Нуклеарни сиртуини и старење имуног система

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Апстрактан:Имуни систем пролази кроз велике промене са годинама које резултирају измењеном имунолошком популацијом, упорним запаљењем и смањеном способношћу за успостављање ефикасних имуних одговора против патогена и ћелија рака. Промене у имунолошком систему повезане са старењем повезане су са другим болестима повезаним са старењем, што сугерише да подмлађивање имуног система може пружити изводљив пут за побољшање општег здравља код старијих особа. Сир2 породица протеина, такође названа сиртуини, широко је укључена у хомеостазу генома, ћелијски метаболизам и старење. Сиртуини су кључни реагатори на ћелијски и еколошки стрес и, у случају нуклеарних сиртуина, они то чине усмеравањем одговора на хроматин који укључује регулацију експресије гена, репресију ретротранспозона, побољшану поправку оштећења ДНК и верну сегрегацију хромозома. У имунолошком систему, сиртуини инструирају ћелијску диференцијацију од хематопоетских прекурсора и промовишу поларизацију и активацију леукоцита. У хематопоетским матичним ћелијама, сиртуини чувају мировање и стабљику како би спречили ћелијску исцрпљеност. Регулација производње цитокина, која у многим случајевима захтева регулацију НФ-КБ, је најбоље окарактерисан механизам којим сиртуини контролишу урођену имунолошку реактивност. У адаптивном имунитету, сиртуини промовишу диференцијацију подскупа Т ћелија тако што контролишу главне регулаторе, чиме се обезбеђује оптимална равнотежа одговора зависних од помоћних (Тх) Т ћелија. Сиртуини су веома важни за регулацију имунитета, али средства помоћу којих регулишу имуносенесценцију нису добро схваћена. Овај преглед пружа интегративни преглед промена повезаних са старењем имуног система и његовог потенцијалног односа са улогом нуклеарних сиртуина у имуним ћелијама и целокупним старењем организма. С обзиром на својства сиртуина против старења, разумевање начина на који они доприносе имунолошким одговорима је од виталног значаја и може нам помоћи да развијемо нове стратегије за побољшање имунолошког учинка у организму који стари.

Кључне речи:сиртуинс; епигенетика; старење; Имуни систем; имунолошко старење; упала

1. Представљање

Ћелијске функције и функције организма неизбежно постају угрожене са годинама.биофлавоноидиСа повећањем просечне старости друштава, дошло је до пораста истраживачких напора који се улажу у молекуларну и ћелијску основу старења. Крајњи циљ је продужити животни век или здравствени век кроз терапије или навике које или одлажу појаву дегенеративних синдрома или ублажавају њихове последице. У 2013. Лопез-Отин и др. дефинисано девет обележја старења сисара из ћелијске перспективе. То укључује промене у епигеному, геномску нестабилност, дисфункцију митохондрија и матичних ћелија и губитак протеостазе[1]. Губитак ћелијске кондиције као резултат прогресивног развоја ових патолошких дефеката на крају нарушава функције организма и очекује се да ће бити терапијски циљани.

Кликните овде да бисте сазнали више

У том контексту, имуни систем је сада препознат као важан покретач процеса старења. На пример, специфично брисање фактора поправке ДНК Екцисион Репаир Цросс-Цомплементатион Гроуп 1 (ЕРЦЦ1) у хематопоетским матичним ћелијама резултира не само већим оштећењем ДНК у подтиповима имуних ћелија, већ и прераним старењем и старењем организма. Штавише, трансплантација остарелих спленоцита у младе мишеве је довољна да убрза фенотип старења, док трансплантација младих спленоцита у старе мишеве смањује маркере старења у неколико неимуних ткива [2].

