Први део Пренамена лекова за високо распрострањене болести: Пентоксифилин, стари лек и нова прилика за дијабетесну болест бубрега

АПСТРАКТАН

Дијабетичка болест бубрега је једна од најчешћих компликација код пацијената са дијабетесом и представља главни узрок завршног стадијума болести бубрега. Преваленција дијабетесне болести бубрега наставља да расте као резултат растуће епидемије дијабетеса и гојазности. Због тога постоји све већа хитност да се дизајнирају и оптимизују нове стратегије и лекови који одлажу напредовање ове патологије и садрже овај тренд. Нови приступи би требало да превазиђу садашњу терапију фокусирану на контролу традиционалних фактора ризика као што су хипергликемија и хипертензија. У овом сценарију, поновна намена лекова представља економски и изводљив приступ заснован на откривању корисних активности за старе лекове. Пентоксифилин је неселективни инхибитор фосфодиестеразе који је тренутно индикован за болести периферних артерија. Клиничка испитивања и мета-анализе су показале секундарну ренопротекцију у односу на антиинфламаторне и антифибротичке ефекте код пацијената са дијабетесом лечених овим старим познатим леком, што пентоксифилин чини кандидатом за поновну намену код дијабетесне болести бубрега.

КЉУЧНЕ РЕЧИ

дијабетес, дијабетичка болест бубрега, пентоксифилин и пренамена.

Кликните овде да бисте искористили предности Цистанцхе-а

ДИЈАБЕТИЧНА БОЛЕСТИ БУБРЕГА, СВЕ ЈЕ ПРОБЛЕМ

Дијабетес мелитус (ДМ) је светска епидемија која погађа ˃425 милиона људи према Међународној федерацији за дијабетес [1]. Недавне процене ове организације предвиђају преваленцију од ˃630 милиона људи са ДМ до 2045. године [1]. Једна од најрелевантнијих компликација ДМ је дијабетичка болест бубрега (ДКД) која се јавља код ˃40 процената дијабетичара, без разлике између пацијената са ДМ типа 1 или типа 2 [2–4]. Метаболички и хемодинамски инзулти покрећу патофизиологију ДКД, узрокујући погоршање функције бубрега. До недавно, хронична болест бубрега (ЦКД) настала од ДМ дијагностикована је као дијабетичка нефропатија, која почиње микроалбуминуријом, праћена постепеним опадањем функције бубрега и очигледном макроалбуминуријом. Међутим, извештај пацијената са ДМ и оштећеном функцијом бубрега без албуминурије довео је до концепта ДКД. ДКД се дефинише као ЦКД са дијабетесом који је делимично укључен у патогенезу болести бубрега, обухватајући концепт класичне дијабетичке нефропатије [5–8]. Упркос напретку у терапији, здравственим структурама и укупном здрављу становништва, ДКД је једини најчешћи узрок болести бубрега у завршној фази (ЕСКД) [9, 10]. Пацијенти са ДКД имају 20-40 пута већи кардиоваскуларни морбидитет и стопе морталитета од пацијената са ДМ без оштећења бубрега; у ствари, већина пацијената са ДКД умире од кардиоваскуларних болести пре него што започну терапију замене бубрега.

Као последица све веће епидемије дијабетеса и гојазности, апсолутни број људи са ЕСКД наставља да расте [11]. Ова ситуација је учинила превенцију и лечење ДКД глобалним изазовом и претњом по људско здравље и смртност, са значајним друштвеним и економским оптерећењем [12, 13]. Тренутно не постоје специфичне терапијске стратегије за ДКД, што чини проналажење нових приступа огромним изазовом за научну заједницу, пошто је једноставна контрола фактора ризика недовољна да се носи са прогресијом болести. У потрази за новим терапијама, истраживачи су истражили неколико могућности за пренамену лекова [14].

