Део 2: Аторвастатин има благотворан ефекат зависан од дозе на функцију бубрега и повезане кардиоваскуларне исходе: пост хоц анализа 6 двоструко слепих рандомизованих контролисаних испитивања

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Дискусија

Ова опсежна пост хоц анализа, укључујући појединачне податке из 6 дугорочних испитивања кардиоваскуларних исхода, показује да код пацијената са ризиком или са КВБ, аторвастатин умерено побољшавабубрегафункционишу током времена на начин који зависи од дозе. Поред тога, ова анализа показује дабубрегапобољшање функције је снажно повезано са нижим кардиоваскуларним ризиком независно од лечења, док је смањење функције бубрега повезано са лошијим кардиоваскуларним исходима. За сваки СД пораст нагиба функције бубрега, приметили смо смањење од 13 до 14 процената великих кардиоваскуларних догађаја и кардиоваскуларног морталитета док смо лечени аторвастатином (било 10 или 80 мг дневно).

Наши подаци, дакле, указују да се ефикасност кардиоваскуларне заштите на дужи рок добијена са аторвастатином одражава у ефектима на токбубрегафункционишу током времена. Поред тога, наши резултати наглашавају двосмерну везу између кардиоваскуларног система ибубрези(тј. кардиоренална осовина) у лечењу кардиоваскуларних болести. Ово имплицира да се и смањење КВБ и ренопротекција постижу лечењем пацијената са ризиком или са КВБ аторвастатином. И обрнуто, ренопротективна стратегија, коју представља третман аторвастатином, према нашим подацима, преводи се у боље управљање кардиоваскуларним ризиком. У свакодневној клиничкој пракси, може се стога размотрити укључивање трајекторија функције бубрега као показатеља успеха режима управљања кардиоваскуларним ризиком, поред контроле традиционалних кардиоваскуларних фактора ризика као што су крвни притисак и циљеви липида. До сада, ниједан РЦТ са адекватним напајањем није тестирао хипотезу да циљабубрегапромена функције током времена може представљати кардиоваскуларни фактор ризика који подлеже лечењу.

Наши резултати потврђују запажања у другим кохортама, гдебубрегаТакође је утврђено да функција приказује линеарни однос током времена. Помало изненађујуће, падине у све 3 кохорте имале су позитиван правац. Познато је од других кардиопротективних агенаса као што су РААС инхибитори од којих ови лекови штитебубрегафункција опада, али се ови агенси обично не побољшавајубубрегафункција.6 Претходни пост

Слика 3. Ефекат одбубреганагиб функције на кардиоваскуларне (ЦВ) исходе и морталитет од свих узрока (прилагођена анализа). БМИ означава индекс телесне масе; ДБП, дијастолни крвни притисак; ХР, однос опасности; ЛДЛ, липопротеин ниске густине; РААС, систем ренин-ангиотензин-алдостерон; СБП, систолни крвни притисак.

вруће анализе 2 РЦТ-а (ТНТ и СПАРЦЛ, који су такође укључени у текућу анализу) су показале да се просек еГФР повећао током праћења под третманом аторвастатином и код пацијената са ЦКД и без ЦКД.14,15 Ограничење ових 2 анализе су биле да је током праћења број субјеката опао, посебно у СПАРЦЛ-у.14 Према томе, неслучајни ефекти би могли објаснити укупно повећање еГФР-а, што значи да су само пацијенти са бољим исходом – они рандомизирани на најефикасније лечена рука — остала је у испитивању, а они пацијенти са лошијим еГФР су ​​напустили. У складу са овим, ближи поглед на податке из пост хоц анализе СПАРЦЛ открио је да је промена еГФР у односу на почетну вредност била мање преувеличана када је анализа „последње посматрање пренето напред“, укључујући све субјекте (тј. укупно 4393 уместо Урађено је 2169 испитаника са потпуним подацима о еГФР након 60-месечног праћења).14 Према овој анализи, еГФР је остао стабилан у групи са високом дозом аторвастатина, док је еГФР опао у плацебо групи. 14 Наша студија је била у могућности да тестира робусност бубрежних резултата из 2 претходне пост хоц анализе комбиновањем свих 6 РЦТ резултата у којима су пацијенти рандомизирани на аторвастатин или контролни третман и анализом нагибабубрегафункцију (користећи и реципрочне вредности креатинина у серуму и вредности еГФР) уместо средњих вредности еГФР током накнадних посета.

