Парт Тво| Инхибитор НФ-κБ и агонист АМПК: предвиђање мреже и интеграција мулти-омика за извођење сигналних путева за актеозид против Алцхајмерове болести

За више информација:ali.ma@wecistanche.com

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗА ПРВИ ДЕО

Парт Тво|Актеозиди: како лечити Алцхајмерову болест као један од ефикасних састојака Цистанцхеа?

Цлицк то Цистанцхе екстракт праха за памћење

ДИСКУСИЈА

Алцхајмерова болестје прогресивна болест неуронске и когнитивне дисфункције са сложеним нерегулисаним механизмима (Факхри ет ал., 2020). Акумулирани докази су показали да постоји значајна повезаност између инфламације у мозгу изазване микрогијом. Микроглије су макрофаги у мозгу (Африди ет ал., 2020) који се могу активирати у класични М1 инфламаторни фенотип, који карактерише појачано лучење проинфламаторних цитокина (Ханслик и Улланд, 2020). Као последица тога, прекомерна активација М1 може убрзати оштећење неурона и неуродегенерацију, па чак и погоршатиАлцхајмерова болест(Багери-Мохамади, 2020). Стога је императив тражити нове терапијске приступе који имају за циљ контролу тачака поларизације микроглије, како би се обезбедиле адаптивне предности.

Наш претходни рад је то потврдиоАцтеосидеима значајне ефекте на побољшање способности учења и памћења, као и на заштиту неурона код пацова (Цхен И. ет ал., 2020). Доследно, ово истраживање је такође доказалоАцтеосидемогао да ублажи дискинезију изазвану АлЦл3- и поремећај холинергичког система код зебрица. узбуђено,Ацтеосидепредставили су изузетне антиинфламаторне активности у ЛПС-индукованим БВ-2 ћелијама.

Ацтеосидепотиснуо М1 поларизацију инхибирањем НК-κБ пута. Поред НФ-κБ пута, РНА-сек и ХПЛЦ-К-ТОФ-МС анализа је такође открила да третман Ацтеосиде може утицати на биосинтезу аргинина, као и на биосинтезу пантотената и ЦоА. Широко је објављено да иНОС може да метаболише Арг у НО и цитрулин, док Арг-1 може да хидролизује Арг у орнитин и уреу, који су повезани са поправком неурона (Ратх ет ал., 2014). ЛПС стимулација је довела до повећања иНОС-а (Слика 2Д) и доле регулације Арг-1 (Слика 2Е), што је резултирало повећаним нивоом НО (Слика 2Ц). Подаци су открили да АЦТ ублажава повећан ниво НО кроз биосинтезу аргинина.

Пантотенска киселина (ПА) је примарни супстрат за пантотенат киназу (Кумар ет ал., 2020) и метаболит који ограничава брзину у биосинтези ЦоА. ПА је обавезни прекурсор ацетил-ЦоА, који је од посебног значаја за холинергичке неуроне (Ксу ет ал., 2020) и учествује у циклусу трикарбоксилне киселине (ТЦА) (Атамна, 2004). Недавне студије су показале да би повишене концентрације ЦоА довеле до измењене морфологије митохондрија и нижег садржаја АТП (Кумар ет ал., 2020). ЛПС-индуковане БВ-2 ћелије су показале смањење броја митохондрија и промену облика митохондрија. Након индукције ЛПС, производња РОС у БВ-2 ћелијама се повећала. Затим, преоптерећени РОС је проузроковао напад слободних радикала на фосфолипиду мембране (Магнани ет ал., 2020), што је довело до губитка ММП и, заузврат, митохондријалне дисфункције и АТП-а. Било је изванредно да је АЦТ третман ублажио смањење садржаја ММП и АТП. Ови подаци сугеришу да је АЦТ индуковао митохондријалну дисфункцију регулацијом биосинтезе пантотената и ЦоА.

Опширно је објављено да је поларизација микроглије блиско повезана са ћелијским метаболизмом (Орихуела ет ал., 2016). Конкретно, као метаболичко чвориште, митохондрије играју изузетну улогу у регулисању ћелијског метаболизма. Недавно су митохондрије позициониране као кључна одредница у поларизацији микроглије (Харри ет ал., 2020). Да бисмо боље разумели механизам АЦТ-а, проценили смо функционалну осу митохондрија помоћу Вестерн блота. То је открилоАЦТиндукована митохондријална дисфункција активацијом АМПК /ПГЦ-1/УЦП-2 осе.