Екстракт Цистанцхеа и Цистанцхе прах

Патогенеза ДКД обухвата метаболичке (хипергликемија, дислипидемија) и хемодинамске (гломеруларна хипертензија) пертурбације које, заједно, узрокују мезангијалну експанзију, оштећење функције ендотелних ћелија и губитак подоцита у гломерулу и интерстицијалне фиброзе17 у тубуларној фибрози. ]. Међутим, остаје да се разуме пуна патогенеза болести, а специфични терапеутски циљеви нису одређени. Тренутне смернице за праксу су усмерене на заустављање или одлагање прогресије ДКД кроз неспецифичне мултидисциплинарне терапијске приступе засноване на адекватној метаболичкој контроли и контроли крвног притиска са блокадом ренин-ангиотензин система (РАС) као темељном терапијом [18, 19]. Иако овај приступ побољшава системски крвни притисак као и интрагломеруларни притисак, кључни покретач албуминурије и прогресије ЦКД, а такође смањује упалу бубрега и фиброзу [20, 21], генерално не зауставља прогресију до ЕСКД. Штавише, комбинација РАС блокатора као што су инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕИ) и блокатори ангиотензинских рецептора (АРБ) није побољшала резултате монотерапије и повезана је са нежељеним догађајима укључујући хиперкалемију, акутну повреду бубрега и хипотензију [22–25]. Важно је да су инхибитори котранспортера натријум-глукозе 2 (СГЛТ2и) недавно додати овим мултидисциплинарним третманима, као лекови избора за лечење ДКД [26]. Иако докази показују ренопротекцију уз употребу СГЛТ2и поврх блокаде РАС, пацијенти са ДМ и даље пате од болести бубрега, а висок проценат њих напредује у ЕСКД. Због тога постоји потреба да се процене нове стратегије за побољшање функције бубрега, одлагање прогресије болести и евентуално побољшање преживљавања бубрега. Ови нови терапијски приступи постају још потребнији ако узмемо у обзир да су недавна испитивања дизајнирана да пронађу ефикасну ренопротекцију код пацијената са ДМ нису успела или су прерано заустављена због безбедносних разлога; тј. рубоксистаурин и сулодексид нису успели да покажу јасну ренопротекцију код пацијената са ДМ типа 2, а клиничка испитивања са авосентаном и бардоксолон метилом су прерано прекинута због озбиљних безбедносних забринутости [25, 27–31]. Напори су усмерени на циљање кључних механизама укључених у настанак и напредовање ДКД, укључујући хипергликемију, оксидативни стрес [32], упалу [33] и фиброзу [34].

Лек пентоксифилин је дериват метил-ксантина и неселективни инхибитор фосфодиестеразе са антиинфламаторним, антипролиферативним и антифибротичним деловањем који је тренутно индикован за обољење периферних артерија. Клиничка испитивања и мета-анализе су показале ренопротекцију која је секундарна у односу на антиинфламаторне и антифибротичке ефекте код пацијената са дијабетесом лечених пентоксифилином када се дода РАС блокади, што пентоксифилин чини потенцијалним кандидатом за поновну намену у ДКД [35].

НОВЕ ТЕРАПИЈЕ И ПОТЕНЦИЈАЛНИ ПРЕНАМЈЕНИ ЛЕКОВИ У ДКД

Последњих година су се појавиле обећавајуће нефропротективне терапијске стратегије уз употребу нових антидијабетичких лекова поред РАС блокаде. Као што је горе објашњено, тренутни главни фармаколошки агенси у ДКД су РАС блокатори и СГЛТ2и. СГЛТ2и су антихипергликемијски агенси који блокирају реапсорпцију глукозе путем СГЛТ2 канала у проксималним тубулима, чиме стимулишу глукозурију и смањују нивое глукозе у крви на инсулин-независан начин [36]. Али, осим контроле гликемије, анализе секундарног исхода у рандомизованим контролисаним студијама (РЦТ) за кардиоваскуларну безбедност код пацијената са ДМ типа 2 показале су побољшане исходе бубрега код пацијената са ЦКД [26, 37, 38]. Као резултат ових доказа, недавни документи консензуса поставили су СГЛТ2и као антидијабетички лек избора на врху блокаде РАС за пацијенте са ДМ типа 2 са доказом о болести бубрега [39, 40]. Упркос овом успеху, опадање бубрега се наставља код многих особа са дијабетесом, а инциденти или погоршање нефропатије се јављају код 12,7 процената особа лечених емпаглифлозином [37], па су потребни нови третмани.

Цистанцхе пилуле

Неочекивани нефропротективни успех СГЛТ2и у ДКД није реплициран и велики број лекова, чак и са додатном блокадом РАС, није успео [41]. Нови кандидати за лек укључују групе антагониста стероидних и нестероидних минералокортикоидних рецептора (МРА). МРА испољавају антихипертензивна дејства тако што потискују деловање алдостерона, крајњег производа РАС, и пријављено је да смањују протеинурију [42–47]. Две групе антидијабетичких лекова који могу да испоље нефропротективне ефекте, вероватно независно од контроле гликемије, су агонисти рецептора пептида сличних глукагону-1 (ГЛП-1) (ГЛП-1РА) и инхибитори дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) [48, 49]. Ови лекови засновани на инкретину смањују албуминурију код пацијената са ДКД, али и даље постоје контроверзе око њиховог потенцијала да успоре брзину процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР) [50–59].