Због претпостављене линеарности нагиба када се користи адекватан број вредности креатинина, ефекат аторвастатина набубрегапад функције је подложан разликама у трајању праћења и одустајању пацијената у много мањој мери. Ипак, у нашој анализи, ненасумични ефекти који се односе на заштитни ефекат аторвастатина могли су да допринесу побољшању еГФР. Стога смо урадили додатне анализе осетљивости укључивањем само података о креатинину у серуму док су пацијенти још увек примали испитивани лек, што је дало врло сличне резултате као и главна анализа. Могућност да су ненасумични ефекти можда значајно утицали на наше резултате стога изгледа мало вероватно, посебно у погледу поређења између 3 групе. Ненасумични ефекти могу, међутим, бити одговорни за позитивне нагибе уочене у групи пацијената рандомизираних на плацебо.

Још једно објашњење за побољшањебубрегафункција током времена може да се односи на промене у мишићној маси јер креатинин у серуму и еГФР (израчунати коришћењем серумског креатинина) зависе од мишићне масе. Смањење мишићне масе, одражавајући губитак протеина, довешће до виших реципрочних вредности креатинина и већег еГФР. Ипак, губитак мишићне масе је обично повезан са лошијим исходима, што је у супротности са нашим запажањем да су позитивни нагиби повезани са повољним ефектом на кардиоваскуларне исходе.

Коначно, дозно-зависно повећање нагиба током терапије аторвастатином може се односити на повећање активности креатин киназе повезано са употребом статина. Висока активност креатин киназе може резултирати нижим креатинином у серуму, вишим еГФР и већим излучивањем креатинина у урину — параметри који обично одражавају повећано трошење мишића. Међутим, недавна кохортна студија на 1801 пацијената са ЦКД показала је да висока серумска креатин киназа није повезана са бржим напредовањем до ЕСРД.27 У овој студији висока серумска креатин киназа је била повезана са чешћом употребом статина, а корекција за ову потенцијалну збуњујућа је утичу на резултате. Стога, и ова студија и наш налаз да је позитиван нагиб био присутан иу плацебо групи указују на то да губитак мишића изгледа није одговоран за неочекиване промене у реципрочним падовима креатинина у серуму.

Ако промене у метаболизму креатинина не објашњавају наше налазе, поставља се питање шта представља повећање нагиба? ЦКД је повезана са вентрикуларним и васкуларним ремоделирањем. Ефекти ремоделирања могу се преокренути употребом статина, а то би се, заузврат, могло превести у бољебубрегафункција. Прогресивнабубрегапад функције повезан је са субклиничком атеросклерозом, као и са повећаном инфламацијом артерија.28 Показало се да аторвастатин преокреће ове васкуларне промене које доприносе повећаном кардиоваскуларном ризику.29 Као последица тога, даљи падбубрегафункција може бити спречена. Други могући медијатори су оксидативни стрес и бубрежне микроваскуларне промене, који доприносе оштећењу бубрега, али на њих благотворно утиче лечење статинима.30 Треба напоменути да ови директни ефекти, осим ефикасности снижавања липида, на васкулатуру и бубреге, можда неће бити присутни након третман са свим статинима. Студије ПЛАНЕТ-а су показале јасан ефекат аторвастатина у односу на терапију росувастатином. 11 Док је аторвастатин 80 мг изазвао смањење албуминурије и стабилизацију еГФР, росувастатин је довео до веће албуминурије и смањења еГФР.

