ДЕО 2 Ехинакозид изазива апоптотичку смрт ћелија рака инхибирајући ензим за дезинфекцију нуклеотидног базена МТХ1

КЛИКНИТЕ ОВДЕ НА ДЕО 1

За више информација контактирајте:Joanna.jia@wecistanche.com

Дискусија

Ецхинацосидеје природно једињење изоловано из лековитих биљака Цистанцхе и Ецхинацеа.51,52 Показало се да поседује разноврсна својства промоције здравља и превенције болести, укључујући неуралну заштиту, хепатопротекцију, анти-инфламацију, антиумор, антисенесценцију, антидијабетес и антитуморске активности. 53–58 Најпознатија и прихваћена биоактивностЕцхинацосидеје његово антиоксидативно дејство и акција уклањања РОС;44,45 међутим, показало се да изазива оксидативна оштећења ДНК у ћелијама рака, при чему основни механизми остају нејасни.58 У овој студији, коришћењем теста високог протока ин витро скрининга , нашли смо тоЕцхинацосидеефикасно инхибирао ензимску реакцију катализовану МТХ{0}}. Повећање количине ензима МТХ1 смањило је степен инхибиције док повећање количине неорганске пирофосфатазе није утицало на инхибицију, што указује даЕцхинацосидеспецифично инхибирао активност МТХ1 у ин витро тесту. Третман различитих хуманих ћелијских линија рака саЕцхинацосидеизазвало значајно повећање ћелијског 8-окоГ нивоа без промене ћелијског нивоа РОС. С обзиром да је сам ехинакозид снажан антиоксиданс, ови резултати сугеришу да је повећани интрацелуларни 8-окоГ ниво вероватно резултат инхибиције ћелијског МТХ1 од странеЕцхинацосидеТретман ехинакозидом је изазвао опсежна оштећења ДНК и значајно повећање регулације Г1/С-ЦДК блокатора п21, након чега је уследила изражена апоптотичка ћелијска смрт и супресија ћелијске пролиферације посебно у ћелијама рака, али не и у ћелијама које нису рака. Штавише, изражен губитак потенцијала митохондријалне мембране после