Такође је спроведена ефикасност инхибиције акумулације крајњег продукта гликације (АГЕ). Акумулација АГЕ у узорцима бубрега корелира са прогресијом ДКД и тренутно је примена АГЕ инхибитора код пацијената са ДКД у фокусу клиничких и основних истраживања, са контроверзним резултатима у смањењу протеинурије и прогресији опадања ГФР [60–63] .

Осим СГЛТ2и и финијег енона, није било нових терапија за лечење нефропатије код ДМ типа 2 од одобрења ирбесартана и лосартана од стране Управе за храну и лекове (ФДА) ˃ пре 15 година. Постоји очајничка потреба да се идентификују третмани за ДКД, а спроведено је неколико великих испитивања код људи са ДКД и није успело [24, 25, 29, 30]. У том смислу, заједно са новим антидијабетичким лековима, пренамена лекова је алтернатива де ново откривању лекова, како би се пронашли кандидати који обећавају за лечење ДКД. Пренамена лекова нуди вишеструке предности, као што је убрзан и јефтин процес развоја лекова. Овакав приступ смањује развојне ризике, јер је сигурност једињења, која је један од главних разлога за високе стопе трошења, већ добро утврђена [35, 64, 65].

Стратегија пренамене лекова је широко коришћена у последње време током пандемије болести корона вируса 2019 (ЦОВИД-19), сведочећи о процени и употреби неколико постојећих молекула за њихов терапеутски потенцијал против коронавируса, укључујући хидроксихлорокин, ремдесивир, ивермектин, лопинавир /ритонавир, барицитиниб, дексаметазон и други [66]. Добро познати примери репозиционирања лека укључују талидомид, који је коришћен за превенцију јутарње мучнине и репозициониран позади за лечење мултиплог мијелома [67]; миноксидил и финастерид, који су првобитно одобрени за лечење хипертензије и бенигне хиперплазије простате, преиначени су за лечење ћелавости код мушкараца.

Цистанцхе додатак

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 пг/мЛ) и историја хоспитализације идентификовани су као једини фактори ризика за срчану инсуфицијенцију. Пацијенти без ова два фактора ризика показали су исту инциденцу срчане инсуфицијенције у групама бардоксолон метил и плацебо (2 процента) [72]. Фаза 2 студије бардоксолон метила код пацијената са хроничном болешћу бубрега и дијабетесом типа 2 (ТСУБАКИ, НЦТ02316821) [73] за лечење ЦКД код јапанских пацијената без ових клиничких карактеристика, поново је указала на повећање измерене ГФР код пацијената лечених метил бардоксолона без случајева смрти или срчане инсуфицијенције код било ког учесника.

Други антиинфламаторни агенси који су пренамењени за ДКД укључују ЦЦКС-140 и баритициниб, оба првобитно развијена за реуматоидни артритис. ЦЦКС140-Б је инхибитор ЦЦ хемокинског рецептора типа 2 (ЦЦР2) који смањује миграцију и активацију макрофага која је пренамењена за ДКД након резултата РЦТ фазе ИИ који показује заштитне ефекте на бубреге код пацијената са ДМ типа 2 када примењено поред стандардних лекова [74]. Примена барицитиниба, који селективно инхибира Јанус киназу 1 и 2 (ЈАК1 и ЈАК2), недавно је тестирана у фази ИИ РЦТ укључујући 129 пацијената са ДКД, откривајући смањење албуминурије [75].

Ендотелин А је вазоактивни пептид који делује вазоконстриктивно на гломеруларне аферентне и еферентне артериоле, кључне детерминанте гломеруларне хемодинамике, што доводи до смањења ГФР [76] и такође генерише повреду бубрега путем запаљења, повреде ендотела и фиброзе, повреде фиброзе. Антагонисти рецептора ендотелина А су прво процењени код мушкараца са метастатским хормонски рефракторним карциномом простате [77] и тренутно су одобрени за лечење плућне артеријске хипертензије [78]. Антагонист рецептора ендотелина А атрасентан смањује протеинурију у експерименталној бубрежној болести [79], што је довело до клиничког испитивања у ДКД [80–82]. Код ДКД, атрасентан је снизио крвни притисак и албуминурију када се дода стабилној блокади РАС, али је био повезан са преоптерећењем течношћу и погоршањем срчане инсуфицијенције [83].

ефекти Цистанцхеа

Коначно, пентоксифилин је недавно додат овој групи потенцијално пренамењених лекова за заштиту бубрега на основу његових антиинфламаторних и антипротеинуријских ефеката. Пентоксифилин је тренутно индикован за болести периферних артерија, али отворена испитивања су показала корисне резултате код ДКД, као и код неспецифичне ЦКД и хроничне нефропатије алографта. Заједно са смањењем албуминурије и упале, успоравање стопе опадања ГФР и очување фактора против старења Клотхо су најважнији налази код пацијената са ДКД који су лечени пентоксифилином [84–86].

