Други део Пренамена лекова за високо распрострањене болести: Пентоксифилин, стари лек и нова прилика за дијабетесну болест бубрега

ПЕНТОКСИФИЛИН У ДКД

Стари-нови пријатељ

Пентоксифилин [3,7-диметил-1-(5-оксохексил)-3,7-дихидро-1Хпурин-2,{{8 }}дион] је обећавајући антиинфламаторни дериват метилксантина са хемореолошким деловањем. ФДА Сједињених Држава одобрила је пентоксифилин за лечење интермитентне клаудикације која је резултат периферне васкуларне болести пре >30 година [87–89]. Овај лек смањује вискозитет крви, агрегацију еритроцита, ригидност еритроцита и агрегацију тромбоцита. Побољшање флексибилности и деформабилности црвених крвних зрнаца доводи до побољшања протока крви [89, 90]. Фармаколошка својства пентоксифилина се често преиспитују, а недавни докази указују на друге могуће корисне ефекте овог старог лека [91]. Стога је пренамена пентоксифилина предложена за лечење исхемије мозга, неалкохолних болести масне јетре и очувања функције скелетних мишића [90].

Кликните овде да бисте добилипредности Цистанцхеа

Хемореолошка својства и њихов потенцијал да смање интрагломеруларни притисак довели су до раног интересовања за пентоксифилин као терапеутско средство код болести бубрега. Године 1982. Благосклоннаиа ет ал. [92] су представили прве клиничке доказе о заштитним ефектима пентоксифилина на бубреге. Пацијенти са дијабетесом који су третирани са 300 мг/дан пентоксифилина током 3 недеље побољшали су еГФР и смањили протеинурију. Могућа примена пентоксифилина за заштиту бубрега код ДКД је недавно обновљена пошто су студије показале антиинфламаторне, антипролиферативне и антифибротичне ефекте пентоксифилина [93, 94] (Табела 1).

Серија од пет отворених клиничких испитивања спроведених између 1999. и 2006. фокусирала се на потенцијалне заштитне ефекте пентоксифилина на бубреге код ДКД (Табела 1). Прво, Наваро ет ал. [95] пријавили су смањење фактора некрозе тумора у серуму (ТНФ) од 42,2 и 59,3 одсто, односно нивоа протеинурије, у малој групи пацијената са ДМ и узнапредовалом ЦКД на терапији пентоксифилином (400 мг/дан; 6 месеци) у поређењу са контролну групу. Постериорно, два отворена РЦТ-а која су спровели Аминорроаиа ет ал. [96] и Родригез-Моран и др. [97] су такође пријавили смањење протеинурије код нехипертензивних пацијената са ДМ типа 2 са микроалбуминуријом упоредиво са оним постигнутим третманом АЦЕИ (каптоприл) након примене 400 мг пентоксифилина три пута дневно (тид) за 2 (40 процената у пентоксифилину). -групи и 38,5 процената у групи каптоприла) и 6 месеци (77,2 процената у групи пентоксифилина и 76,6 процената у групи каптоприла), респективно. У накнадном рандомизованом, отвореном испитивању, Наварро ет ал. [98] су открили адитивни проценат смањења протеинурије од 11,2 процента код пацијената са ДМ леченим АРБ-ом који су такође примали 1200 мг/дан пентоксифилина током 4 месеца; односно пацијената који примају пентоксифилин. Лечење пентоксифилином је такође смањило ниво ТНФ-а у серуму и у урину, без значајних варијација код пацијената који су били искључиво на терапији АРБ-ом. Антипротеинурски ефекат пентоксифилина корелирао је са смањењем нивоа ТНФ у урину [98]. Коначно, накнадни РЦТ од стране Родригуез-Морана и др. [99] су недавно пријавили смањење нивоа излучивања протеина у урину високе и ниске молекуларне тежине (73,8 и 86, 4 процента смањења, респективно) код нехипертензивних пацијената са микроалбуминуријом типа 2 ДМ лијечених 400 мг пентоксифилина ( тид током 16 недеља) не примају АЦЕи или АРБ терапију. РЦТ који су објавили Бадри ет ал. [100] су показали смањење протеинурије за 56 процената у малој групи недијабетичара са гломерулонефритисом са додатном терапијом пентоксифилином у позадини блокаде РАС без утицаја на еГФР. Друга клиничка испитивања са различитим дизајном студија, дозама лекова и периодима праћења, такође су испитивала заштитне ефекте пентоксифилина на бубреге са генерално неубедљивим резултатима. Отворено контролисано клиничко испитивање које су спровели Дискин ет ал. [101] нису пронашли никакав адитивни антипротеинурички ефекат пентоксифилина код пацијената са дијабетичком гломерулосклерозом који су били у позадини терапије АЦЕИ и АРБ након годину дана праћења. Важна забринутост ове студије су њен нерандомизовани дизајн, мали број учесника (14 пацијената) и употреба двоструке блокаде РАС-а, што доводи до важних безбедносних проблема [25, 112]. У двоструко слепом РЦТ, Перкинс ет ал. [102] такође нису открили разлике у протеинурији код 40 пацијената са ДКД са благом до умереном ЦКД након годину дана додатне терапије пентоксифилином уз блокаду РАС. Међутим, приметили су успоравање опадања бубрежне функције у групи леченој пентоксифилином у поређењу са контролном групом, са средњом разликом између група од 6,0 мЛ/мин/1,73 м2, и тврдили да протеинурија не мора увек представљати оптималан сурогат исход. параметар у овим студијама.

