Други део Дисфункција ендотелних ћелија и повећан кардиоваскуларни ризик код пацијената са хроничном болешћу бубрега

ПОВЕЋАНА ДИСФУНКЦИЈА ЕНДОТЕЛИЈАЛНИХ ЋЕЛИЈА КОД ЦКД

Дисфункција ендотелних ћелија у контексту ЦКД је опширно истраживана како у студијама на животињама, тако и код пацијената (Табела 1). Све у свему, ове студије су откриле смањену вазодилатацију зависну од ендотела, оштећење ендотелног гликокаликса, повећану пермеабилност ендотела, као и повећана проинфламаторна и протромботичка својства. Заједно са дисфункцијом макроваскуларних ендотелних ћелија, ЦКД је повезана са микроваскуларном дисфункцијом и рефракцијом. Такође, код пацијената са ЦКД све чешће долази до калцификације медијалне, што је повезано са повећаном крутошћу артерија.77,78 У комбинацији са карактеристикама васкуларног зида и имуног система које су повезане са старењем,79 ове патофизиолошке промене су у основи визије ХББ као процеса повећано старење крвних судова.80

1. Увиди из студија на животињама

Животињски модели ЦКД су нам пружили много вредних увида у дисфункцију ендотелних ћелија изазвану ЦКД, јер омогућавају ин виво процену функције ендотела (ћелија). Показало се да индукција ЦКД код пацова доводи до смањене релаксације зависне од ендотела,81 повећане ендотелне пермеабилности торакалне аорте,82 и повећања микроваскуларне пермеабилности која је била повезана са губитком површинског слоја ендотела у моделу пацова. протеинуричне болести бубрега.83 Штавише, екстензивно оштећење гликокаликса је приказано код 5/6-нефректомираних пацова, на шта указује смањена дебљина аортног гликокаликса и повећани нивои гликокаликсне компоненте синдекана-1 у плазми .84 Такође, код мишјих модела ЦКД, дисфункција ендотелних ћелија је демонстрирана на макро- и микроваскуларном нивоу, илустрована значајним смањењем дебљине и густине гликокаликса, повећаном експресијом компоненти гликокаликса, смањеном релаксацијом зависне од ендотела као одговором на ацетил. аортне прстенове и повећану ендотелну експресију ИЦАМ-1 и ВЦАМ-1.85–87 Даље, користећи микрокомпјутерску томографију прегломеруларних артерија, Ехлинг и сарадници47 су показали да је дисфункција бубрега резултирала смањењем крвног суда. пречника и гранања судова, као и повећање закривљености крвних судова у 3 мишја модела прогресивне болести бубрега и фиброзе бубрега. У комбинацији са позадином дефицијенције Аполипопротеина Е, индукција ЦКД је даље резултирала већим оптерећењем плака, што указује на већи ризик од атеросклерота код ЦКД.85

2. Увиди из студија пацијената

2.1 Смањена вазодилатација зависна од макроваскуларног ендотела код ЦКД

У погледу функционалних одговора периферне микроваскулатуре, како је проценио ФМД, вишеструке студије су показале да пацијенти са ЦКД имају значајно оштећење вазодилатације зависне од ендотела, 62–64 које се повећава са повећањем озбиљности ЦКД, 64,88 независно предвиђа кардиоваскуларни исход64 и корелира са хипертрофијом леве коморе.65 Такође, вазодилатација независна од ендотела мерена анализом брахијалног ФМД након ињекције нитроглицерина била је значајно смањена код пацијената са узнапредовалом ЦКД—али не и код пацијената са коронарном артеријском болешћу и здравом функцијом бубрега—са васкуларном калцификацијама предложеном као потенцијални основни механизам.89 Поред тога, вишеструке студије су показале да како ЦКД напредује, артеријска крутост се повећава,67,68,70 иако други нису могли да потврде корелацију између ПВВ и функције бубрега након прилагођавања коваријата (укључујући, али не ограничавајући се на, старост, пол , коморбидитети и употреба лекова).69

Кликните овде да бисте добили ефекте Цистанцхеа на бубреге

2.2 МВД и разређивање у ЦКД

ЦКД је повезан са повећаном дисфункцијом и периферне и коронарне микроваскулатуре и како напредује ЦКД, структурна и функционална густина капилара опада.49,59,90 У узорцима хуманог миокарда пацијената са ЦКД, утврђено је да је микроваскуларна густина смањена за у просеку 32 одсто 49; већ се могао приметити код ЦКД3-4 и био је праћен повећаном транзицијом ендотела у мезенхим и фиброзом миокарда.49,91 Иако пацијенти са ЦКД често имају коморбидитете који снажно доприносе развоју МВД (нпр. хипертензија и дијабетес), ЦКД-индукована МВД—или уремична ангиопатија—проширује се изван ових фактора, са резултујућом дисфункцијом микроваскулатуре која додатно доприноси прогресији ЦКД. Докази су изведени из животињских модела ЦКД, као и из студија пацијената са ЦКД у којима је показано да се микроваскуларна рефакција изазвана ЦКД јавља у хетерогеном обрасцу што резултира развојем великих аваскуларних подручја.48,49