Цистанцхе десертицола има много ефеката, кликните овде да бисте сазнали више

Ецхинацосидетретман је указао на активацију унутрашњег пута апоптозе.Ецхинацосиде-индукована оштећења ДНК и регулација п21 уочени су у року од 5 сати од третмана, док су апоптоза ћелија рака, поремећај потенцијала митохондријалне мембране и инхибиција раста примећени 12 сати након почетка лечења. Ови подаци потврђују да су апоптоза ћелија рака и инхибиција раста резултат великих оштећења ДНК узрокованих инхибицијом МТХ1. Недавне студије су показале да смањење величине ћелијског дНТП базена такође може изазвати стрес репликације ДНК и оштећења ДНК.59,60 Међутим, -200 проценат повећања нивоа 8-окоГ уЕцхинацосиде-третиране ћелије рака оспоравају могућност смањене величине базена дНТП, а Бцл2, протеин који смањује величину дНТП базена,60 је значајно смањен уЕцхинацосиде-третиране ћелије рака СВ480;58 штавише, наши подаци су то јасно показалиЕцхинацосидедиректно инхибирао МТХ1, који би барем делимично могао бити одговоран за оштећења ДНК и ћелијске ефекте изазване ехинакозидом. ДНТП базен је критична мета РОС, а оксидовани дНТП су важни извори оксидативних оштећења ДНК.3,10 ДНК ССБ-ови повезани са поправком и ДСБ-и могу довести до ћелијског старења и апоптозе, који су умешани у старење и болести повезане са старењем,61 и такође служе као баријера за туморигенезу. Стога се верује да је смањење оштећења ДНК изазваних РОС антиоксидансима корисно за целокупно здравље. Међутим, неколико недавних студија је показало да антиоксиданси такође могу да промовишу развој неких врста рака.62–64 Ћелије рака стварају много већи РОС и критично зависе од ефикасне елиминације оксидованих нуклеотида за преживљавање и пролиферацију.3,30,32, 33 Прекомерна експресија МТХ1 је најважнија стратегија коју ћелије рака користе да се носе са смртоносним теретом оксидисаних дНТП.23,24,26–28 Инхибиција МТХ1 је ефикасно убила ћелије рака,3,29,30,32,33 док циља на МТХ1 у нормалне ћелије нису имале утицај на преживљавање,32,33 и МТХ1 нокаут мишеви су били углавном нормални.65 Доследно, такође смо показали да третман са ехинакозидом индукује апоптозу и потискује ћелијску пролиферацију посебно код канцера, али не и код ћелија које нису рака. Дакле, за разлику од тренутних хемотерапија и радиотерапија које циљају нормалне и туморске ћелије неселективно, инхибиција МТХ1 убија ћелије рака високо селективно коришћењем обиља оксидисаних прекурсора нуклеотида у туморима. С друге стране, терапије које циљају разлике у генотиповима између нормалних и специфичних типова рака у персонализованом приступу показале су импресивне резултате, али су такође ограничене високим степеном интратуморске хетерогености и високим стопама мутација у ћелијама рака. Насупрот томе, инхибиција МТХ1 циља на фенотип који разликује већину ћелија рака од нормалних ћелија и стога представља нову стратегију против рака која није ограничена генетским адаптацијама. Занимљиво је да су развијени антагонисти малих молекула антиапоптозног протеина Бцл266,67 и агонисти проапоптозе Бак68 и показало се да су обећавајући нови агенси против рака. С обзиром на њихове комплементарне механизме деловања, комбиновање инхибитора МТХ1 и хемикалија које подстичу апоптозу створило би узбудљиву нову генерацију лекова против рака.

ЦистанцхеехинакозидПредности

По први пут смо демонстрирали нову функцију заЕцхинацосидекао природно једињење против рака. У ин витро тесту,Ецхинацосидеинхибирао МТХ1 са ИЦ50 од 7,01 μМ. Ова ИЦ50 вредност је виша од оне за МТХ1 инхибиторе који су до сада пријављени.32,33,69 Користећи (С)-кризотиниб као позитивну контролу, показали смо да је наш тест седам пута мање осетљив од оног који су користили Хубер ет ал.33 , стварни ИЦ50 ехинакозида ће вероватно бити нижи. Ипак, да се развије као терапеутско средство, ефикасност природногЕцхинацосидемолекул ће вероватно морати да се побољша. Као природни производ који се дуго користи као биљни лек, ехинакозид би могао да послужи као добра хемијска скела за развој ефикасних и вероватно безбедних инхибитора МТХ1.37,70 С обзиром да су природни производи били богат извор нових хемијских скела за рационалан дизајн лекова заснован на структури,70 приступи слични ономе што смо овде користили, заједно са огромним интересовањем за природне производе за откривање лекова, биће корисни у проналажењу нових лекова заснованих на циљевима, ефикасних и безбедних.

Цистанцхеехинакозидлечити болест бубрега

Признање

Ову студију је подржао стартап фонд са Универзитета Јилин.