До данас, најважнији РЦТ који процењује заштитне ефекте пентоксифилина на бубреге код ДКД је студија Пентоксифилин за ренопротекцију код дијабетичке нефропатије (ПРЕДИАН), коју су 2015. објавили Наваро Гонзалез и сар. [84]. Студија је обухватила 169 пацијената са ДМ типа 2 са стадијумом 3 и 4 ЦКД и резидуалном албуминуријом упркос РАС блокади. Након 2 године праћења, пацијенти рандомизирани у активну групу (1200 мг/дан пентоксифилина на врху блокаде РАС) показали су смањење стопе прогресије болести бубрега, са средњом разликом еГФР између група од 4,3 мЛ/ мин/1,73 м2, праћено смањењем протеинурије за 14,9 процената (повећана за 5,7 процената у контролној групи). Успоравање опадања ГФР у руци која је примала пентоксифилин почело је у 6. месецу и достигло је статистичку значајност након 1 године, што сугерише да се терапеутска корист може посматрати само на дужи рок. Штавише, ТНФ у урину је показао смањење од 10,6 процената у групи која је примала пентоксифилин, без промена у контролној групи.

Цистанцхе додатак

Тренутно, идентификација централне улоге инфламације у развоју и напредовању ЦКД и њених могућих терапијских циљева представља важно поље истраживања за нефрологе. Анти-инфламаторна дејства која изазива пентоксифилин повезана су са антиалбуминуричким ефектима [93, 113–118]. С тим у вези, антипротеинурски или ефекат очувања функције бубрега пентоксифилина је такође пронађен код особа без дијабетеса. Гоицоецхеа ет ал. [103] пријавили су стабилизацију функције бубрега и значајно смањење маркера упале, као што су ТНФ, фибриноген и високоосетљиви Ц-реактивни протеин (ЦРП; смањење за 45,5, 11,1 и 57,4 процената, респективно) код пацијената са стадијумом 3 ЦКД или више који су примали терапију пентоксифилином у поређењу са онима који су искључиво на РАС блокади. Протеинурија се није смањила у групи која је примала пентоксифилин, иако је постојао напуштање и непотпуна стопа праћења. Лин ет ал. [104] су открили да пентоксифилин као додатак АРБ позадинској терапији стабилизује ГФР и смањује протеинурију (-23,9 процената) код пацијената са макроалбуминуријом стадијума 3 ЦКД након годину дана праћења у поређењу са монотерапијом АРБ, код којих се протеинурија повећала за 13,8 процената. Штавише, пентоксифилин је смањио нивое ТНФ-а у урину и моноцитног хемоатрактантног протеина 1 (МЦП-1) (ТНФ: 42,8 процената наспрам 18,8 процената и МЦП{30}}: −28,9 процената наспрам 6,2 процената, за пентоксифилин и контролне групе, редом). Смањење оба параметра је директно повезано са променом протеинурије у групи која је примала пентоксифилин. Цхен ет ал. [105] су објавили да је 800 мг/дан пентоксифилина током 6 месеци смањило протеинурију код 17 пацијената са примарним гломеруларним обољењима [36,5 процената и 33,9 процената смањења спот и 24 х протеинурије (г/г Цр)]. Ово смањење је повезано са падом средњег процента смањења уринарног нивоа од 46 процената у нивоу излучивања МЦП{45} урина. У већој студији, Цхен ет ал. објавио ретроспективну анализу студије која је обухватала 661 пацијента са стадијумом 3–5 ЦКД који су лечени пентоксифилином [106]. Опет, пентоксифилин је поврх блокаде РАС-а имао заштитне ефекте на бубреге у подгрупи пацијената са вишим нивоима протеинурије. Испитивање које су спровели Сху ет ал. [107] су пријавили смањење протеинурије за 19,6 процената у трећем месецу и побољшано преживљавање графта до краја студије код недијабетичких прималаца трансплантације бубрега са хроничном алографт нефропатијом и микроалбуминуријом лечених пентоксифилином најмање 6 месеци.

Две недавне мета-анализе известиле су о ефектима пентоксифилина самог или у комбинацији са другим третманима на смањење протеинурије и очување функције бубрега код пацијената са дијабетичком или недијабетичком ЦКД. У првој мета-анализи, Лепорине ет ал. [119] су закључили да је пентоксифилин био ефикасан у смањењу протеинурије у поређењу са контролном, што је предност била очигледнија код пацијената са ДМ типа 1, већом протеинуријом на почетку и раним оштећењем бубрега. Такође су открили побољшање бубрежне функције (еГФР/клиренс креатинина) на дужи рок и код пацијената са узнапредовалијом ЦКД. У другој мета-анализи, Лиу ет ал. [120] су закључили да пентоксифилин у комбинацији са блокадом РАС смањује протеинурију и успорава опадање бубрежне функције код пацијената са стадијумом 3-5 ЦКД.

Коначно, анализа националног скупа административних података о узнапредовалим пацијентима са ЦКД која идентификује две кохорте које се подударају са склоностима (корисници пентоксифилина и не-корисници) известила је да је група пентоксифилина заштићена од ЕСКД [121] Ово је био први доказ способности пентоксифилина да смањи ризик од ЕСКД чак и код пацијената са узнапредовалом ЦКД.

Цистанцхе тубулоса

Механизми заштите бубрега пентоксифилином

Пентоксифилин је дериват метил-ксантина са неколико ефеката укључујући неселективну инхибицију фосфодиестераза (ПДЕ). Равнотежа интрацелуларног цикличног аденозина- 3,5-монофосфата (цАМП), важног интрацелуларног другог сигналног гласника, углавном зависи од активности два ензима: аденилил циклазе, која игра главну улогу у цАМП-у синтезу и ПДЕ, који хидролизују цАМП [122, 123]. Стога, инхибиција ПДЕ пентоксифилином спречава разградњу цАМП (слика 1). Високи нивои цАМП, заузврат, подстичу активацију протеин киназе А (ПКА) што доводи до фосфорилације различитих ефектора праћено инхибицијом сигналних путева укључених у протеинурију и фиброзу бубрега [124–126].