Мерења венске и плетизмографије прстију су указала на компромитовани ендотелијум зависни вазодилататорни одговор код ЦКД који није зависан од дијализе,61,66 иако Ванг и сарадници92 нису приметили корелацију између процењене ГФР и индекса реактивне хиперемије мереног периферном артеријском тонометријом. Фокусирајући се на коронарну микроваскуларну дисфункцију, недавни систематски преглед са мета-анализом је показао да пацијенти са ЦКД имају значајно нижу резерву коронарног протока у поређењу са пацијентима без ЦКД.59 Као иу општој популацији, смањена резерва коронарног протока као очитавање коронарне микроваскуларне дисфункције је предвиђање кардиоваскуларног ризика код пацијената са ЦКД, чак и након прилагођавања традиционалним факторима кардиоваскуларног ризика.60,93 Обнављање функције бубрега након трансплантације бубрега делимично је побољшало микроваскуларну функцију, што је процењено анализом сублингвалне микроциркулације и резерве коронарног протока, што сугерише да у извесној мери микроваскуларне промене код ЦКД су реверзибилне.94,95

2.3. Оштећење ендотелног гликокаликса у ЦКД

Код пацијената са ЦКД, повећани нивои компоненти гликокаликса синдекана-1 и хијалурона у комбинацији са повишеном активношћу хијалуронидазе су откривени у серуму, при чему су највиши нивои примећени код пацијената са ЦКД на дијализи.71,84,96 Истовремено Линија, третман хуманих ендотелних ћелија ин витро уремичним серумом педијатријских пацијената са хроничном бубрежном болести или одраслих пацијената на хемодијализи довео је до смањења висине гликокаликса и укрућења ендотелних ћелија.97 Оштећење гликокаликса потврђено је у дермалним биопсијама пацијената са ЦКД, код којих је тешко смањење бојења са улек еуропаеус аглутинином-1 (гликопротеинима и гликолипидима који везују лектин) примећено је у биопсијама добијеним од пацијената са ЦКД који нису зависни од дијализе, као и пацијената на хемодијализи.98 Мерења перфузираног граничног региона, као индикатора дебљине гликокаликса, мање су конзистентне међу студијама. Док су Влаху и сарадници 96 приметили повећање перфузираног граничног региона и перфузираног пречника, Лиев и сарадници 71 нису открили значајну разлику у перфузираном граничном региону. Три месеца након трансплантације бубрега, маркери ендотелног гликокаликса су се побољшали како се перфузирани гранични регион смањио и нивои серумског синдекана-1, сВЦАМ-1 и вВФ су смањени у поређењу са нивоима пре трансплантације.99 Нивои хијалурона у серуму су остали непромењен.99

Капсуле екстракта Цистанцхе

2.4 Растворљиви биомаркери здравља ендотела у ЦКД

Системски биомаркери су коришћени за пружање увида у степен дисфункције ендотелних ћелија код пацијената са повећаним кардиоваскуларним ризиком (Табела 1). Дисфункционални ендотел обично производи мање НО кроз смањену производњу или активност еНОС-а, али кратак полуживот НО чини га тешким очитавањем за тачну процену функције ендотелних ћелија. Алтернативни системски биомаркери који су коришћени приликом проучавања дисфункције ендотелних ћелија укључују исецкане облике рецептора за адхезију површине ћелије изазване упалом (нпр. растворљиви облици ВЦАМ-1, ИЦАМ-1, П-селектин и Е- селектин, при чему се овај други сматра најселективнијим за ендотелне ћелије).100 Пошто ендотел игра важну регулациону улогу у хемостази, такође се молекули укључени у активацију и коагулацију тромбоцита често квантификују како би се проценили тромботски одговори потенцијално нефункционалног ендотела. Ово укључује системске нивое вВФ, растворљивог тромбомодулина, тПА (активатор плазминогена ткивног типа) и ПАИ-1 (инхибитор активације плазминогена-1; инхибитор фибринолизе).100,101 Међутим, треба напоменути да већина од ових системских биомаркера нису специфични за запаљен или оштећен ендотел и пружају само индиректан увид у потенцијалну дисфункцију ендотелних ћелија.