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Међународна федерација за дијабетес. ИДФ Атлас дијабетеса. 8тх ед. Међународна федерација за дијабетес. 2017

2. Аткинс РЦ, Зиммет П. Дијабетичка болест бубрега: поступите сада или платите касније. Киднеи Инт 2010; 77: 375–377

3. Ховинд П, Росинг П, Тарнов Л, ет ал. Прогресија дијабетичке нефропатије. Киднеи Инт 2001; 59: 702–709

4. Тхомас МЦ, Цоопер МЕ, Зиммет П. Промена епидемиологије дијабетес мелитуса типа 2 и придружене хроничне болести бубрега. Нат Рев Непхрол 2016, 12: 73–81

5. Иамазаки Т, Мимура И, Танака Т ет ал. Лечење дијабетесне болести бубрега: садашњост и будућност. Диабетес Метаб Ј 2021; 45: 11–26

6. Иокоиама Х, Соне Х, Оисхи М ет ал. Преваленција албуминурије и бубрежне инсуфицијенције и повезани клинички фактори код дијабетеса типа 2: Јапанска студија о управљању клиничким подацима о дијабетесу (ЈДДМ15). Непхрол Диал Трансплант 2009; 24: 1212–1219

7. Афкариан М, Зелницк ЛР, Халл ИН ет ал. Клиничке манифестације болести бубрега код нас одраслих са дијабетесом, 1988-2014. ЈАМА 2016; 316: 602–610

8. Гнуди Л, Гентиле Г, Руггененти П. Оксфордски уџбеник клиничке нефрологије. 4тх ед. Окфорд Университи Пресс. Оксфорд: 2016; 1199–1247

9. Ритз Е, Рицхлик И, Лоцателли Ф ет ал. Завршна бубрежна инсуфицијенција код дијабетеса типа 2: медицинска катастрофа светских размера. Ам Ј Киднеи Дис 1999; 34: 795–808

10. Аткинс РЦ. Епидемиологија хроничне болести бубрега. Киднеи Инт 2005; 67: С14–С18

11. Грегг ЕВ, Ли И, Ванг Ј, ет ал. Промене у компликацијама у вези са дијабетесом у Сједињеним Државама, 1990-2010. Н Енгл Ј Мед 2014; 370: 1514–1523

12. Јха В, Гарциа-Гарциа Г, Исеки К ет ал. Хронична болест бубрега: глобална димензија и перспективе. Ланцет 2013; 382: 260–272

13. Цоопер МЕ. Дијабетес: лечење дијабетичке нефропатије је још увек нерешено питање. Нат Рев Ендоцринол 2012; 8: 515–516

14. Цоопер МЕ. Интеракција метаболичких и хемодинамских фактора у посредовању експерименталне дијабетичке нефропатије. Диабетологиа 2001; 44: 1957–1972

15. Гнуди Л, Тхомас СМ, Виберти Г. Механичке силе код дијабетесне болести бубрега: окидач за поремећени метаболизам глукозе. Ј Ам Соц Непхрол 2007; 18: 2226–2232

16. Бровнлее М. Патобиологија дијабетичких компликација: механизам за уједињење. Диабетес 2005; 54: 1615–1625

17. Национална фондација за бубреге. КДОКИ водич за клиничку праксу за дијабетес и ЦКД: ажурирање из 2012. Ам Ј Киднеи Дис 2012; 60: 850–886

18. Санз АБ, Рамос АМ, Солер МЈ ет ал. Напредак у разумевању улоге протеина регулисаних ангиотензином у болестима бубрега. Екперт Рев Протеомицс 2019; 16: 77–92

19. Тхомсон ХЈ, Екинци ЕИ, Радцлиффе Њ ет ал. Повишена основна брзина гломеруларне филтрације (ГФР) је независно повезана са бржим падом бубрежне функције пацијената са дијабетесом типа 1. Ј Компликације дијабетеса 2016; 30: 256–261

20. Меззано СА, Руиз-Ортега М, Егидо Ј. Ангиотензин ИИ и ренална фиброза. Хипертенсион 2001; 38: 635–638

21. Макани Х, Бангалоре С, Десоуза КА, ет ал. Ефикасност и безбедност двоструке блокаде ренин-ангиотензин система: мета-анализа рандомизованих студија. БМЈ 2013; 346: Ф360