Откривање

Аутори наводе да нема сукоба интереса у овом раду

цистанцхеехинакозид: штити од ракаорган

Референце

1. Топал МД, Бакер МС. Група прекурсора ДНК: значајна мета за Н-метил-Н-нитрозоуреу у Ц3Х/10Т1/2 ћелијама клона 8. Проц Натл Ацад Сци УС А. 1982;79(7):2211–2215.2. Ицхикава Ј, Тсуцхимото Д, Ока С, ет ал. Оксидација митохондријалних деоксинуклеотидних базена излагањем натријум нитропрусиду изазива смрт ћелије. Поправка ДНК (Амст). 2008;7(3):418–430.3. Раи П, Ондер ТТ, Иоунг ЈЈ, ет ал. Неопходна је континуирана елиминација оксидисаних нуклеотида да би се спречио брзи почетак ћелијског старења. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2009;106(1):169–174.4. Катафуцхи А, Нохми Т. ДНК полимеразе укључене у инкорпорацију оксидованих нуклеотида у ДНК: њихова ефикасност и преференција базе шаблона. Мутат Рес. 2010;703(1):24–31.5. Фреудентхал БД, Беард ВА, Перера Л, ет ал. Откривање цитотоксичности оксидисаног нуклеотида изазване полимеразом. Природа. 2015;517(7536):635–639.6. Диздароглу М. Оксидативно изазвана оштећења ДНК и њена поправка код рака. Мутат Рес Рев Мутат Рес. 2015;763:212–245.7. Накабеппу И. Ћелијски нивои 8-оксогванина у ДНК или у групи нуклеотида играју кључну улогу у канцерогенези и преживљавању ћелија рака. Инт Ј Мол Сци. 2014;15(7):12543–12557.8. ван Лоон Б, Маркканен Е, Хубсцхер У. Кисеоник као пријатељ и непријатељ: како се борити против мутационог потенцијала 8-оксо-гуанина. Поправка ДНК (Амст). 2010;9(6):604–616.9. Пфеифер ГП, Бесаратиниа А. Мутациони спектри хуманог рака. Хум Генет. 2009;125(5–6):493–506.10. Руссо МТ, Бласи МФ, Цхиера Ф, ет ал. Оксидисани деоксинуклеозид трифосфатни базен значајно доприноси генетској нестабилности у ћелијама са недостатком поправке неусклађености. Мол Целл Биол. 2004;24(1):465–474.11. Камииа Х. Мутагеност оксидованих прекурсора ДНК у живим ћелијама: улоге дезинфекције нуклеотидног базена и ензима за поправку ДНК, и ДНК полимеразе у транслезијској синтези. Мутат Рес. 2010;703(1):32–36.12. Наги ГН, Левелес И, Вертесси БГ. Превентивна поправка ДНК санитацијом ћелијског (деокси)нуклеозид трифосфатног базена. ФЕБС Ј. 2014;281(18):4207–4223.13. МцЛеннан АГ. Суперфамилија Нудик хидролазе. Целл Мол Лифе Сци. 2006;63(2):123–143.14. Фујикава К, Камииа Х, Иакусхији