Цистанцхе може против старења

Упркос овим интригантним недавним доказима, механизми помоћу којих старење утиче на имунолошку функцију дуго су били предмет интересовања. Правилна имунолошка функција у великој мери зависи од усклађеног деловања њених различитих компоненти, а старење имуних ћелија се примећује у готово свим типовима имуних ћелија. Стога, кумулативне пертурбације у физиологији имуног система на крају смањују његову способност да реагује и на егзогене и на ендогене увреде[3]. Практичне последице имуносенсценције укључују дефектно чишћење оштећених и потенцијално штетних ћелија; истовремено повећање маркера старења у неимуним органима; већи ризик од развоја рака, дијабетеса, неуродегенеративних поремећаја, аутоимуности и других болести; и лош одговор на инфекције и вакцине[4-6]. Једна од главних манифестација старења урођеног имунитета је снимање у филму, упорна упала ниског степена која постепено доводи, између осталог, до исцрпљивања хематопоетских матичних ћелија (ХСЦ) и Т ћелија, чиме се нарушава имунолошка функција.купити цистанцхеПоред тога, сматра се да запаљење олакшава настанак болести зависних од старости [7] На пример, погоршана реактивност микроглије (тип макрофага у мозгу) је повезана са неуротоксичношћу и неуродегенеративним болестима [8]. Заједно, ови дефекти у имунолошкој функцији у великој мери поткопавају физиологију организма, наглашавајући централну улогу имуносенсценције у укупном процесу старења.

Сиртуини су еволутивно очувана породица протеина који садрже ензимске активности деацетилазе и АДП-рибозилтрансферазе зависне од НАДт[9]. Код сисара постоји седам сиртуина [10], који се могу локализовати или у језгру, као што је случај за СИРТ1, СИРТ6 и СИРТ7, или у митохондријима, као што је случај са СИРТ3, СИРТ4 и СИРТ5.СИРТ2 се углавном налази у цитоплазми, али се везује за хромозоме током митозе. Сиртуини промовишу ћелијску адаптацију на стрес регулацијом епигенетике у језгру, ћелијског метаболизма у митохондријима и преслушавања између њих. Нуклеарни сиртуини регулишу функцију хроматина кроз сложене регулаторне мреже хистонских и нехистонских супстрата. У том смислу, регулација епигенетских информација зависна од сиртуина уско је повезана са ацетилацијом лизина (К) (ац) хистона Х3 и Х4, укључујући Х4К16ац, Х3К9ац, Х3К56ац, Х3, Х3К18ац и Х3К36ац (Слика 1). Важно је сиртуин -зависна деацетилација хистона је уско повезана са регулацијом метилације хистона (ме) истих или оближњих лизинских остатака. На пример, СИРТ1 оркестрира формирање хетерохроматина кроз деацетилацију Х3К9ац и супресор активације хомолога 1 (СУВ39Х1) 3-9 [11] [11] чиме се повећава Х3К9ме3, архетипски хетерохроматски знак. Током Г2/М транзиције, СИРТ2 подржава кондензацију хромозома деацетилацијом Х4К16ац и истовремено активирањем протеина 7 (ПР-СЕТ7) метилтрансферазе који садржи ПР/СЕТ домен да изазове монометилацију Х4К20 (Х4К20мел) [12]. СИРТ6 игра важну улогу у утишавању гена[13], поправљању оштећења ДНК [14] и сегрегацији хромозома [15] кроз регулацију Х3К9ац, Х3К56ац и Х3К18ац, респективно, а СИРТ7 функционише у гену [16] и утишавању ретротранспозона [17] и ДНК поправка оштећења [18] деацетилацијом Х3К18ац и Х3К36ац. Посебно је важно напоменути да, под ћелијским стресом, ауторибозилација СИРТ7 доводи до његовог регрутовања у хроматин кроз интеракцију макро-Х2Ал, што резултира адаптацијом генске транскрипције [16]. Сиртуини су свеприсутно експримирани протеини са важном улогом у бројним ткивима [19]. На нивоу организма, нуклеарни сиртуини играју главну улогу у одређивању почетка старења и здравственог периода. СИРТ1, СИРТ6 и СИРТ7 су повезани са дуговечности људи и глодара [20-22], а мишеви који прекомерно експримирају СИРТ6 у целом телу или СИРТ1 посебно у мозгу продужавају животни век [23,24]. Сходно томе, мишеви са недостатком Сирт1, Сирт6 и Сирт7 гена развијају синдроме сличне прогероидима [18,25,26], а мишеви са недостатком Сирт2-имају повећан ризик од рака[12,27]. Сиртуини су високо експримирани у имуним ћелијама и играју вишеструку улогу у производњи цитокина, упали и развоју урођених и адаптивних одговора. Овде разматрамо улогу нуклеарних сиртуина у имуним ћелијама и разговарамо о њиховој повезаности са старењем имуног система.