Посебно код пацијената који нису зависни од дијализе у стадијуму ЦКД 3-5, нивои у плазми и серуму асиметричног диметиларгинина (инхибитор еНОС), Л-аргинина (прекурсор НО), сВЦАМ-1, сЕ-селектина, сП -селектин, с-тромбомодулин, тПА, уПА (активатор плазминогена типа урокиназе), ТФ и вВФ су били повишени (табела 1).71–73,75,76,102 Ови маркери активације ендотела су значајно повезани са албуминуријом и смањеном процењеном ГФР као маркери за озбиљност ЦКД.62,71 Чак и благо оштећење функције бубрега је независно повезано са нивоима вВФ и сВЦАМ-1 у плазми као маркерима ендотелне активације.74 Ефекти ЦКД на системске нивое ПАИ{{18 }} и сИЦАМ-1 су мање јасни, варирају од непромењених62,74,76 до повишених нивоа код пацијената са хроничном бубрегом који нису на дијализи.73,75

МЕХАНИСТИЧКИ УВИДИ У ДИСФУНКЦИЈУ ЕНДОТЕЛИЈАЛНИХ ЋЕЛИЈА КОД ЦКД

Утврђено је да различити патофизиолошки процеси доприносе дисфункцији ендотелних ћелија у ЦКД. То укључује хроничну инфламацију ниског степена, повећан оксидативни стрес, накупљање уремичних токсина и повезане посттранслационе модификације протеина и липопротеинских честица, као и метаболичку ацидозу и високу активацију симпатикуса (Слике 3 до 5). Штавише, пацијенти са ЦКД показују знаке узнапредовалог васкуларног старења и имају васкуларну калцификација. У наредним параграфима се говори о интеракцији сваког од ових различитих фактора са дисфункцијом ендотелних ћелија у ЦКД. Ефекти традиционалних кардиоваскуларних фактора ризика као што су хипертензија и дијабетес као чести коморбидитети и узроци ЦКД, нису разматрани.

Цистанцхе тубулоса

Хронична инфламација ниског степена

У оштећеном бубрегу, неразрешена инфламација ниског степена покреће резидентне ћелије бубрега да производе проинфламаторне цитокине и хемокине и индукују таложење ЕЦМ који доприноси тубулоинтерстицијској фибрози. Стога је хронична инфламација ниског степена важан покретач прогресије ЦКД.60 Штавише, смањена функција филтрације бубрега у ЦКД доводи до системског уремичног миљеа, који покреће системску, хроничну инфламацију ниског степена променом експресије и ослобађања проинфламаторни медијатори, као што су цитокини, у крви.103 Карактеристике упале ниског степена код ЦКД су повишени системски нивои проинфламаторних цитокина ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ (фактор некрозе тумора)-, и хс-ЦРП (Ц-реактивни протеин високе осетљивости), који се акумулирају у крви услед повећаног ослобађања као и смањеног клиренса из бубрега.104,105

Системски проинфламаторни биомаркери су повезани са напредовањем ЦКД106 као и са кардиоваскуларним ризиком код пацијената са ЦКД.107 На пример, нивои хс-ЦРП у серуму могу предвидети кардиоваскуларне догађаје код пацијената са ЦКД,108,109 са прилагођеним ризиком од 1,94 за смртност од кардиоваскуларних болести. медијана праћења од 10 година за пацијенте са ЦКД3-4 са високим ЦРП (већим или једнаким 3 мг/Л) у поређењу са ниским ЦРП (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Блокада ИЛ-1 посредована антителима у испитивању ЦАНТОС (Цанакинумаб Анти-Инфламатор Тхромбосис Оутцомес Студи) смањила је појаву великих нежељених кардиоваскуларних догађаја код пацијената са умереном ЦКД (ЦКД3а) пацијената током просечног праћења од 3,7 година .111 Блокирање ИЛ-6 током 24 недеље код пацијената са ЦКД3-5Д и резидуалним инфламаторним ризиком у испитивању РЕСЦУЕ значајно је смањило хс-ЦРП као системски маркер инфламације, уз ЗЕУС студију (Злитивекимаб Цардиовасцулар Оутцомес Студи ) тренутно процењује потенцијалну корист од кардиоваскуларног исхода код пацијената са ЦКД3-4 са високим резидуалним инфламаторним ризиком.112

Цистанцхе пилуле и суви Цистанцхе

Хронична упала као и горепоменути цитокини су повезани са ендотелном инфламацијом и дисфункцијом ендотелних ћелија. На пример, познато је да ИЛ-6 покреће производњу ЦРП, при чему и ИЛ-6113 и ЦРП114 смањују производњу ендотела и/или активацију еНОС-а и тиме НО као кључног молекула у одржавању васкуларног здравља. ИЛ-6 такође активно оштећује ендотелну баријеру и повећава пропустљивост ендотела смањујући ендотелну експресију протеина адхеренс спојнице ВЕ-Цадхерин путем транс-сигналног пута115, као и локализацију споја протеина уске спојнице ЗО{{7} } преко СТАТ3 фосфорилације.116 ТНФ- смањена ендотелијално зависна вазодилатација мишјих аорта повећањем производње супероксида активацијом НАДПХ оксидаза,117 а и повећани ТНФ- и смањени НО могу бити узрочно повезани са ендотелном апоптозом остарелих артерија пацова.18

Поред повишених нивоа цитокина, пацијенти са ЦКД показују повећане нивое молекула молекуларних узорака повезаних са опасношћу, као што су ХМГБ1, С100 протеини и напредни крајњи производи гликације (АГЕ), који покрећу проинфламаторне одговоре преко РАГЕ (рецептора за напредни крајњи производ гликације), ТЛР , и активација инфламасома НЛРП3.119,120 Штавише, неутрофилне екстрацелуларне замке које производе активирани неутрофили изазивају упалу ендотела и појачану експресију и активност ТФ, чиме се промовише коагулација.121 Други доприноси хроничној инфламаторној упали као и ЦКД су гу79 у стању запаљења. детаљније размотрено у наставку).