22. Манн ЈФ, Сцхмиедер РЕ, МцКуеен М ет ал. Ренални исходи са телмисартаном, рамиприлом или оба, код људи са високим васкуларним ризиком (Тхе ОНТАРГЕТ студија): мултицентрично, рандомизовано, двоструко слепо, контролисано испитивање. Ланцет 2008; 372: 547–553

23. Естерас Р, Перез-Гомез МВ, Родригуез-Осорио Л ет ал. Комбинована употреба лекова из две класе блокатора ренин-ангиотензин система: ризик од хиперкалемије, хипотензије и поремећене функције бубрега. Тхер Адв Друг Саф 2015; 6: 166–176

24. Парвинг ХХ, Бреннер БМ, МцМурраи ЈЈ, ет ал. Кардиореналне крајње тачке у испитивању алискирена за дијабетес типа 2. Н Енгл Ј Мед 2012; 367: 2204–2213

25. Фриед ЛФ, Емануеле Н, Зханг ЈХ ет ал. Комбинована инхибиција ангиотензина за лечење дијабетичке нефропатије. Н Енгл Ј Мед 2013; 369: 1892–1903

26. Перковић В, Јардине МЈ, Неал Б ет ал. Канаглифлозин и ренални исходи код дијабетеса типа 2 и нефропатије. Н Енгл Ј Мед 2019; 380: 2295–2306

27. Пацкхам ДК, Волфе Р, Реутенс АТ ет ал. Сулодексид не успева да покаже ренопротекцију код изражене дијабетичке нефропатије типа 2. Ј Ам Соц Непхрол 2012; 23: 123–130

28. Левис ЕЈ, Греене Т, Спиталевиз С ет ал. Пиридорин у дијабетичкој нефропатији типа 2. Ј Ам Соц Непхрол 2012; 23: 131–136

29. Пфеффер МА, Бурдманн ЕА, Цхен ЦИ, ет ал. Испитивање дарбепоетина алфа код дијабетеса типа 2 и хроничне болести бубрега. Н Енгл Ј Мед 2009; 361: 2019–2032

30. де Зееув Д, Акизава Т, Аудхиа П ет ал. Бардоксолон метил код дијабетеса типа 2 и хроничне болести бубрега 4. фазе. Н Енгл Ј Мед 2013; 369: 2492–2503

31. Манн ЈФ, Греен Д, Јамерсон К ет ал. Авосентан за очигледну дијабетичку нефропатију. Ј Ам Соц Непхрол 2010; 21: 527–535

32. Сингх ДК, Виноцоур П, Фаррингтон К. Оксидативни стрес у раној дијабетичкој нефропатији: подстицање ватре. Нат Рев Ендоцринол 2011; 7: 176–184

33. Наваро-Гонзалез ЈФ, Мора-Фернандез Ц, Мурос-деФуентес М ет ал. Инфламаторни молекули и путеви у патогенези дијабетичке нефропатије. Нат Рев Непхрол 2011; 7: 327–340

34. Зханг И, Јин Д, Канг Кс, ет ал. Сигнални путеви укључени у дијабетичку бубрежну фиброзу. Фронт Целл Дев Биол 2021; 9: 696542

35. Панцхапакесан У, Поллоцк Ц. Пренамена лекова у болести бубрега. Киднеи Инт 2018; 94: 40–48

36. Тхомас МЦ, Цхернеи ДЗИ. Деловање инхибитора СГЛТ2 на метаболизам, функцију бубрега и крвни притисак. Диабетологиа 2018; 61: 2098–2107

37. Ваннер Ц, Инзуццхи СЕ, Лацхин ЈМ ет ал. Емпаглифлозин и напредовање болести бубрега код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2016; 375: 323–334

38. Перковић В, де Зееув Д, Махаффеи КВ ет ал. Канаглифлозин и ренални исходи код дијабетеса типа 2: резултати рандомизованих клиничких испитивања програма ЦАНВАС. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2018; 6: 691–704

39. Сарафидис П, Ферро ЦЈ, Моралес Е ет ал. СГЛТ-2 инхибитори и агонисти ГЛП-1 рецептора за нефропротекцију и кардиопротекцију код пацијената са дијабетес мелитусом и хроничном болешћу бубрега. Изјава о консензусу ЕУРЕЦАМ-а и радних група за ДИЈАБЕЗНОСТ ЕРА-ЕДТА. Трансплантација Непхрол Диал 2019; 34: 208–230

40. Давиес МЈ, Д'Алессио ДА, Фрадкин Ј ет ал. Менаџмент хипергликемије код дијабетеса типа 2, 2018. Консензусни извештај Америчког удружења за дијабетес (АДА) и Европског удружења за проучавање дијабетеса (ЕАСД). Диабетес Царе 2018; 41: 2669–2701