ПГЦ-1 и УЦП-2 су повезани са митохондријалном биогенезом (Уиттенбогаард и Цхиарамелло, 2014; де Оливеира Бристот ет ал., 2019) и могу се сматрати главним регулаторима РОС (Јамвал ет ал., 2020). Извештаји показују да ПГЦ-1 -посредована митохондријална биогенеза и смањење РОС зависе од индукције УЦП-2 (Уиттенбогаард и Цхиарамелло, 2014; де Оливеира Бристот ет ал., 2019; Јамвал ет ал., 2020) . Због преоптерећења РОС-а, експресија ПГЦ-1 и УЦП-2 је смањена у ЛПС-индукованим БВ-2 ћелијама. То је сугерисало даАЦТмогао да елиминише прекомерни РОС преко ПГЦ-1 и УЦП-2, чиме се враћа митохондријална функција. Према литератури, промена ПГЦ-1 у БВ-2 ћелијама може допринети регулисању поларизације. Занимљиво је да је претходни извештај открио да повећана експресија ПГЦ-1 инхибира активност НФ-κБ у ЛПС-индукованим БВ-2 ћелијама (Ианг ет ал., 2017), што је квалификовало везу између ПГЦ{{ 9}} и НФ- κБ у нашој студији.

На експресију ПГЦ-1 утичу протеини узводног пута, као што је АМПК. АМПК је кључни протеин за одржавање ћелијске хомеостазе (Киу ет ал., 2020), играјући различите улоге у промовисању М2 поларизације микроглије (Цху ет ал., 2019). Модулише метаболичке путеве у ћелијама (Сзевцзук ет ал., 2020). Нашли смо тоАцтеосидепромовисао активирање АМПК. У исто време, примена једињења Ц (инхибитор АМПК) блокирала је ефекат АЦТ-а на смањење вишка НО изазваног ЛПС-ом. Стога је АЦТ такође потиснуо ЛПС-стимулисану М1 поларизацију преко АМПК сигналног пута.

Ово је први пут да се извештава о механизму АЦТ-а на регулисању поларизације микроглије (Слика 6). Подаци су потврдили да се АЦТ може развити као терапеутско средство за неуродегенеративне болести повезане са неуроинфламацијом, као што је АД. Конкретно, повезали смо поларизацију микроглије са ћелијским метаболизмом, објашњавајући ефекат АЦТ-а кроз промену функције митохондрија. Идентификација ове метаболичке осе, као мете јединственог ентитета, може довести до много бољих терапијских приступа против поларизације микроглије М1, посебно уАлцхајмерова болест.

ЕТИЧКА ИЗЈАВА

Студију на животињама прегледао је и одобрио Комитет за етику животиња Кинеског фармацеутског универзитета

ПРИЛОЗИ АУТОРА

И-КЛ, ИЦ, И-ИС и С-КЈ су извршили концептуализацију и методологију. И-КЛ је извршио припрему узорка. И-КЛ, С-КЈ, И-ИС и С-СВ извршили су прикупљање података и експериментални рад. И-КЛ, ИЦ и Кс-Љ су извршили писање и припрему оригиналног нацрта. ФЛ и ПЛ су вршили надзор, преглед и уређивање. Сви аутори су дали допринос чланку и одобрили достављену верзију.

ФИНАНСИРАЊЕ

Овај рад је подржан грантовима из Националног кључног програма за истраживање и развој Кине (2019ИФЦ1711000), Националне фондације за природне науке Кине (бр. 81860773 и 81873185), Фондације за природне науке провинције Јиангсу (бр. БК20181327) и науке Ксињианг Фонд за пројекат истакнутих младих научника (бр. 2018К003).

ЗАХВАЛНИЦЕ

Аутори су били захвални ПЗ, Х-ИВ, Иу-Менг Схен и Веи Јианг на техничкој помоћи, као и Јиа-Лин Иу на њеном лакирању.