ПДЕ су се појавиле као обећавајуће мете за фармаколошку интервенцију против прогресије ЦКД [127–129]. Ћелије сисара имају 11 породица гена (ПДЕ1–ПДЕ11) и свака породица обухвата 1–4 различита гена, дајући ˃20 гена код сисара који кодирају ˃60 различитих изоформа ПДЕ. Ин витро, пентоксифилин инхибира ПДЕ3 и/или ПДЕ4 изозиме путем ПКА-зависног пута [124, 126, 130]. Важно је да се изозими ПДЕ3 и ПДЕ4 углавном експримирају у моноцитима и неутрофилима [131–133], што их чини терапеутском метом код многих инфламаторних болести, укључујући астму, хроничну опструктивну болест плућа, инфламаторну болест црева, псоријазу, нервни систем, инфламацију. артритис [133]. Пентоксифилин има антиинфламаторна својства посредована инхибицијом ПДЕ, што подржава његову потенцијалну примену у заштити бубрега пацијената са ДМ [113–118]. У експерименталним моделима, пентоксифилин модулира сигналне путеве или компоненте изазване инфламаторним цитокинима. Ин витро, пентоксифилин инхибира ендотоксином индуковану ТНФ синтезу у РАВ 264.7 макрофагима [108]. Пентоксифилин је такође инхибирао ендотоксином индуковану производњу ТНФ-а како у серуму мишева тако иу култивисаним адхерентним ћелијама перитонеалног ексудата [93]. У моделу полумјесецног гломерулонефритиса код пацова, пентоксифилин испољава антиинфламаторна и имуномодулаторна дејства кроз инхибицију реналног ТНФ , ИЦАМ-1, РАНТЕС, МЦП-1 и ОПН, чиме потискује прогресивни бубрежни [109 ин]. Слично, пентоксифилин смањује бубрежну експресију проинфламаторних цитокина укључујући ТНФ и ИЛ6 у моделима дијабетичких пацова изазваних стрептозотоцином или алоксаном [110, 111], побољшавајући хипертрофију бубрега и задржавање натријума [110]. Клиничка испитивања која процењују антиинфламаторна својства овог лека код пацијената без дијабетеса извештавају о значајним модулирајућим ефектима на производњу инфламаторних цитокина и адхезионих молекула код пацијената са коронарном артеријском болешћу и атеросклерозом [134, 135]. Слично, пентоксифилин је смањио експресију ТНФ-а и интерферон-гама Т-ћелија код пацијената са ЕСКД [136].

Као што је горе дискутовано, већина РЦТ тестова који процењују бубрежне ефекте пентоксифилина код пацијената са ДМ показала је заштиту бубрега, о чему сведочи смањење протеинурије и, у неким случајевима, побољшање или очување ГФР (Слика 2). Важно је да су неки РЦТ такође приметили значајно смањење инфламаторних параметара. Антипротеинурски ефекат пентоксифилина је повезан са значајним смањењем нивоа ТНФ-а [95, 99]. Слично, клиничка испитивања спроведена код пацијената са ЦКД са стадијумом 3 или вишим су пријавила стабилизацију бубрежне функције и снижене нивое ТНФ-а, фибриногена и ЦРП-а у циркулацији након третмана пентоксифилином [118] и смањење протеинурије и нивоа ТНФ-а и МЦП1 у урину после 1. године на додатак пентоксифилину у позадини терапије АРБ-ом [104]. Испитивање ПРЕДИАН [84] процењивало је заштитне ефекте пентоксифилина на бубреге код пацијената са ДКД под блокадом РАС. После 2 године, код пацијената на пентоксифилину дошло је до смањења прогресије бубрежне болести која је била праћена смањењем протеинурије и нивоа ТНФ у урину. Две мета-анализе су такође указивале на смањење производње проинфламаторних цитокина као највероватније објашњење за овај антипротеинурички ефекат код пацијената са ДКД [137] и закључиле да пентоксифилин адитивно смањује протеинурију и ТНФ код пацијената са ДКД који примају инхибиторе РАС [138].