2.ХСЦС

ХСЦ су одговорни за дугорочно стварање типова крвних зрнаца и могу се класификовати као дугорочни и краткорочни ХСЦ. Дуготрајни ХСЦ (ЛТ-ХСЦ) су мирна популација која одржава доживотну генерацију крвних ћелија. Они се прво диференцирају у краткорочне ХСЦ (СТ-ХСЦ), који су у стању да реконституишу мијелоидни и лимфоидни одељак неколико недеља (Слика 2). Током старења, ХСЦ подлежу значајном пропадању у вези са старењем. Интринзичне и ћелијске екстринзичне промене прогресивно доводе до старења ХСЦ-а да би се формирао фенотип који подсећа на активиране младе ХСЦ[28]. У стабилном стању, млади ХСЦ су мирни осим ако се не појаве изазови организма, посебно инфекције, у ком случају они драматично мењају свој метаболизам да би одржали масивну де ново производњу прогенитора имуних ћелија. Дакле, повећана учесталост ових изазова са годинама, заједно са хроничном упалом и стресорима организма, постепено ремете мировање ХСЦ. Абнормална активност ХСЦ на крају доводи до исцрпљености ХСЦ, смањеног капацитета регенерације и мијелоидне пристрасности [29]. Штавише, клонска хематопоеза помаже хијерархијском смањењу способности имуног система како стари. У старим ХСЦ, дефектна поправка ДНК, кумулативно оштећење ДНК и стрес репликације све више изазивају геномску нестабилност која се може клонално наследити њиховим ћелијским потомством [30]. Дакле, старење ХСЦ утиче на количину и квалитет прогениторних и зрелих имуних ћелија.

Слика 2. Преглед онтогенезе имуног система и његов однос са нуклеарном активношћу сиртуина. Хематопоеза почиње у коштаној сржи кроз секвенцијалну диференцијацију хематопоетских матичних ћелија (ХСЦ) у различите прогениторе имуних ћелија (горњи део). Урођене имуне ћелије потичу од заједничког мијелоидног прогенитора (МЦП) и укључују различите типове имуних ћелија укључујући моноците (Мо), макрофаге (Мϕ), еозинофиле (Еос), базофиле (Басо) и неутрофиле (Неу) (леви доњи део). Уобичајени лимфоидни прогенитори (ЦЛП) стварају Б ћелије у коштаној сржи и Т ћелије у тимусу (тхи) (десни доњи део). Природне ћелије убице (НК) упркос томе што имају лимфоидно порекло, играју важну улогу у урођеном имунитету против тумора и ћелија инфицираних вирусом. Дендритске ћелије (ДЦ) имају лимфоидно и мијелоидно порекло (није приказано на овој слици) и налазе се на интерфази урођеног и адаптивног имунитета. Сиртуинске иконе означавају улоге специфичне за тип ћелије сиртуина. СТ-ХСЦ: краткорочни ХСЦ; ЛТ-ХСЦ: гонг-терм; МПП: Мултипотентни прогенитор. Слика креирана са БиоРендер.цом.