Инфламаторно стање ниског степена се не примећује само код ЦКД, већ и код других хроничних болести као и након старења, па се стога назива запаљењем.79 Све у свему, запаљење ниског степена изазива дисфункцију ендотелних ћелија, као и оксидативни стрес, што заузврат појачава инфламаторно стање, као што је даље објашњено у наставку.

РЕФЕРЕНЦЕ

59. Јаин В, Гупта К, Бхатиа К, Рајапреиар И, Сингх А, Зхоу В, Клеин А, Нанда НЦ, Прабху СД, Бајај НС. Абнормалности коронарног тока код хроничне болести бубрега: систематски преглед и мета-анализа. Ецхоцардиогр. 2022;39:1382–1390. дои: 10.1111/ецхо.15445

60. Цхаритан ДМ, Скали Х, Схах НР, Вееранна В, Цхеезум МК, Такуети ВР, Като Т, Биббо ЦР, Хаинер Ј, Дорбала С, ет ал. Резерва коронарног протока предвиђа ризик од кардиоваскуларне смрти без обзира на стадијум хроничне болести бубрега. Киднеи Инт. 2018;93:501–509. дои 10.1016/ј.кинт.2017.07.025

61. Аннук М, Линд Л, Линде Т, Феллстром Б. Поремећена вазодилатација зависна од ендотела код бубрежне инсуфицијенције код људи. Трансплантација Непхрол Диал. 2001;16:302–306. дои: 10.1093/ндт/16.2.302

62. Цхен Ј, Хамм ЛЛ, Мохлер ЕР, Худаихед А, Арора Р, Цхен ЦС, Лиу И, Бровне Г, Миллс КТ, Клеинпетер МА, ет ал. Међусобна повезаност биомаркера вишеструке ендотелне дисфункције са хроничном болешћу бубрега. ПЛоС Оне. 2015;10:е0132047. дои: 10.1371/јоурнал.поне.0132047

63. Кругер А, Стеварт Ј, Сахитиани Р, О-Риордан Е, Тхомпсон Ц, Адлер С, Гаррицк Р, Валланце П, Голигорски МС. Ласерска доплерска фловметрија детекција ендотелне дисфункције код пацијената са завршном стадијумом бубрежне болести: корелација са кардиоваскуларним ризиком. Киднеи Инт. 2006;70:157–164. дои: 10.1038/сј.ки.5001511

64. Иилмаз МИ, Стенвинкел П, Сонмез А, Саглам М, Иаман Х, Килиц С, Еиилетен Т, Цаглар К, Огуз И, Вурал А, ет ал. Здравље крвних судова, системска упала и прогресивно смањење функције бубрега; клиничке детерминанте и утицај на кардиоваскуларне исходе. Трансплантација Непхрол Диал. 2011;26:3537–3543. дои: 10.1093/ндт/гфр081

65. Поуликакос Д, Росс Л, Рецио-Маиорал А, Цоле Д, Андох Ј, Цхиталиа Н, Схарма Р, Каски ЈЦ, Банерјее Д. Хипертрофија леве коморе и ендотелна дисфункција код хроничне болести бубрега. Еур Хеарт Ј Цардиовасц Имагинг. 2014;15:56–61. дои: 10.1093/ехјци/јет120

66. Хирата И, Сугииама С, Иамамото Е, Матсузава И, Акииама Е, Кусака Х, Фујисуе К, Курокава Х, Матсубара Ј, Сугамура К, ет ал. Функција ендотела и кардиоваскуларни догађаји код хроничне болести бубрега. Инт Ј Цардиол. 2014;173:481–486. дои: 10.1016/ј.ијцард.2014.03.085

67. Бриет М, Бозец Е, Лаурент С, Фассот Ц, Лондон ГМ, Јацкуот Ц, Фроиссарт М, Хоуиллиер П, Боутоуирие П. Укоченост и увећање артерија код благе до умерене хроничне болести бубрега. Киднеи Инт. 2006;69:350–357. дои: 10.1038/сј.ки.5000047

68. Иоон ХЕ, Схин ДИ, Ј КД, Кох ЕС, Хванг ХС, Цхунг С, Схин СЈ. Брзина пулсног таласа у брахијалном зглобу предвиђа пад бубрежне функције и кардиоваскуларне догађаје у раним стадијумима хроничне болести бубрега. Инт Ј Мед Сци. 2013;10:1430–1436. дои: 10.7150/ијмс.6645

69. Ким ЦС, Ким ХИ, Канг ИУ, Цхои ЈС, Бае ЕХ, Ма СК, Ким СВ. Повезаност брзине пулсног таласа и пулсног притиска са падом функције бубрега. Ј Цлин Хипертенс (Гринвич). 2014;16:372–377. дои 10.1111/јцх.12302