Ограничења

Бројна ограничења наше студије треба да се позабаве. Прво, идеално, присуство све 3 групе у РЦТ би смањило велику хетерогеност основних карактеристика, што је уочено у нашој студији због употребе различитих скупова студија. Хетерогени ефекти кроз студије набубрегапримећен је нагиб функције, али су сви нагиби били у истом правцу, што указује да је ефекат на функцију бубрега био снажан. Упркос прилагођавањима основних карактеристика у нашим анализама, разлике у карактеристикама пацијената међу испитивањима могу донекле објаснити зашто се величина ефекта на нагибу разликовала. Друго, студије у овој анализи укључивале су пацијенте са очуваном функцијом бубрега и ниским ризиком од развоја ЕСРД. Стога, промене убубрегафункције током времена биле су веома мале и, стога, ограничене вредности у свакодневној клиничкој пракси. Треће, албуминурија је важан маркер ризика за прогресивно смањење функције бубрега, али у нашој анализи нисмо могли да проценимо ефекте албуминурије током времена јер то није системски процењено у оквиру укључених испитивања. Коначно, из истог разлога, нисмо били у могућности да се носимо са временски променљивим коваријантама које утичу на нагибе као што је побољшање контроле крвног притиска или увођење инхибитора РАС у праћењу 6 РЦТ. У закључку, наша анализа показује да се аторвастатин побољшавабубрегафункционишу током времена на начин који зависи од дозе (тј. 80- мг у односу на 10- мг дозе). У свакој од група лечења показало се да је побољшање функције бубрега снажно повезано са нижим кардиоваскуларним ризиком. Ови подаци подржавају идеју да се и кардио- и васкулопротективна ефикасност фармаколошког агенса рефлектују током функције бубрега током времена. Иако су промене биле мале, наши подаци такође сугеришу да је овај параметар везан за бубреге, а не само

Снижавање ЛДЛ холестерола може представљати сурогат крајњу тачку за дугорочне исходе код пацијената са кардиоваскуларним ризиком.

Признања

Није пружена помоћ у развоју садржаја или писању, али подршку у припреми фигура пружио је Јон Едвардс из Енгаге Сциентифиц Солутионс, а финансирао ју је Пфизер. Дописни аутор је имао пун приступ свим подацима у студији и сносио је коначну одговорност за одлуку да се поднесе за објављивање. Нико од академских аутора није добио никакву накнаду за рад на овом чланку.

Извори финансирања

Овај рад обухвата 6 клиничких испитивања (ЦАРДС [ЦлиницалТриалс.гов [НЦТ00327418]; СПАРЦЛ [НЦТ00147602]; ТНТ [НЦТ003 27691]; АСЦОТ; АСПЕН; и САГЕ) спонзорисала је Пфизер.

Откривања

Др. Фаииад, Ласкеи и ДеМиццо су запослени у компанији Пфизер Инц (Њујорк, Њујорк). Др Вотерс је добио хонорар за предавања и накнаду за учешће у комитетима за клиничка испитивања од Мерцк Сцхеринг-Плоугх (Вхитехоусе Статион, Њ) и Пфизер Инц. Преостали аутори немају податке о откривању података.

Референце

1. Го АС, Цхертов ГМ, Фан Д, МцЦуллоцх ЦЕ, Хсу ЦИ. Хроничнибубрегаболести и ризика од смрти, кардиоваскуларних догађаја и хоспитализације. Н Енгл Ј Мед. 2004;351:1296–1305.

2. Митцх ВЕ, Валсер М, Буффингтон ГА, Леманн Ј Јр. Једноставан метод процене прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције. Ланцет. 1976;2:1326–1328.

3. Матсусхита К, Селвин Е, Басх ЛД, Францесцхини Н, Астор БЦ, Цоресх Ј. Промена процењених ГФР сарадника са коронарном болешћу срца и морталитетом. Ј Ам Соц Непхрол. 2009;20:2617–2624.Аторвастатин иБубрегФункција Вогт ет ал

4. Цоресх Ј, Турин ТЦ, Матсусхита К, Санг И, Баллев СХ, Аппел Љ, Арима Х, Цхадбан СЈ, Цирилло М, Ђурђев О, Греен ЈА, Хеине ГХ, Инкер ЛА, Ирие Ф, Исхани А, Ик ЈХ, Ковесди ЦП, Маркс А, Охкубо Т, Схалев В, Сханкар А, Вен ЦП, де Јонг ПЕ, Исеки К, Стенгел Б, Гансевоорт РТ, Левеи АС; За конзорцијум за прогнозу ЦКД. Смањење процењене стопе гломеруларне филтрације и ризик од крајњег стадијума бубрежне болести и смртности. ЈАМА. 2014;311:2518–2531.