Истовремено, метаболичка дерегулација, епигенетске промене и губитак митохондријалне хомеостазе су кључни знакови старења ХСЦ [28,29]. Ови дефекти су веома међусобно повезани, па је предложено да се сиртуини налазе на њиховој раскрсници [29]. Заиста, СИРТ1, СИРТ2 и СИРТ7 су смањени током старења у ХСЦ (Слике 2 и 3), а експресија СИРТ7 је смањена у сенесцентним иПСЦ-има [31-33]. Даље, СИРТ1 и СИРТ2 циљна хистонска ознака Х4К16ац је смањена у старим ХСЦ [34].Неколико студија је известило да је СИРТ1 неопходан за интегритет ХСЦ и за одржавање њиховог капацитета самообнављања и спецификације лозе. Сирт1/ХСЦ рекапитулирају неколико карактеристика старих ХСЦ [39]. Слично ономе што се примећује током старења, Сиртл/ХСЦс избегавају мировање и показују повећано оштећење ДНК и акумулацију РОС. Значајно је да је активност фактора транскрипције Форкхеад Бок (ФОКСО3), који одржава способност мировања и самообнављања у ХСЦ, позитивно регулисана деацетилацијом СИРТ1 у ХСЦ и другим типовима ћелија.цистанцхБрисање СИРТ1 код одраслих мишева чини ХСЦ мијелоидно пристрасним и индукује анемију и лимфопенију. Слично, неколико гена који се обично повећавају у старим ХСЦ показују повећану експресију након брисања Сирт1. Током старења, број ХСЦ парадоксално расте као последица губитка мировања, што на крају доводи до смањења регенеративног капацитета ХСЦ. Сходно томе, у одсуству СИРТ1, повећава се учесталост ћелија ЛСК (Линаге-Сца-1 плус Кит плус, хетерогена ћелијска популација која садржи ХСЦ) и ЛТ-ХСЦ, иако је учесталост СТ-ХСЦ непромењена [39 ]. Насупрот томе, акутна фармаколошка инхибиција СИРТ1 са Сиртинолом (Табела 1) у ЛСК ћелијама мишјих фетуса смањује учесталост ЛСК ћелија, што указује да временски или хронични губитак СИРТИ активности може имати различите реперкусије на биологију ХСЦ. У ек виво култивисаним ЛСК ћелијама, пан-сиртуин инхибитор никотинамид (НАМ) промовише диференцијацију ХСЦ, док агонист сиртуина ресвератрол одржава стабљику потискивањем диференцијације ХСЦ. Слично, ин витро култивисане ЛСК ћелије Сиртл/ мишева показују нижи капацитет самообнављања као последицу механизма који укључује супресију ФОКСО, активацију п53 и акумулацију РОС [35].Иако је пријављено смањење СИРТ1 у старим ХСЦ-овима, постоје неки супротстављени налази у овом погледу, тако да је то питање дебате. Риммеле и сарадници су пријавили код мишева да је експресија СИРТ1 била већа у ЛСК ћелијама него у ћелијама укупне коштане сржи (БМ), док су старији мишји ХСЦ експримирали смањене нивое СИРТ1 [39]. Насупрот томе, Цхамберс ет ал. није пронашао никакву регулацију транскрипције СИРТ1 у вези са узрастом у мишјим ХСЦ [32]. Студија коју су спровели Ксу и сар. такође нису открили диференцијалну експресију СИРТл у ЛСК ћелијама код остарелих мишева. Међутим, они су известили о занимљивом механизму којим се нивои протеина СИРТ1 пост-транскрипционо смањују услед селективне аутофагне деградације протеина СИРТ1 [49].

Сиртуини су такође укључени у очување митохондријалног интегритета у ХСЦ током старења. Заиста, СИРТ2 је повезан са одржавањем ХСЦ хомеостазе код остарелих мишева путем супресије домена пирина породице НЛР који садржи 3 (НЛРП3) инфламазом, мултимерни протеински комплекс укључен у откривање молекуларних образаца повезаних са оштећењем и патогеном. У старим ХСЦ, митохондријални стрес може покренути активацију НЛРП3, а познато је да аберантна активација инфламасома НЛРП3 доводи до смрти ћелије и функционалног опадања ХСЦ током старења.цистанцхе АустралиаДок млади Сирт2/мишеви имају нормалне ХСЦ фреквенције са пуним регенеративним капацитетом, ХСЦс су нижи код старих Сирт27 мишева. Значајно је да је СИРТ2 изражен на смањеним нивоима у старим ХСЦ, што је повезано са већом активацијом инфламасома НЛРП3, чиме представља вероватан механизам опадања ХСЦ код старијих Сирт2-/мишева [36].