Х, Накабеппу И, Касаи Х. Хумани МТХ1 протеин хидролизује оксидовани рибонуклеотид, 2-хидрокси-АТП. Нуклеинске киселине Рес. 2001;29(2):449–454.15. Накабеппу И, Ока С, Схенг З, Тсуцхимото Д, Сакуми К. Програмирана ћелијска смрт изазвана оштећењем нуклеотидног скупа и његовом превенцијом од стране МутТ хомолога-1 (МТХ1) са оксидованом пурин нуклеозид трифосфатазом. Мутат Рес. 2010;703(1):51–58.16. Диздароглу М. Оксидативно индуковано оштећење ДНК: механизми, поправка и болест. Цанцер Летт. 2012;327(1–2):26–47.17. Мост Г, Рашид С, Мартин СА. Поправка неусклађености ДНК и оксидативно оштећење ДНК: импликације на биологију и лечење рака. Ракови (Базел). 2014;6(3):1597–1614.18. Цалдецотт КВ. Поправка лома једног ланца и генетска болест. Нат Рев Генет. 2008;9(8):619–631.19. Клемент К, Гоодарзи АА. Дволанчани одговори на прекид ДНК и промене хроматина унутар ћелије која стари. Екп Целл Рес. 2014;329(1):42–52.20. Шулце А, Харис АЛ. Како је метаболизам рака подешен за пролиферацију и рањив на поремећаје. Природа. 2012;491(7424):364–373.21. Кернс РА, Харис ИС, Мак ТВ. Регулација метаболизма ћелија рака. Нат Рев Цанцер. 2011;11(2):85–95.22. Раи П. Хуман Мут Т хомолог 1 (МТХ1): препрека за тумор-супресивне ефекте онкогених Рас-индукованих РОС. Мале ГТПазе. 2012;3(2):120–125.23. Кеннеди ЦХ, Цуето Р, Белински СА, Лецхнер ЈФ, Приор ВА. Прекомерна експресија хМТХ1 мРНА: молекуларни маркер оксидативног стреса у ћелијама рака плућа. ФЕБС Летт. 1998;429:17–20.24. Лида Т, Фурута А, Кавасхима М, Нисхида Ј, Накабеппу И, Иваки Т. Акумулација 8-оксо-2′-деоксигуанозина и повећана експресија хМТХ1 протеина у туморима мозга. Неуро Онцол. 2001;3:73–81.25. Цоскун Е, Јаруга П, Јемтх АС, ет ал. Зависност од МТХ1 протеина резултира интензивном експресијом у ткиву рака дојке код људи, што је мерено течном хроматографијом-разблаживањем изотопа тандем масеном спектрометријом. Поправка ДНК (Амст). 2015;33:101–110.26. Тудек Б, Винцзура А, Јаник Ј, Сиомек А, Фоксински М, Олински Р. Учешће оксидативно оштећене ДНК и поправке у развоју рака и старењу. Ам Ј Трансл Рес. 2010;2(3):254–284.27. Спина Е, Арцзевска КД, Јацковски Д, ет ал. Допринос хМТХ1 одржавању 8-нивоа оксогванина у ДНК плућа пацијената са карциномом плућа не-малих ћелија. Ј Натл Цанцер Инст. 2005;97(5):384–395.