5. Флацк ЈМ, Неатон ЈД, Даниелс Б, Есунге П. Етничка припадност и бубрежна болест: лекције из испитивања вишеструких фактора ризика и студије о лечењу благе хипертензије. Ам Ј Киднеи Дис. 1993;21:31–40.

6. Холткамп ФА, де Зееув Д, Тхомас МЦ, Цоопер МЕ, де Граефф ПА, Хиллеге ХЈ, Парвинг ХХ, Бреннер БМ, Схахинфар С, Ламберс Хеерспинк ХЈ. Акутни пад процењене брзине гломеруларне филтрације током лечења лосартаном предвиђа спорије смањење дуготрајне бубрежне функције. Киднеи Инт. 2011;80:282–287.

7. Баигент Ц, Ландраи МЈ, Реитх Ц, Емберсон Ј, Вхеелер ДЦ, Томсон Ц, Ваннер Ц, Кране В, Цасс А, Цраиг Ј, Неал Б, Јианг Л, Хоои ЛС, Левин А, Агодоа Л, Газиано М, Касиске Б, Валкер Р, Масси ЗА, Фелдт-Расмуссен Б, Краириттицхаи У, Опхасцхароенсук В, Феллстром Б, Холдаас Х, Тесар В, Виецек А, Гроббее Д, де Зееув Д, Гронхаген-Риска Ц, Дасгупта Т, Левис Д, Херрингтон В, Мафхам М, Мајони В, Валлендсзус К, Гримм Р, Педерсен Т, Тоберт Ј, Армитаге Ј, Бактер А, Браи Ц, Цхен И, Цхен З, Хилл М, Кнотт Ц, Парисх С, Симпсон Д, Слеигхт П , Иоунг А, Цоллинс Р; СХАРП Инвестигаторс. Ефекти снижавања ЛДЛ холестерола са симвастатином плус езетимибом код пацијената са хроничном болешћу бубрега (Студија заштите срца и бубрега): рандомизовано плацебо контролисано испитивање. Ланцет. 2011;377:2181–2192.

8. Ватерс ДД. Снижавање ЛДЛ холестерола и бубрежни исходи. Цурр Опин Липидол. 2015;26:195–199.

9. Сандху С, Виебе Н, Фриед ЛФ, Тонелли М. Статини за побољшање реналних исхода: мета-анализа. Ј Ам Соц Непхрол. 2006;17:2006–2016.

10. Фассетт РГ, Робертсон ИК, Балл МЈ, Герахти ДП, Цардинал ЈВ, Цоомбес ЈС. Ефекти аторвастатина на НГАЛ и цистатин Ц код хроничне болести бубрега: пост хоц анализа ЛОРД суђења. Трансплантација Непхрол Диал. 2012;27:182–189.

11. де Зееув Д, Анзалоне ДА, Цаин ВА, Црессман МД, Хеерспинк ХЈ, Молиторис БА, Мониак ЈТ, Парвинг ХХ, Ремуззи Г, Соверс ЈР, Видт ДГ. Ефекти аторвастатина и росувастатина на бубреге код пацијената са дијабетесом који имају прогресивну бубрежну болест (ПЛАНЕТ И): рандомизовано клиничко испитивање. Ланцет Диабетес Ендоцринол. 2015;3:181–190.

12. Фассетт РГ, Робертсон ИК, Балл МЈ, Герахти ДП, Цоомбес ЈС. Ефекат аторвастатина на функцију бубрега код хроничне болести бубрега: рандомизовано двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање. Атеросклероза. 2010;213:218–224.

13. Тонелли М, Ислес Ц, Цравен Т, Тонкин А, Пфеффер МА, Схепхерд Ј, Сацкс ФМ, Фурберг Ц, Цоббе СМ, Симес Ј, Вест М, Пацкард Ц, Цурхан ГЦ. Ефекат правастатина на брзинубубрегагубитак функције код људи са или у ризику од коронарне болести. Циркулација. 2005;112:171–178.