Неочекивани повољан ефекат пентоксифилина код пацијената са ДКД могао би бити стимулација фактора који промовишу здравље бубрега [139]. Протеин Клотхо је важан регулатор минералног метаболизма који се углавном експримира у ћелијама тубуларног епитела бубрега и, у мањој мери, у паратироидним жлездама, хороидном плексусу мозга, васкуларном ткиву и ћелијама периферне крви [140, 141]. Могу се наћи два облика Клотхо-а: једнопролазни трансмембрански протеин и растворљиви облик који настаје протеолитичким цепањем екстрацелуларног домена облика везаног за мембрану [142]. Растворљиви Клотхо се налази у цереброспиналној течности, урину и крви и опада код пацијената са ЦКД са прогресијом болести. Клотхо има ефекте против старења и заштиту бубрега. Специфична епигенетска превенција Клотхо-регулације спречила је акутну повреду бубрега код мишева [143]. Занимљиво је да пацијенти са ДМ типа 2 такође имају ниже растворљиве Клотхо нивое [144, 145], а Клотхо бубрега је смањен у биопсијама пацијената са раним стадијумима ДКД [146]. Узети заједно, ови подаци указују на потенцијалну корисност Клотха као раног биомаркера оштећења бубрега код пацијената са ДМ типа 2 и на смањење Клотхо-а као покретача прогресије ДКД [147]. Штавише, Клотхо је обрнуто повезан са упалом. Проинфламаторни цитокини попут ТНФ-а и ТВЕАК-а (слаб индуктор апоптозе сличан фактору туморске некрозе) инхибирају реналну Клото експресију на начин посредован НФ-κБ ин виво и ин витро [148–151]. Клинички превод овог запажања је подржан пост хоц анализом ПРЕДИАН студије [84]. Примена пентоксифилина код пацијената са ДМ типа 2 са стадијумом 3 и 4 ЦКД смањила је ТНФ у серуму и урину и повећала нивое Клотоа у серуму и урину [85]. Иако су прецизни механизми непознати, изводљива хипотеза је да стимулација производње Клотхо пентоксифилином може бити резултат његових антиинфламаторних својстава, иако је у култивисаним тубуларним ћелијама пентоксифилин директно спречио смањење регулације Клотхо експресије изазване албуминуријом [85, 152 ]. Штавише, пентоксифилин је повећао Клотхо тубуларне ћелије изнад почетних нивоа, што сугерише да подстицање експресије бубрега може бити један од механизама заштите бубрега пентоксифилином. Штавише, недавно објављена експериментална студија, потврдила је позитиван ефекат терапеутских доза пентоксифилина (10 уг/мЛ) на Клотхо експресију у ћелијама РАВ 264.7, показујући да ова регулација није ограничена на ћелије бубрега [153].

Херба Цистанцхе

ЗАКЉУЧЦИ И БУДУЋЕ ПЕРСПЕКТИВЕ

Предвиђа се да ће се глобални терет дијабетеса драматично повећати у наредним деценијама упоредо са порастом гојазности. Једна од најважнијих компликација дијабетеса је ДКД, која значајно повећава кардиоваскуларни морбидитет и морталитет, што доводи до значајног нарушавања квалитета живота. Заиста, ЦКД ће постати пети глобални узрок смрти до 2040. године [154]. У недавној великој, ретроспективној кохортној студији која укључује 65 000 одрасле особе са ДМ типа 2 и ЦКД, висок проценат (10% –17%) пацијената је показао прогресију болести током средњег праћења од само 2 године [153] . Претходне студије су такође показале да је ДМ чешћи узрок убрзане прогресије од ЦКД до ЕСКД у поређењу са другим предикторима укључујући протеинурију, срчану инсуфицијенцију, анемију и повишен систолни крвни притисак [155].

Чак и уз широку употребу агониста СГЛТ2и и ГЛП{1}} рецептора, остаје значајан резидуални ризик од напредовања ДКД. Стога постоји потреба да се пронађу нови терапијски циљеви и стратегије. Пентоксифилин представља потенцијално пренаменски лек за лечење ДКД. Иако поновна намена пентоксифилина представља обећавајућу прилику у обезбеђивању јефтиног приступа изводљивој терапији у ДКД, остају различити изазови. Недавна студија је известила о повећаном ризику од великих крварења код пацијената са ЦКД на терапији пентоксифилином [156]. Ова популација носи већи ризик од крварења због присуства дисфункције тромбоцита и анемије, посебно код пацијената са албуминуријом [157, 158].