70. Вебер Т, Аммер М, Гундуз Д, Бруцкенбергер П, Ебер Б, Валлнер М. Повезаност повећане рефлексије артеријских таласа са падом функције бубрега у хроничној бубрежној болести стадијума 3 и 4. Ам Ј Хипертенс. 2011;24:762–769. дои 10.1038/ајх.2011.45

71. Лиев Х, Робертс МА, Попе А, МцМахон ЛП. Оштећење ендотелног гликокаликса код болести бубрега корелира са уремичним токсинима и ендотелном дисфункцијом. БМЦ Непхрол. 2021;22:21. дои: 10,1186/с12882-020-02219-4

72. Јацобсон СХ, Егберг Н, Хиландер Б, Лундахл Ј. Корелација између растворљивих маркера ендотелне дисфункције код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом. Ам Ј Непхрол. 2002;22:42–47. дои: 10.1159/000046673

73. Бономини М, Реале М, Сантарелли П, Стуард С, Сеттефрати Н, Албертаззи А. Серумски нивои растворљивих адхезионих молекула код хроничне бубрежне инсуфицијенције и пацијената на дијализи. Нефрон. 1998;79:399–407. дои: 10.1159/000045084

74. Стам Ф, ван Гулденер Ц, Бецкер А, Деккер ЈМ, Хеине РЈ, Боутер ЛМ, Стехоувер ЦДА. Ендотелна дисфункција доприноси кардиоваскуларном морталитету повезаном са функцијом бубрега у популацији са благом бубрежном инсуфицијенцијом: Хоорн студија. Ј Ам Соц Непхрол. 2006;17:537–545. дои: 10.1681/АСН.2005080834

75. Камински ТВ, Павлак К, Карбовска М, Мисливиец М, Грзегорзевски В, Куна Ј, Павлак Д. Повезаност између уремичне токсин-антранилне киселине и активности фибринолитичког система код пацијената на предијализи у различитим стадијумима хроничне болести бубрега. Инт Урол Непхрол. 2018;50:127–135. дои: 10.1007/с11255-017-1729-1

76. Меззано Д, Тагле Р, Панес О, Перез М, Довнеи П, Муноз Б, Аранда Е, Барја П, Тхамбо С, Гонзалез Ф, ет ал. Маркери ендотелних ћелија у хроничној уремији: однос са хемостатским дефектима и озбиљношћу бубрежне инсуфицијенције. Тхромб Рес. 1997;88:6. дои: 10.1016/с0049-3848(97)00280-6

77. Гуерин АП, Лондон ГМ, Марцхаис СЈ, Метивиер Ф. Укрућење артерија и васкуларне калцификације у завршној фази бубрежне болести. Трансплантација Непхрол Диал. 2000;15:1014–1021. дои: 10.1093/ндт/15.7.1014

78. Холмар Ј, де ла Пуенте-Сецадес С, Флоеге Ј, Ноелс Х, Јанковски Ј, Ортх-Алампоур С. Уремични токсини који утичу на кардиоваскуларну калцификација: систематски преглед. Ћелије. 2020;9:2428. дои: 10.3390/целлс9112428

79. Кооман ЈП, Деккер МЈ, Усвиат ЛА, Котанко П, ван дер Санде ФМ, Сцхалквијк ЦГ, Схиелс ПГ, Стенвинкел П. Упала и превремено старење у узнапредовалој хроничној болести бубрега. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол. 2017;313:Ф938–Ф950. дои: 10.1152/ајпренал.00256.2017

80. Даи Л, Куресхи АР, Витасп А, Линдхолм Б, Стенвинкел П. Рано васкуларно старење и ћелијско старење у хроничној болести бубрега. Цомпут Струцт Биотецхнол Ј. 2019;17:721–729. дои 10.1016/ј.цсбј.2019.06.015

81. Ву-Вонг ЈР, Каваи М, Цхен И, Вессале ЈЛ, Хуанг ЦЈ, Ву МТ, Накане М. Два нова модулатора рецептора витамина Д са сличним структурама показују различите хиперкалцемичне ефекте код 5/6 нефректомираних уремичних пацова. Ам Ј Непхрол. 2013;37:310–319. дои: 10.1159/000348755

82. Вила Цуенца М, Феррантелли Е, Меинстер Е, Поув СМ, Ковачевић И, де Менезес Р, Ниессен ХВ, Беелен РЈ, Хордијк ПЛ, Вервлоет МГ. Витамин Д ублажава ендотелну дисфункцију код уремичних пацова и одржава стабилност хуманог ендотела. Ј Ам Хеарт доц. 2018;7:е008776. дои: 10.1161/ЈАХА.118.008776