41. Перез-Гомез МВ, Санцхез-Нино МД, Санз АБ ет ал. Циљање упале код дијабетесне болести бубрега: рана клиничка испитивања. Екперт Опин Инвестиг Другс 2016; 25: 1045–1058

42. Хоу Ј, Ксионг В, Цао Л, ет ал. Додатак спиронолактон за спречавање или успоравање прогресије дијабетичке нефропатије: мета-анализа. Цлин Тхер 2015; 37: 2086–2103

43. Виллиамс ГХ, Бургесс Е, Коллоцх РЕ ет ал. Ефикасност еплеренона у односу на еналаприл као монотерапија у системској хипертензији. Ам Ј Цардиол 2004; 93: 990–996

44. Бакрис ГЛ, Агарвал Р, Цхан ЈЦ ет ал. Ефекат финијег енона на албуминурију код пацијената са дијабетичком нефропатијом: рандомизовано клиничко испитивање. ЈАМА 2015; 314: 884–894

45. Ван Н, Рахман А, Нисхииама А. Есаксереноне, нови блокатор нестероидних минералокортикоидних рецептора (МРБ) у хипертензији и хроничној болести бубрега. Ј Хум Хипертенс 2021; 35: 148–156

46. ​​Питт Б, Филиппатос Г, Агарвал Р, ет ал. Кардиоваскуларни догађаји са финијим еноном код болести бубрега и дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2021; 385: 2252–2263

47. Бакрис ГЛ, Агарвал Р, Анкер СД ет ал. Утицај финијег енона на исходе хроничне болести бубрега код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2020; 383: 2219–2229

48. Хаттори С. Ситаглиптин смањује албуминурију код пацијената са дијабетесом типа 2. Ендоцр Ј 2011; 58: 69–73

49. Саката К, Хаиакава М, Иано И ет ал. Ефикасност алоглиптина, инхибитора дипептидил пептидазе-4, на параметре глукозе, активност крајњег производа напредне гликације (АГЕ)-рецептора за АГЕ (РАГЕ) осу и албуминурију код јапанског дијабетеса типа 2. Диабетес Метаб Рес Рев 2013; 29: 624–663

50. Марсо СП, Даниелс ГХ, Бровн-Франдсен К ет ал. Лираглутид и кардиоваскуларни исходи код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2016; 375: 311–322

51. Манн ЈФЕ, Орстед ДД, Бровн-Франдсен К ет ал. Лираглутид и бубрежни исходи код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2017; 377: 839–848

52. Марсо СП, Баин СЦ, Цонсоли А ет ал. Семаглутид и кардиоваскуларни исходи код пацијената са дијабетесом типа 2. Н Енгл Ј Мед 2016; 375: 1834–1844

53. Палмер СЦ, Тендал Б, Мустафа РА ет ал. Инхибитори протеина котранспортер натријум-глукозе-2 (СГЛТ-2) и агонисти пептида сличних глукагону-1 (ГЛП-1) за дијабетес типа 2: систематски преглед и мета мреже -анализа рандомизованих контролисаних испитивања. БМЈ 2021; 372: м4573

54. Саттар Н, Лее ММИ, Кристенсен СЛ ет ал. Кардиоваскуларни, морталитет и исходи бубрега са агонистима ГЛП-1 рецептора код пацијената са дијабетесом типа 2: систематски преглед и мета-анализа рандомизованих студија. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2021; 9: 653–662

55. Пфеффер МА, Цлаггетт Б, Диаз Р ет ал. Ликсисенатид код пацијената са дијабетесом типа 2 и акутним коронарним синдромом. Н Енгл Ј Мед 2015; 373: 2247–2257

56. Туттле КР, Лаксхманан МЦ, Раинер Б, ет ал. Дулаглутид у односу на инсулин гларгин код пацијената са дијабетесом типа 2 и умереном до тешком хроничном болешћу бубрега (АВАРД-7): мултицентрично, отворено, рандомизовано испитивање. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2018; 6: 605–617

57. Росенстоцк Ј, Перковић В, Јохансен ОЕ ет ал. Ефекат линаглиптина у односу на плацебо на главне кардиоваскуларне догађаје код одраслих са дијабетесом типа 2 и високим кардиоваскуларним и бубрежним ризиком: ЦАРМЕЛИНА рандомизовано клиничко испитивање. ЈАМА 2019; 321: 69–79

58. Грооп ПХ, Цоопер МЕ, Перковић В, ет ал. Линаглиптин и његови ефекти на хипергликемију и албуминурију код пацијената са дијабетесом типа 2 и бубрежном дисфункцијом: рандомизовано испитивање МАРЛИНА-Т2Д. Диабетес Обесити Метаб 2017; 19: 1610–1619