28. Кеннеди ЦХ, Пасс ХИ, Митцхелл ЈБ. Експресија хуманог МутТ хомолога (хМТХ1) протеина у примарним карциномима плућа не-малих ћелија и хистолошки нормалном околном ткиву. Фрее Радиц Биол Мед. 2003;34(11):1447–1457.29. Раи П, Јанг ЈЈ, Буртон ДГ, Гирибалди МГ, Ондер ТТ, Веинберг РА. Побољшана елиминација оксидисаних нуклеотида гванина инхибира онкогено Рас-индуковано оштећење ДНК и прерано старење. Онкоген. 2011;30(12):1489–1496.30. Сакуми К, Томинага И, Фуруицхи М, ет ал. Туморигенеза плућа повезана са нокаутом Огг1 и њена супресија поремећајем Мтх1 гена. Цанцер Рес. 2003;63:902–905.31. Пател А, Буртон ДГ, Халворсен К, ет ал. МутТ хомолог 1 (МТХ1) одржава вишеструке про-малигне путеве вођене КРАС-ом. Онкоген. 2015;34(20):2586–2596.32. Гад Х, Коолмеистер Т, Јемтх АС, ет ал. Инхибиција МТХ1 искорењује рак спречавајући санитацију дНТП базена. Природа. 2014;508(7495):215–221.33. Хубер КВ, Салах Е, Радић Б, ет ал. Стереоспецифично циљање МТХ1 помоћу (С)-кризотиниба као стратегија против рака. Природа. 2014;508(7495):222–227.34. Гирибалди МГ, Муноз А, Халворсен К, Пател А, Раи П. Експресија МТХ1 је неопходна за ефикасну трансформацију онкогеним ХРАС. Онцотаргет. 2015;6(13):11519–11529.35. Бауер А, Бронструп М. Индустријска хемија природних производа за откривање и развој лекова. Нат Прод Реп. 2014;31(1):35–60.36. Орлова Б, Легранд Н, Паннинг Ј, Дицато М, Диедерицх М. Анти-инфламаторни и антиканцерогени лекови из природе. Цанцер Треат Рес. 2014;159:123–143.37. Ли ЈВ, Ведерас ЈЦ. Откриће дрога и природни производи: крај једне ере или бескрајна граница? Наука. 2009;325(5937):161–165.38. Лиу ЕХ, Ки ЛВ, Ву К, Пенг ИБ, Ли П. Средства против рака добијена од природних производа. Мини Рев Мед Цхем. 2009;9(13):1547–1555.39. Нобили С, Липпи Д, Виторт Е, ет ал. Природна једињења за лечење и превенцију рака. Пхармацол Рес. 2009;59(6):365–378.40. Хсиао ВЛ, Лиу Л. Улога традиционалних кинеских биљних лекова у терапији рака – од теорије ТЦМ до механичких увида. Планта Мед. 2010;76(11):1118–1131.41. Баиков АА, Евтусхенко ОА, Аваева СМ. Малахит зелена процедура за одређивање ортофосфата и његова употреба у имуноесеју ензима на бази алкалне фосфатазе. Анал Биоцхем. 1988;171(2):266–270.42. Струтхерс Л, Пател Р, Цларк Ј, Тхомас С. Директна детекција 8-оксодеоксигуанозина и 8-оксогуанина помоћу авидина и његових аналога. Анал Биоцхем. 1998;255(1):20–31.43. Схенг З, Ока С, Тсуцхимото Д, ет ал. 8-Оксогванин изазива неуродегенерацију током поправке ексцизијске базе ДНК посредоване МУТИХ. Ј Цлин Инвест. 2012;122(12):4344–4361.44. Ксионг К, Кадота С, Тани Т, Намба Т. Антиоксидативни ефекти фенилетаноида из Цистанцхе десертицола. Биол Пхарм Булл. 1996;19(12):1580–1585.45. Ху Ц, Киттс ДД. Студије о антиоксидативној активности екстракта корена ехинацее. Ј Агриц Фоод Цхем. 2000;48(5):1466–1472.46. Валлаце СС, Мурпхи ДЛ, Свеаси ЈБ. Поправка ексцизије базе и рак. Цанцер Летт. 2012;327(1–2):73–89.47. Цалдецотт КВ. Поправка једноланчаног прекида ДНК. Екп Целл Рес. 2014;329(1):2–8.48. Сцхултз ЛБ, Цхехаб НХ, Маликзаи А, Халазонетис ТД. п53 везујући протеин 1 (53БП1) је рани учесник у ћелијском одговору на прекиде дволанчаних ДНК. Ј Целл Биол. 2000;151(7):1381–1390.49. Ли ИИ, Ванг Л, Лу ЦД. Е2Ф место у 5′-промотерском региону доприноси серум-зависној регулацији гена нуклеарног антигена људске ћелије у пролиферацији. ФЕБС Летт. 2003;544(1–3):112–118.50. Гонзалез Бестеиро МА, Готтифреди В. Виљушка и киназа: прича о репликацији ДНК из перспективе ЦХК1. Мутат Рес Рев Мутат Рес. 2015;763:168–180.51. Ванг И, Хао Х, Ванг Г, ет ал. Приступ идентификацији секвенцијалних метаболита типичног фенилетаноидног гликозида, ехинакозида, заснован на течној хроматографији-јон трап-тиме анализе масене спектрометрије лета. Таланта. 