83. Салмон АХЈ, Фергусон ЈК, Бурфорд ЈЛ, Геворгиан Х, Накано Д, Харпер СЈ, Батес ДО, Пети-Петерди Ј. Губитак ендотелног гликокаликса повезује албуминурију и васкуларну дисфункцију. Ј Ам Соц Непхрол. 2012;23:1339– 1350. дои: 10.1681/АСН.2012010017

84. Падберг ЈС, Виесингер А, ди Марцо ГС, Реутер С, Грабнер А, Кентруп Д, Лукасз А, Оберлеитхнер Х, Павенстадт Х, Бранд М, ет ал. Оштећење ендотелног гликокаликса код хроничне болести бубрега. Атеросклероза. 2014;234:335– 343. дои: 10.1016/ј.атеросцлеросис.2014.03.016

85. Сик И, Гросс П, Ремонд МЦ, Цхиллон ЈМ, Поирот С, Друеке ТБ, Масси ЗА. Штетни васкуларни ефекти индоксил сулфата и поништавање оралног адсорбента АСТ-120. Атеросклероза. 2015;243:248–256. дои: 10.1016/ј.атеросцлеросис.2015.09.019

86. Веркаик М, Јуни РП, ван Лоон ЕПМ, ван Поелгеест ЕМ, Квеккебоом РФЈ, Гам З, Рицхардс ВГ, Тер Вее ПМ, Хоендероп ЈГ, Еринга ЕЦ, ет ал; НИГРАМ Цонсортиум. ФГФ23 оштећује периферну микроваскуларну функцију код бубрежне инсуфицијенције. Ам Ј Пхисиол Хеарт Цирц Пхисиол. 2018;315:Х1414–Х1424. дои: 10.1152/ајпхеарт.00272.2018

87. Ермерт К, Бухл ЕМ, Клинкхаммер БМ, Флоеге Ј, Боор П. Редукција ендотелног гликокаликса на перитубуларним капиларама код хроничне болести бубрега. Ам Ј Патхол. 2023;193:138–147. дои: 10.1016/ј.ајпатх.2022.11.003

88. Тхеодоракопоулоу МП, Сцхоина М, Сарафидис П. Процена ендотелне и микроваскуларне функције у ЦКД: старије и новије технике, повезани фактори ризика и односи са исходима. Ам Ј Непхрол. 2020;51:931–949. дои: 10.1159/000512263

89. Копел Т, Кауфман ЈС, Хамбург Н, Сампалис ЈС, Вита ЈА, Дембер ЛМ. Ендотелијум зависна и независна васкуларна функција у узнапредовалој хроничној болести бубрега. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2017;12:1588–1594. дои: 10.2215/ЦЈН.12811216

90. Сцхоина М, Лоутрадис Ц, Меммос Е, Димитроулас Т, Пагкопоулоу Е, Доумас М, Карагианнис А, Гарифаллос А, Папагианни А, Сарафидис П. Микроциркулацијска функција се погоршава са напредујућим стадијумима хроничне болести бубрега и укочености артерија. Хипертенс Рес. 2021;44:179–187. дои: 10,1038/с41440-020-0525-и

91. Цхаритан ДМ, Падера Р, Хелфанд АМ, Зеисберг М, Ксу Кс, Лиу Кс, Химмелфарб Ј, Цинелли А, Каллури Р, Зеисберг ЕМ. Повећана концентрација циркулишуће ангиогенезе и инхибитора азот оксида индукује ендотелну у мезенхимску транзицију и фиброзу миокарда код пацијената са хроничном болешћу бубрега. Инт Ј Цардиол. 2014;176:99–109. дои: 10.1016/ј.ијцард.2014.06.062

92. Ванг Л, Хуанг Кс, Хе В, Лиу В, Ианг Ј. Дигитална микроваскуларна реактивност не опада са оштећеном функцијом бубрега код хроничне болести бубрега. БМЦ Непхрол. 2019;20:288. дои: 10,1186/с12882-019-1484-к

93. Наканисхи К, Фукуда С, Схимада К, Мииазаки Ц, Отсука К, Каварабаиасхи Т, Ватанабе Х, Иосхикава Ј, Иосхииама М. Прогностичка вредност резерве коронарног протока на дугорочним кардиоваскуларним исходима код пацијената са хроничном болешћу бубрега. Ам Ј Цардиол. 2013;112:928–932. дои: 10.1016/ј.амјцард.2013.05.025

94. Цалискан И, Офлаз Х, Демиртурк М, Иазици Х, Туркмен А, Цимен А, Елиток А, Иилдиз А. Дисфункција резерве коронарног протока код пацијената на хемодијализи и трансплантацији бубрега. Цлин Трансплант. 2008;22:785–793. дои: 10.1111/ј.1399-0012.2008.00879.к

95. Иех ИЦ, Цхао А, Лее ЦИ, Лее ЦТ, Иех ЦЦ, Лиу ЦМ, Тсаи МК. Опсервациона студија микроциркулације код пацијената на дијализи и примаоца трансплантације бубрега. Еур Ј Цлин Инвест. 2017;47:630–637. дои 10.1111/еци.12784

