Нови циљ за побољшање транзиције АКИ-ЦКД
Jul 12, 2023
Акутна повреда бубрега (АКИ) је честа компликација код многих хоспитализованих пацијената и повезана је са високим морбидитетом и морталитетом. Преживели од акутне повреде бубрега често развијају хроничну бубрежну болест (ЦКД) због неповратног губитка тубуларних ћелија током акутне фазе АКИ и њиховог трајног губитка након тога. Појачани адаптивни метаболизам преосталих тубуларних ћелија утиче на путеве одговора на стрес, промовише тубулоинтерстицијалну инфламацију и фиброзу, и на крају промовише тубуларну ћелијску смрт, односно прогресију ЦКД. Тубулоинтерстицијална хипоксија је обележје транзиције АКИ-ЦКД у контексту повећаног метаболизма преосталих тубуларних ћелија, пошто ове ћелије смањују број, повреде и ремоделирање бубрега доводе до микроваскуларне дисфункције и смањења.
Цлицк то цистанцхе херба за болест бубрега
Групна кутија високе покретљивости 1 (ХМГБ1) је нуклеарни протеин. Када је ацетилиран, ХМГБ1 се може транслоцирати у цитоплазму да регулише ћелијске активности. Током некрозе или ослобађања неутрофилних екстрацелуларних замки, ХМГБ1 може доћи до екстрацелуларног простора и индуковати проинфламаторне ефекте преко ЦКСЦР4 као хемокин или као молекуларни образац повезан са оштећењем (ДАМП). Више студија је документовало улогу ХМГБ1 као ДАМП у моделима акутне повреде ткива, укључујући бубрег. Међутим, различите интрацелуларне и ванћелијске улоге ХМГБ1 остају нејасне. Да би истражио како ХМГБ1 учествује у АКИ у бубрежним тубуларним епителним ћелијама, у марту 2023., тим Ханс-Јоацхима Андерса са Универзитета у Минхену у Немачкој објавио је рад под насловом „Тубуларна епителна ћелија ХМГБ1 промовише АКИ-ЦКД транзицију путем сензибилизирајућих ћелија које се крећу циклусом. Оксидативном стресу: Образложење за циљање ХМГБ1 током опоравка АКИ", користећи епителне ћелије бубрежних тубула за специфично нокаутирање Хмгб1 мишева и низ ХМГБ1 антагониста, открио је да интрацелуларни ХМГБ1 смањује опоравак тубуларних ћелија као одговор на продужену стимулацију. , што указује да је интрацелуларни ХМГБ1 потенцијална мета за промовисање ремоделирања бубрега и побољшање дугорочне прогнозе код АКИ.
Прво, да би одредили експресију ХМГБ1 у нормалном бубрегу, аутори су анализирали скуп података секвенцирања РНК са једним језгром и открили да је у нормалном бубрегу мишева и људи ХМГБ1 широко експримиран у тубуларним епителним ћелијама, мезенхималним ћелијама и подоцитима, Такође се изражава у макрофагима и у мањој мери у ендотелним ћелијама. Код мишева са оштећењем исхемије-реперфузије (ИРИ), ХМГБ1 је рано регулисан (4 х и 12 х) и вратио се на близу базалне нивое 48 х након повреде. Анализа једноћелијских података секвенцирања РНК ћелија у урину критично болесних пацијената са АКИ открила је свеприсутну експресију ХМГБ1. Дакле, ХМГБ1 се експримује у више типова ћелија пре и током појаве АКИ (слика 1).
Слика 1 Експресија ХМГБ1 у бубрезима миша и човека
Претходне студије које су користиле ХМГБ1-неутралишућа антитела или инхибиторе ХМГБ1 су показале да екстрацелуларни ХМГБ1 има проинфламаторну улогу у акутној и субакутној фази после АКИ. Неутрализујућа антитела циљају само ванћелијски ХМГБ1, док антагонисти малих молекула као што су глициризинска киселина (Гли) и етил пируват (ЕП) такође циљају интрацелуларни ХМГБ1. Након АКИ, нивои ХМГБ1 у плазми су рано достигли врхунац, а затим опали. Међутим, нивои ХМГБ1 у плазми остали су виши од нормалног 30. дана, што је у складу са континуираном смрћу ћелија у бубрезима. Гли је смањио брзину гломеруларне филтрације (ГФР) и обновио бубрежну функцију 4. дана, али није значајно смањио нивое ХМГБ1 у крви. 30. дана након реперфузије, Гли третман је резултирао бољом поправком проксималних тубула и значајно смањеним резултатима оштећења бубрега. ЕП предтретман је такође вратио ГФР 4. дана и трајао до 30. дана, док је значајно смањио нивое ХМГБ1 у крви. Поред тога, ЕП је такође резултирао бољом поправком проксималних и дисталних тубула и смањеним резултатима оштећења бубрега. Међутим, ниједан третман није утицао на почетне нивое ГФР. Узети заједно, ренопротективни ефекти Гли и ЕП прате рану фазу повреде (слика 2).