2009;80(2):572–580.52. Худсон ЈБ. Примена фитомедицине Ецхинацеа пурпуреа (љубичаста шишарка) код заразних болести. Ј Биомед Биотецхнол. 2012;2012:769896.53. Мулани СК, Гух ЈХ, Монг КК. Општа синтетичка стратегија и својства против пролиферације на ћелијским линијама рака простате за природне фенилетаноидне гликозиде. Орг Биомол Цхем. 2014;12(18):2926–2937.54. Куо ИИ, Јим ВТ, Су ЛЦ, ет ал. Фенетил естар кафеинске киселине је потенцијално терапеутско средство за орални рак. Инт Ј Мол Сци. 2015;16(5):10748–10766.55. Ли Кс, Гоу Ц, Ианг Х, Киу Ј, Гу Т, Вен Т. Ехинакозид побољшава акутну повреду јетре изазвану Д-галактозамином плус липополисахаридом код мишева путем инхибиције апоптозе и упале. Сцанд Ј Гастроен терол. 2014;49(8):993–1000.56. Гаи КСИ, Танг Ф, Ма Ј, ет ал. Антипролиферативни ефекат ехинакозида на глатке мишићне ћелије плућне артерије пацова под хипоксијом. Ј Пхармацол Сци. 2014;126(2):155–163.57. Зху М, Лу Ц, Ли В. Пролазна изложеност ехинакозиду је довољна да активира Трк сигнализацију и заштити неуронске ћелије од ротенона. Ј Неуроцхем. 2013;124(4):571–580.58. Донг Л, Иу Д, Ву Н, ет ал. Ехинакозид индукује апоптозу у људским ћелијама колоректалног карцинома СВ480 индукцијом оксидативних оштећења ДНК. Инт Ј Мол Сци. 2015;16(7):14655–14668.59. Бестер АЦ, Ронигер М, Орен ИС, ет ал. Недостатак нуклеотида промовише геномску нестабилност у раним фазама развоја рака. Ћелија. 2011;145(3):435–446.60. Ксие М, Иен И, Овоникоко ТК, ет ал. Бцл2 индукује стрес репликације ДНК инхибирањем рибонуклеотид редуктазе. Цанцер Рес. 2014;74(1):212–223.61. Вентура И, Руссо МТ, Де Луца Г, Бигнами М. Оксидовани пурински нуклеотиди, нестабилност генома и неуродегенерација. Мутат Рес. 2010;703(1):59–65.62. ДеНицола ГМ, Карретх ФА, Хумптон ТЈ, ет ал. Онкогеном индукована Нрф2 транскрипција промовише детоксикацију РОС-а и туморигенезу. Природа. 2011;475(7354):106–109.63. Сантос МА, Фариаби РБ, Ерген АВ, ет ал. Диференцијација леукемијских ћелија изазвана оштећењем ДНК као баријера против рака. Природа. 2014;514(7520):107–111.64. Саиин ВИ, Ибрахим МКС, Ларссон Е, Нилссон ЈА, Линдахл П, Берго МО. Антиоксиданси убрзавају напредовање рака плућа код мишева. Сци Трансл Мед. 2014;6(221):221ра215.65. Егасхира А, Иамауцхи К, Иосхииама К, ет ал. Мутациона специфичност мишева са дефектом у МТХ1 и/или МСХ2 генима. Поправка ДНК (Амст). 2002;1(11):881–893.66. Ваиллант Ф, Мерино Д, Лее Л, ет ал. Циљање на БЦЛ-2 ​​са БХ3 миметичким АБТ-199 код рака дојке позитивног на естрогенски рецептор. Цанцер Целл. 2013;24(1):120–129.67. Хан Б, Парк Д, Ли Р, ет ал. Бцл2 БХ4 антагонист малог молекула за терапију рака плућа. Цанцер Целл. 2015;27(6):852–863.68. Ксин М, Ли Р, Ксие М, ет ал. Бак агонисти малих молекула за терапију рака. Нат Цоммун. 2014;5:4935.69. Стреиб М, Кралинг К, Рицхтер К, Ксие Кс, Стеубер Х, Меггерс Е. Органометални инхибитор за ензим за поправку људи 7,8-дихидро{299}}деоксигуанозин трифосфатазу. Ангев Цхем Инт Ед Енгл. 2014;53(1):305–309.70. Сзицховски Ј, Труцхон ЈФ, Беннани ИЛ. Природни производи у медицини: трансформациони исход синтетичке хемије. Ј Мед Цхем. 2014;57(22):9292–9308.ОнцоТаргетс анд Тхерапи 2015:8 доставите свој рукопис|ввв.довепресс.цомДовепресс