96. Влаху ЦА, Лемкес БА, Струијк ДГ, Коопман МГ, Кредиет РТ, Винк Х. Оштећење ендотелног гликокаликса код пацијената на дијализи. Ј Ам Соц Непхрол. 2012;23:1900–1908. дои: 10.1681/АСН.2011121181

97. Фелс Б, Беиер А, Цазана-Перез В, Гиралдез Т, Наваро-Гонзалез ЈФ, Алварез де ла Роса Д, Сцхаефер Ф, Баиазит АК, Обрицки Л, Ранцхин Б, ет ал. Ефекти хроничне болести бубрега на наномеханику ендотелног гликокаликса су посредовани минералокортикоидним рецептором. Инт Ј Мол Сци. 2022;23:10659. дои: 10.3390/ијмс231810659

98. Коцх Ј, Хијманс РС, Осса Буилес М, Дам ВА, Пол РА, Баккер СЈЛ, Пас ХХ, Франссен ЦФМ, ван ден Борн Ј. Директни докази ендотелне дисфункције и губитка гликокаликса у дермалним биопсијама пацијената са хроничном болешћу бубрега и њихова повезаност са маркерима запреминског преоптерећења. Фронт Целл Дев Биол. 2021;9:733015. дои: 10.3389/фцелл.2021.733015

99. Лиев Х, Робертс МА, МцМахон ЛП. Маркери ендотелног гликокаликса су побољшани након трансплантације бубрега. Киднеи Блоод Пресс Рес. 2021;46:581–587. дои: 10.1159/000517317

100. Деанфиелд Ј, Халцок ЈП, Рабелинк ТЈ. Ендотелна функција и дисфункција: испитивање и клиничка релевантност. Циркулација. 2007;115:1285–1295. дои: 10.1161/ЦИРЦУЛАТИОНАХА.106.652859

101. Мартин ФА, Мурпхи РП, Цумминс ПМ. Тромбомодулин и васкуларни ендотел: увид у функционалне, регулаторне и терапеутске аспекте. Ам Ј Пхисиол Хеарт Цирц Пхисиол. 2013;304:Х1585–Х1597. дои: 10.1152/ајпхеарт.00096.2013

102. Цхен Ј, Хамм ЛЛ, Мохлер ЕР, Худаихед А, Арора Р, Цхен ЦС, Лиу И, Бровне Г, Миллс КТ, Клеинпетер МА, ет ал. Међусобна повезаност биомаркера вишеструке ендотелне дисфункције са хроничном болешћу бубрега. ПЛоС Оне. 2015;10:е0132047. дои: 10.1371/јоурнал.поне.0132047

103. Михаи С, Цодрици Е, Попесцу ИД, Енциу АМ, Албулесцу Л, Нецула ЛГ, Мамбет Ц, Антон Г, Танасе Ц. Механизми повезани са инфламацијом у предвиђању хроничне болести бубрега, прогресији и исходу. Ј Иммунол Рес. 2018;2018:2180373. дои: 10.1155/2018/2180373

104. Стенвинкел П, Кеттелер М, Јохнсон РЈ, Линдхолм Б, Пецоитс-Филхо Р, Риелла М, Хеимбургер О, Цедерхолм Т, Гирндт М. Ил-10, ИЛ-6 и ТНФ-алфа: централни фактори у измењеној мрежи цитокина уремије -- добри, лоши и ружни. Киднеи Инт. 2005;67:1216–1233. дои: 10.1111/ј.1523-1755.2005.00200.к

105. Гупта Ј, Митра Н, Канетски ПА, Деванеи Ј, Винг МР, Реилли М, Схах ВО, Балакрисхнан ВС, Гузман Њ, Гирндт М, ет ал. Повезаност између албуминурије, функције бубрега и профила инфламаторних биомаркера у ЦКД у ЦРИЦ-у. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2012;7:1938–1946. дои: 10.2215/ЦЈН.03500412

106. Амдур РЛ, Фелдман ХИ, Гупта Ј, Ианг В, Канетски П, Схлипак М, Рахман М, Ласх ЈП, Товнсенд РР, Ојо А, ет ал. Упала и прогресија у ЦКД: ЦРИЦ студија. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2016;11:1546–1556. дои: 10.2215/ЦЈН.13121215

107. Сун Ј, Акелссон Ј, Мацховска А, Хеимбургер О, Барани П, Линдхолм Б, Линдстром К, Стенвинкел П, Куресхи АР. Биомаркери кардиоваскуларних болести и ризик од морталитета код пацијената са узнапредовалом ЦКД. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2016;11:1163–1172. дои: 10.2215/ЦЈН.10441015

108. Јалал Д, Цхонцхол М, Етген Т, Сандер Д. Ц-реактивни протеин као предиктор кардиоваскуларних догађаја код старијих пацијената са хроничном болешћу бубрега. Ј Непхрол. 2012;25:719–725. дои: 10.5301/Јн.5000047