59. Мосензон О, Леибовитз Г, Бхатт ДЛ ет ал. Ефекат саксаглиптина на бубрежне исходе у испитивању САВОР-ТИМИ 53. Диабетес Царе 2017; 40: 69–76

60. Виллиамс МЕ, Болтон ВК, Кхалифах РГ, ет ал. Ефекти пиридоксамина у комбинованим студијама фазе 2 пацијената са дијабетесом типа 1 и типа 2 и отвореном нефропатијом. Ам Ј Непхрол 2007; 27: 605–614

61. Раббани Н, Алам СС, Риаз С ет ал. Терапија високим дозама тиамина за пацијенте са дијабетесом типа 2 и микроалбуминуријом: рандомизована, двоструко слепа пилот студија контролисана плацебом. Диабетологиа 2009; 52: 208–212

62. Болтон ВК, Цаттран ДЦ, Виллиамс МЕ, ет ал. Рандомизовано испитивање инхибитора формирања крајњих продуката узнапредовале гликације код дијабетичке нефропатије. Ам Ј Непхрол 2004; 24: 32–40

63. Алкхалаф А, Клоостер А, ван Оеверен В ет ал. Двоструко слепо, рандомизовано, плацебом контролисано клиничко испитивање о лечењу бенфотиамином код пацијената са дијабетичком нефропатијом. Диабетес Царе 2010; 33: 1598–1601

64. Слеигх С, Бартон ЦЛ. Стратегије пренамене за терапију. Пхарм Мед 2010; 24: 151–159

65. Брекенриџ А, Џејкоб Р. Превазилажење законских и регулаторних баријера за пренамену лекова. Нат Рев Друг Дисцов 2019; 18: 1–2

66. Парватханени В, Гупта В. Коришћење пренамене лекова против ЦОВИД-19 – ефикасност, ограничења и изазови. Лифе Сци 2020; 259: 118275 67. Моехлер МТ, Хилленгасс Ј, Гласмацхер А ет ал. Талидомид код мултиплог мијелома. Цурр Пхарм Биотецхнол 2006; 7: 431–440

68. Динкова-Костова АТ, Либи КТ, Степхенсон КК ет ал. Изузетно моћни тритерпеноидни индуктори одговора фазе 2: корелације заштите од оксидативног и инфламаторног стреса. Проц Натл Ацад Сци УСА 2005; 102: 4584–4589

69. Пергола ПЕ, Краутх М, Хуфф ЈВ ет ал. Ефекат бардоксолон метила на функцију бубрега код пацијената са Т2Д и стадијумом 3б-4 ЦКД. Ам Ј Непхрол 2011; 33: 469–476

70. Пергола ПЕ, Раскин П, Тото РД ет ал. Бардоксолон метил и функција бубрега у ЦКД са дијабетесом типа 2. Н Енгл Ј Мед 2011; 365: 327–336

71. Цхин МП, Реисман СА, Бакрис ГЛ ет ал. Механизми који доприносе нежељеним кардиоваскуларним догађајима код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 и хроничном болешћу бубрега стадијума 4 лечених бардоксолон метилом. Ам Ј Непхрол 2014; 39: 499–508

72. Цхин МП, Вролстад Д, Бакрис ГЛ ет ал. Фактори ризика за срчану инсуфицијенцију код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2 и хроничном болешћу бубрега стадијума 4 лечених бардоксолон метилом. Ј Цард Фаил 2014; 20: 953–958

73. Нангаку М, Канда Х, Такама Х ет ал. Рандомизовано клиничко испитивање о ефекту бардоксолон метила на ГФР код пацијената са дијабетесним обољењем бубрега (ТСУБАКИ студија). Киднеи Инт Реп 2020; 5: 879–890

74. де Зееув Д, Беккер П, Хенкел Е ет ал. Ефекат инхибитора ЦЦР2 ЦЦКС140-Б на резидуалну албуминурију код пацијената са дијабетесом типа 2 и нефропатијом: рандомизовано испитивање. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2015; 3: 687–696

75. Туттле КР, Бросиус ФЦ, Адлер СГ ет ал. Инхибиција ЈАК1/ЈАК2 барицитинибом код дијабетесне болести бубрега: резултати рандомизованог контролисаног клиничког испитивања фазе 2. Трансплантација Непхрол Диал 2018; 33: 1950–1959

76. Кохан ДЕ, Бартон М. Ендотелин и антагонисти ендотелина у хроничној болести бубрега. Киднеи Инт 2014; 86: 896–904