14. Амаренцо П, Цаллахан А ИИИ, Цампесе ВМ, Голдстеин ЛБ, Хеннерици МГ, Мессиг М, Силлесен Х, Велцх КМ, Вилсон ДЈ, Зивин ЈА. Ефекат високе дозе аторвастатина на функцију бубрега код субјеката са можданим ударом или пролазним исхемијским нападом у испитивању СПАРЦЛ. Удар. 2014;45:2974–2982.

15. Схепхерд Ј, Кастелеин ЈЈ, Биттнер В, Деедваниа П, Бреазна А, Добсон С, Вилсон ДЈ, Зуцкерман А, Венгер НК; Лечење истражитеља нових циљева. Ефекат интензивног снижавања липида са аторвастатином на бубрежну функцију код пацијената са коронарном болешћу срца: студија Треатинг то Нев Таргетс (ТНТ). Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2007;2:1131–1139.

16. Цолхоун ХМ, Беттеридге ДЈ, Дуррингтон ПН, Хитман ГА, Неил ХА, Ливингстоне СЈ, Цхарлтон-Менис В, ДеМиццо ДА, Фуллер ЈХ; ЦАРДС Инвестигаторс. Ефекти аторвастатина набубрегаисходи и кардиоваскуларне болести код пацијената са дијабетесом: анализа из Цоллаборативе Аторвастатин Диабетес Студи (ЦАРДС). Ам ЈБубрегДис. 2009;54:810–819.

17. Амаренцо П, Богоусславски Ј, Цаллахан А ИИИ, Голдстеин ЛБ, Хеннерици М, Рудолпх АЕ, Силлесен Х, Шимуновић Л, Сзарек М, Велцх КМ, Зивин ЈА; Превенција можданог удара путем истраживача агресивног смањења нивоа холестерола (СПАРЦЛ). Високе дозе аторвастатина након можданог удара или пролазног исхемијског напада. Н Енгл Ј Мед. 2006;355:549–559.

18. Кнопп РХ, д'Емден М, Смилде ЈГ, Поцоцк СЈ. Ефикасност и безбедност аторвастатина у превенцији кардиоваскуларних крајњих тачака код субјеката са дијабетесом типа 2: Студија аторвастатина за превенцију крајњих тачака коронарне болести срца код дијабетес мелитуса који није независан од инсулина (АСПЕН). Диабетес Царе. 2006;29:1478–1485.

19. Цолхоун ХМ, Беттеридге ДЈ, Дуррингтон ПН, Хитман ГА, Неил ХА, Ливингстоне СЈ, Тхомасон МЈ, Маццкнесс МИ, Цхарлтон-Менис В, Фуллер ЈХ; ЦАРДС Инвестигаторс. Примарна превенција кардиоваскуларних болести са аторвастатином код дијабетеса типа 2 у Цоллаборативе Аторвастатин Диабетес Студи (ЦАРДС): мултицентрично рандомизовано, плацебо контролисано испитивање. Ланцет. 2004;364: 685–696.

20. ЛаРоса ЈЦ, Грунди СМ, ​​Ватерс ДД, Схеар Ц, Бартер П, Фруцхарт ЈЦ, Готто АМ, Гретен Х, Кастелеин ЈЈ, Схепхерд Ј, Венгер НК; Треатинг то Нев Таргетс (ТНТ) Истражитељи. Интензивно снижавање липида са аторвастатином код пацијената са стабилном коронарном болешћу. Н Енгл Ј Мед. 2005;352:1425–1435.

21. Педерсен ТР, Фаергеман О, Кастелеин ЈЈ, Олссон АГ, Тикканен МЈ, Холме И, Ларсен МЛ, Бендиксен ФС, Линдахл Ц, Сзарек М, Тсаи Ј; Инкрементално смањење крајњих тачака кроз студијску групу за агресивно снижавање липида. Висока доза аторвастатина наспрам уобичајене дозе симвастатина за секундарну превенцију након инфаркта миокарда: ИДЕАЛ студија: рандомизовано контролисано испитивање. ЈАМА. 2005;294:2437–2445.