109. Менон В, Греене Т, Ванг Кс, Переира АА, Марцовина СМ, ​​Бецк ГЈ, Кусек ЈВ, Цоллинс АЈ, Левеи АС, Сарнак МЈ. Ц-реактивни протеин и албумин као предиктори смртности од свих узрока и кардиоваскуларног морталитета код хроничне болести бубрега. Киднеи Инт. 2005;68:766–772. дои: 10.1111/ј.1523-1755.2005.00455.к

110. Иилмаз МИ, Солак И, Саглам М, Цаици Т, Ацикел Ц, Унал ХУ, Еиилетен Т, Огуз И, Сари С, Царреро ЈЈ, ет ал. Однос између нивоа ИЛ-10 и кардиоваскуларних догађаја код пацијената са ЦКД. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 2014;9:1207–1216. дои: 10.2215/ЦЈН.08660813

111. Ридкер ПМ, МацФадиен ЈГ, Глинн РЈ, Коениг В, Либби П, Еверетт БМ, Лефковитз М, Тхурен Т, Цорнел ЈХ. Инхибиција интерлеукина-1б канакинумабом и кардиоваскуларни исходи код пацијената са хроничном болешћу бубрега. Ј Ам Цолл Цардиол. 2018;71:2405–2414. дои 10.1016/ј.јацц.2018.03.490

112. Ридкер ПМ. Од РЕСЦУЕ до ЗЕУС-а: да ли ће се инхибиција интерлеукина-6 са зилтивекимабом показати ефикасном за смањење кардиоваскуларних догађаја? Цардиовасц Рес. 2021;117:е138–е140. дои: 10.1093/цвр/цваб231

113. Хунг МЈ, Цхернг ВЈ, Хунг МИ, Ву ХТ, Панг ЈХС. Интерлеукин-6 инхибира ендотелну активацију синтазе азот-оксида и повећава везивање ендотелне синтазе азот-оксида за стабилизовани кавеолин-1 у људским васкуларним ендотелним ћелијама. Ј Хипертенс. 2010;28:940–951. дои: 10.1097/ХЈХ.0б013е32833992еф

114. Венугопал СК, Деварај С, Иуханна И, Схаул П, Јиалал И. Демонстрација да Ц-реактивни протеин смањује експресију еНОС и биоактивност у ендотелним ћелијама људске аорте. Циркулација. 2002;106:1439–1441. дои 10.1161/01.цир.0000033116.22237.ф9

115. Ианг ИЦ, Фу Х, Зханг Б, Ву ИБ. Интерлеукин-6 смањује експресију васкуларног ендотелног кадхерина и повећава пермеабилност у ендотелним ћелијама гломерула бубрега путем транс-сигналног пута. Упала. 2022;45:2544–2558. дои: 10.1007/с10753-022-01711-3

116. Алсаффар Х, Мартино Н, Гарретт ЈП, Адам АП. Интерлеукин-6 промовише трајни губитак функције ендотелне баријере путем СТАТ3 фосфорилације посредоване Јанус киназом и де ново синтезе протеина. Ам Ј Пхисиол Целл Пхисиол. 2018;314:Ц589–Ц602. дои: 10.1152/ајпцелл.00235.2017

117. Хуанг И, Иан Л, Ронг С, Халлер Х, Кирцх Т. ТНФ-а индукује ендотелну дисфункцију преко ПКЦ-з-зависне активације НАДПХ оксидазе. Ј Хуазхонг Унив Сци Тецхнолог Мед Сци. 2012;32:642–647. дои: 10.1007/с11596-012-1011-9

118. Цсисзар А, Унгвари З, Коллер А, Едвардс ЈГ, Калеи Г. Проинфламаторни фенотип коронарних артерија промовише ендотелну апоптозу у старењу. Пхисиол Геномицс. 2004;17:21–30. дои: 10.1152/пхисиолгеномицс.00136.2003

119. Росин ДЛ, Окуса МД. Опасности унутар: ДАМП одговори на оштећење и ћелијску смрт у болести бубрега. Ј Ам Соц Непхрол. 2011;22:416–425. дои: 10.1681/АСН.2010040430

120. Хара М, Андо М, Морито Т, Нокиба Х, Иваса И, Тсуцхииа К, Нитта К. Експресија гена С100А12 је повећана у периферним леукоцитима код пацијената са стадијумом хроничне бубрежне болести 4-5 са кардиоваскуларним обољењима. Непхрон Цлин Працт. 2013;123:202–208. дои: 10.1159/000353808

121. Фолцо ЕЈ, Мавсон Т, Вромман А, Бернардес-Соуза Б, Францк Г, Перссон О, Накамура М, Невтон Г, Лусцинскас ФВ, Либби П. Неутрофилне екстрацелуларне замке индукују активацију ендотелних ћелија и производњу ткивног фактора путем интерлеукина{{2 }}а и катепсин Г. Артериосцлер Тхромб Васц Биол. 2018;38:1901–1912. дои: 10.1161/АТВБАХА.118.311150

Цонстанце ЦФМЈ Баатен, Соња Вонденхофф, Хеиди Ноелс