СИРТ6 није директно повезан са ХСЦ у контексту старења, али је познато да је неопходан за мир и добробит ХСЦ. Недостатак СИРТ6 доводи до прогероидног ХСЦ фенотипа због епигенетске дисрегулације Внт сигнализације. На хомеостазу ХСЦ у великој мери утичу Внт лиганди и сигнализација, који помажу у одржавању интегритета ХСЦ [50,51]. СИРТ6 ступа у интеракцију са Внт сигнализацијским транскрипционим фактором ЛЕФ1 (фактор везивања лимфоидног појачивача 1), који регрутује СИРТ6 за Внт циљне гене. На промотерима ових гена, СИРТ6 деацетилује своју мету Х3К56ац и на тај начин утишава њихову експресију.цистанцхе бенефитсУ одсуству СИРТ6, циљни гени Внт постају прекомерно експримирани, што резултира аберантном пролиферацијом ХСЦ која на крају доводи до исцрпљивања ХСЦ и смањеног капацитета самообнављања. Овај фенотип са недостатком Сирт6 може се преокренути инхибицијом Внт сигнализације [37].

СИРТ7 је високо изражен у целом хематопоетском систему [52]. СИРТ7 нокаут мишеви показују прогероидни фенотип целог тела [18], а Сирт7/ХСЦ показују неколико карактеристика остарелих ХСЦ: губитак мировања, мијелоидну пристрасност и повећану склоност уласку у ћелијски циклус када су стимулисани цитокинима ек виво [31]. ].У ХСЦ, СИРТ потискује експресију неколико гена који кодирају митохондријалне рибозомске протеине и факторе транскрипције директном интеракцијом са њиховим промотерима на начин зависан од нуклеарног респираторног фактора 1 (НРФ1). Остареле имуне ћелије показују митохондријалну дисрегулацију, што укључује неефикасну митохондријалну функцију и повећану митохондријалну масу [38]Митохондријална дисфункција доводи до акумулације погрешно савијених протеина и изазива одговор митохондријалног несавијеног протеина (мтУПР), адаптивну реакцију која има за циљ да опорави митохондријални процес. . Сирт7/ХСЦ показују повећану митохондријалну масу и побољшану базалну експресију мтУПР гена, док је СИРТ7-опао. доле (КД) ћелије показују неефикасно уклањање погрешно савијених протеина. Ово сугерише да су Сирт7-х ХСЦ подложни конститутивном митохондријском стресу, због чега усвајају фенотип старе имуне ћелије. Код старијих ХСЦ, транскрипција рибозомалне ДНК (рДНК) је повезана са репликацијом и повећаним оштећењем ДНК. СИРТ7 је главни регулатор транскрипције рДНК [52], који делује кроз контролу различитих компоненти базалне транскрипционе машинерије, али није познато да ли ова функција може играти улогу у протеостази и метаболизму код старих ХСЦ.

3. Урођени имунитет

Урођени имунитет укључује различите типове ћелија, укључујући природне ћелије убице (НК), различите популације макрофага, моноците, дендритске ћелије, неутрофиле, еозинофиле и базофиле (Слика 2). Ћелије урођеног имунитета потичу од хематопоетских матичних ћелија у коштаној сржи и, у неким случајевима, директним самообнављањем [53]. У одраслом добу, ћелије урођеног имунитета налазе се у већини наших ткива, где играју важну улогу у одговору на спољашње претње и хомеостази ткива. Обиље, дистрибуција и функција урођених имуних ћелија значајно се мењају са старењем, а дуготрајно и конститутивно ниско лучење проинфламаторних цитокина је важна карактеристика која доприноси процесу старења. Заиста, ово стање хроничне инфламације, или запаљења, је типична карактеристика имуносенесценције која активно доприноси пропадању имуних и неимуних ткива [54]. Сиртуини регулишу функцију урођених имуних ћелија на више нивоа са важним импликацијама на старење имунитета и организма (Слика 2). Углавном, смањење регулације сиртуина у људским ћелијама урођеног имунитета повезано је са проинфламаторним процесима, а сматра се да њихова прекомерна експресија штити ткива. Слично, недостатак сиртуина у целом телу или код мијелоида код мишева доводи до развоја различитих инфламаторних стања, укључујући аутоимуност, гојазност и неуродегенерацију [55-58].

Овај чланак је извучен из Генес 2021, 12, 1856. хттпс://дои.орг/10.3390/генес12121856 хттпс://ввв.мдпи.цом/јоурнал/генес