22. Север ПС, Далоф Б, Поултер НР, Ведел Х, Бееверс Г, Цаулфиелд М, Цоллинс Р, Кјелдсен СЕ, Кристинссон А, МцИннес ГТ, Мехлсен Ј, Ниеминен М, О'Бриен Е, Остергрен Ј; АСЦОТ Инвестигаторс. Превенција коронарних и можданих догађаја са аторвастатином код пацијената са хипертензијом који имају просечну или нижу концентрацију холестерола од просека, у Англо-Сцандинавиан Цардиац Оутцомес Триал – Липид Ловеринг Арм (АСЦОТ-ЛЛА): мултицентрично рандомизовано контролисано испитивање. Ланцет. 2003;361:1149–1158.

23. Деедваниа П, Стоне ПХ, Баиреи Мерз ЦН, Цосин-Агуилар Ј, Коилан Н, Луо Д, Оуианг П, Пиотровицз Р, Сцхенцк-Густафссон К, Селлиер П, Стеин ЈХ, Тхомпсон ПЛ, Тзивони Д. Ефекти интензивног умерена терапија за снижавање липида код исхемије миокарда код старијих пацијената са коронарном болешћу срца: резултати студије процене циљева код старијих (САГЕ). Циркулација. 2007;115:700–707.

24. Ваннер Ц, Кране В, Марз В, Олсцхевски М, Манн ЈФ, Руф Г, Ритз Е; Немачки истраживачи за дијабетес и дијализу. Аторвастатин код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 који су на хемодијализи. Н Енгл Ј Мед. 2005;353:238–248.

25. Корен МЈ, Хуннингхаке ДБ; АЛЛИАНЦЕ Инвестигорс. Клинички исходи код пацијената са коронарном болешћу на контролисаној нези који се лече агресивно у клиникама за лечење болести снижавања липида: студија АЛЛИАНЦЕ. Ј Ам Цолл Цардиол. 2004;44:1772–1779.

26. Торрес ВЕ, Цхапман АБ, Девуист О, Гансевоорт РТ, Грантхам ЈЈ, Хигасхихара Е, Перроне РД, Краса ХБ, Оуианг Ј, Цзервиец ФС; ТЕМПО 3:4 Истражитељи суђења. Толваптан код пацијената са аутозомно доминантним полицистичнимбубрегаболест. Н Енгл Ј Мед. 2012;367:2407–2418.

27. Флахаулт А, Метзгер М, Цхассе ЈФ, Хаиманн ЈП, Боффа ЈЈ, Фламант М, Вртовсник Ф, Хоуллиер П, Стенгел Б, Тхервет Е, Паллет Н. Низак ниво креатин киназе у серуму предвиђа смртност код пацијената са хроничнимбубрегаболест. ПЛоС Оне. 2016;11:е0156433.

28. Бернелот Моенс СЈ, Вервеиј СЛ, ван дер Валк ФМ, ван Цапеллевеен ЈЦ, Кроон Ј, Верслоот М, Верберне ХЈ, Маркуеринг ХА, Дуивенвоорден Р, Вогт Л, Строес ЕС. Артеријска и ћелијска инфламација код пацијената са ЦКД. Ј Ам Соц Непхрол. 2017;28:1278–1285.

29. Тавакол А, Фаиад ЗА, Могг Р, Алон А, Климас МТ, Дански Х, Субраманиан СС, Абделбаки А, Рудд ЈХ, Фаркоух МЕ, Нунес ИО, Беалс ЦР, Сханкар СС. Интензивирање терапије статинима доводи до брзог смањења атеросклеротске инфламације: резултати студије изводљивости мултицентричне флуородеоксиглукозе-позитронске емисионе томографије/компјутерске томографије. Ј Ам Цолл Цардиол. 2013;62:909–917.

30. Цхаде АР, Зху Кс, Мусхин ОП, Наполи Ц, Лерман А, Лерман ЛО. Симвастатин подстиче ангиогенезу и спречава микроваскуларно ремоделирање код хроничне исхемије бубрега. ФАСЕБ Ј. 2006;20:1706–1708.

ДОПУНСКИ МАТЕРИЈАЛ