77. Цардуцци МА, Падлеи РЈ, Бреул Ј ет ал. Ефекат блокаде ендотелин-А рецептора са атрасентаном на прогресију тумора код мушкараца са хормонски рефракторним карциномом простате: рандомизовано, фаза ИИ, плацебо контролисано испитивање. Ј Цлин Онцол 2003; 21: 679–689

78. Вебер МА, Блацк Х, Бакрис Г, ет ал. Селективни антагонист ендотелинског рецептора за смањење крвног притиска код пацијената са хипертензијом отпорном на лечење: рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање. Ланцет 2009; 374: 1423–1431

79. Кассаб С, Миллер МТ, Новак Ј ет ал. Антагонизам ендотелин-А рецептора ублажава хипертензију и оштећење бубрега код пацова осетљивих на Дахл со. Хипертенсион 1998; 31: 397–402

80. де Зееув Д, Цолл Б, Андрес Д ет ал. Антагонист ендотелина атрасентан смањује резидуалну албуминурију код пацијената са дијабетичком нефропатијом типа 2. Ј Ам Соц Непхрол 2014; 25: 1083–1093

81. Кохан ДЕ, Притцхетт И, Молитцх М, ет ал. Додавање атрасентана блокади ренин-ангиотензин система смањује албуминурију код дијабетичке нефропатије. Ј Ам Соц Непхрол 2011; 22: 763–772

82. Хеерспинк ХЈЛ, Парвинг ХХ, Андрес ДЛ ет ал. Атрасентан и бубрежни догађаји код пацијената са дијабетесом типа 2 и хроничном болешћу бубрега (СОНАР): двоструко слепо, рандомизовано, плацебом контролисано испитивање. Ланцет 2019; 393: 1937–1947

83. Андресс ДЛ, Цолл Б, Притцхетт И ет ал. Клиничка ефикасност селективног антагониста ендотелинских рецептора, атрасентана, код пацијената са дијабетесом и хроничном бубрежном болешћу (ЦКД). Лифе Сци 2012; 91: 739–742

84. Наваро-Гонзалез ЈФ, Мора-Фернандез Ц, Мурос-деФуентес М ет ал. Ефекат пентоксифилина на бубрежну функцију и излучивање албумина у урину код пацијената са дијабетичком болешћу бубрега: испитивање ПРЕДИАН. Ј Ам Соц Непхрол 2015; 26: 220–229

85. Наваро-Гонзалез ЈФ, Санцхез-Нино МД, Донате-Цорреа Ј ет ал. Ефекти пентоксифилина на растворљиве концентрације клотоа и експресију бубрежних тубуларних ћелија код дијабетесне болести бубрега. Диабетес Царе 2018; 41: 1817–1820

86. Донате-Цорреа Ј, Тагуа ВГ, Ферри Ц ет ал. Пентоксифилин за заштиту бубрега код дијабетесне болести бубрега. Модел старих лекова за нове хоризонте. Ј Цлин Мед 2019; 8: 287

Хавијер Донате-Кореа1,2,3, Марија Долорес Санчез-Нињо4, Аињоа Гонзалес-Луис1,5, Карла Фери1,5, Алберто Мартин-Оливера1,5, Ернесто Мартин-Нуњез1,3, Беатриз Фернандез-4, Фернандез Тагуа1, Цармен Мора-Фернандез1,2,3,∗, Алберто Ортиз 4,6 и Хуан Ф. Наваро-Гонзалез 1,2,3,7,8

1 Унидад де Инвестигацион, болница Университарио Нуестра Сенора де Цанделариа, Санта Цруз де Тенерифе, Шпанија,

2 ГЕЕНДИАБ (Групо Еспанол пара ел естудио де ла Нефропатиа Диабетица), Социедад Еспанола де Нефрологиа, Сантандер, Шпанија,

3 РИЦОРС2040 (РД21/0005/0013), Институто де Салуд Царлос ИИИ, Мадрид, Шпанија,

4 Департаменто де Нефрологиа е Хипертензион, ИИС-Фундацион Јименез Диаз и Фацултад де Медицина, Универсидад Аутонома де Мадрид, Мадрид, Шпанија,

5 Есцуела де доцторадо, Универсидад де Ла Лагуна, Ла Лагуна, Шпанија,

6 РИЦОРС2040 (РД21/0005/0001), Институто де Салуд Царлос ИИИ, Мадрид, Шпанија,

7 Сервицио де Нефрологиа, Хоспитал Университарио Нуестра Сенора де Цанделариа, Санта Цруз де Тенерифе, Шпанија

8 Институто де Тецнологиас Биомедицас, Универсидад де Ла Лагуна, Санта Цруз де Тенерифе, Шпанија