Слика 2 Инхибитори ХМГБ1 Гли и ЕП могу инхибирати АКИ-ЦКД транзицију
Да би истражили улогу ХМГБ1 у тубуларним епителним ћелијама, аутори су конструисали Пак8-Цре; Хмгб1фл/фл мишеви, који могу да изазову нокаут Хмбг1 специфичан за тубуларне ћелије након завршетка развоја и раста бубрега миша. У поређењу са контролним Хмгб1фл/фл мишевима, аутори нису пронашли очигледне абнормалности у бубрежној функцији и хистологији након Хмбг1-специфичног нокаута. Даље истражујући ефекат Хмгб1-специфичног нокаута на транзицију АКИ-ЦКД, аутори су открили да Пак8-Цре; Хмгб1фл/фл мишеви нису имали значајну разлику у раном нивоу повреде 7 дана након АКИ у поређењу са Хмгб1фл/фл мишевима, али је ГФР почео да се опоравља након 7 дана. 30. дана након реперфузије, Пак8-Цре; Хмгб1фл/фл мишеви нису имали значајну разлику у тежини обе стране бубрега, проксимални тубул се боље опоравио, депозиција интерстицијалног матрикса је значајно смањена, а експресија Нгал-а је смањена. Ови резултати сугеришу да тубуларни ХМГБ1 промовише транзицију АКИ-ЦКД под упорном бубрежном хипоксијом (слика 3).
Слика 3 Нокаут ХМГБ1 у бубрежним тубуларним епителним ћелијама инхибира АКИ-ЦКД транзицију
Да би истражили ефекат интрацелуларног ХМГБ1 на преживљавање примарних тубуларних ћелија под исхемијским стресом, аутори су симулирали акутну повреду изоловањем тубуларних ћелија, изложили ћелије Х2О2 током 24 х да би симулирали континуирани оксидативни стрес након повреде и открили да у рана фаза повреде Брисање ХМГБ1 није имало значајан утицај на отпорност ћелија на стрес, али Хмгб1 нокаут ћелије су показале већу отпорност на продужени оксидативни стрес. Поред тога, аутори су такође открили да губитак или инхибиција интрацелуларне функције ХМГБ1 има заштитни ефекат на бубреге кроз нокаут Хмгб1 или Гли/ЕП у комбинацији са ХМГБ1 неутралишућим антителом 2Г7. Ови резултати сугеришу да ХМГБ1 чини тубуларне епителне ћелије рањивијим на оксидативни стрес кроз механизме који нису ДАМП функција екстрацелуларног ХМГБ1 током ране некроинфламаторне фазе АКИ. ХМГБ1 промовише транзицију АКИ-ЦКД која се јавља у касној/субакутној фази АКИ, када мали део тубуларних епителних ћелија пролиферује и поправља оштећене тубуларне ћелије. Поред претходног третмана, постоперативна примена инхибитора ХГМБ1 такође је побољшала транзицију АКИ-ЦКД (слика 4).
Слика 4 ХМГБ1 утиче на осетљивост тубуларних ћелија на продужени оксидативни стрес
У овом раду, аутори су истраживали улогу ХМГБ1 у АКИ-ЦКД користећи Хмгб1 тубулар-специфичан нокаут мишји модел и мишје примарне ћелије, и открили да ХМГБ1 повећава осетљивост тубуларних епителних ћелија на континуирани оксидативни стрес, како би промовисао трансформацију АКИ-ЦКД, сугеришући да се ХМГБ1 може користити као мета за лечење трансформације АКИ-ЦКД, и верификован је ефекат побољшања ХМГБ1 инхибитора на трансформацију АКИ-ЦКД. Међутим, специфичан механизам којим ХМГБ1 игра ову улогу је још увек нејасан и потребна су даља истраживања како би се боље циљала терапија.
Како Цистанцхе лечи болест бубрега?
Цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење различитих здравствених стања, укључујући болест бубрега. Добија се од осушених стабљика Цистанцхе десертицола, биљке која потиче из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанха су фенилетаноидни гликозиди, ехинакозид и актеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на здравље бубрега.
Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, односи се на стање у којем бубрези не функционишу правилно. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.
Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.
Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу били су посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.
Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхе-а помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.
Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.
Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Бубрежне тубуларне епителне ћелије играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.
Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.
У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичко, антиоксидативно, антиинфламаторно, имуномодулаторно и регенеративно дејство, које помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.