Како су истакли Лепорини ет ал. [119] у систематском прегледу и мета-анализи која има за циљ процену предности пентоксифилина на бубрежне исходе код пацијената са ЦКД, остаје делимично неодговорено из одређених разлога да ли овај лек може бити користан за успоравање прогресије болести. Једна од њих је хетерогеност студија у вези са величином узорка, дозама пентоксифилина, популацијом у студији (стадијум и етиологија ЦКД, нивои протеинурије), контролне групе и истовремене третмане који блокирају РАС. Већина РЦТ-а је била ниског методолошког квалитета и спроведена је са малим узорцима и дала је само краткорочне податке за крајње тачке сурогатне функције бубрега као што су еГФР или креатинин у серуму, протеинурија и албуминурија.

Потребне су будуће студије са дужим праћењем, већим узорцима и тешким клиничким исходима. Према нашим сазнањима, тренутно, двофазна ИВ клиничка испитивања процењују ефекте пентоксифилина на прогресију пацијената са ДКД. Ветеранс Аффаирс (ВА) ПТКСРк (НЦТ03625648) је двоструко слеп, плацебом контролисан, мултицентрични РЦТ дизајниран да процени корисност пентоксифилина, када се дода уобичајеној нези, у смањењу инциденције ЕСРД или смрти код пацијената са типом 2 дијабетес са ДКД [159]. Упис пацијената у ову студију (која се процењује на 2510 учесника) почео је 2019. године, а примарни датум завршетка биће почетком 2028. Друго клиничко испитивање у оквиру курса, ПЕНФОСИДИНЕ (Пентоксифилин ефекат код пацијената са дијабетичком нефропатијом, НЦТ014664 ), почео је 2018. године. ПЕНФОСИДИНЕ је обухватио 196 пацијената са ДКД, а циљеви су укључивали процену антиоксидативних, антиинфламаторних и антифибротичких ефеката примања пентоксифилина (400 мг/три пута дневно) током 2 године. Резултати ових испитивања ће бацити светло на дугорочне ефекте пентоксифилина на различите маркере упале, оксидативног стреса и фиброзе, на сурогат маркере бубрежне функције као што је смањење протеинурије и промене еГФР, као и на тешке крајње тачке као што су као ЕСРД и смрт.

Екстракт Цистанцхе

У сваком случају, важан проблем који се суочава са пренамјеном многих лијекова, укључујући пентоксифилин, је одсуство ексклузивности за индустрију. Пошто је пентоксифилин одобрен за интермитентну клаудикацију, нису спроведене студије о његовој употреби за друге болести пре одобрења или пре истека патента. Ово имплицира да је финансирање будућих истраживања у великој мери угрожено, иако садашња истраживања могу показати ефикасност пентоксифилина у другим болестима. Фармацеутске компаније сматрају да је мање уносно преусмеравање ресурса ка програмима пренамене с обзиром на недостатак стандардизованих прописа који обезбеђују заштиту тржишта. Штавише, чак и након маркетиншког одобрења, нелиценцирани рецепт за генеричку верзију овог старог лека оставља мало или нимало простора за профит индустрији. Стога, кључне РЦТ-ове у потрази за индикацијом ДКД за пентоксифилин треба да буду финансирани из програма испитивања које подржава влада.

Поред тога, успешна нова индикација пренаменског лека захтева опсежно познавање патогенезе циљне болести, као и претпостављеног механизма деловања лека. Садашњи подаци указују на способност пентоксифилина да успори напредовање ЦКД када је присутна макроалбуминурија, чак и у узнапредовалим стадијумима ДКД са максималном терапијом блокаторима РАС. Међутим, иако постоје докази за антиинфламаторни ефекат, прецизан механизам благотворног ефекта није познат и може укључивати и повећање производње Клотхо-а. Патогени путеви за ДКД су слабо схваћени, као што је илустровано лошим терапијским алатом, а запаљење ниског степена је само један од међусобно повезаних механизама који доприносе заједно са хипергликемијом, измењеним метаболизмом липида, хиперактивацијом РАС-а и повећаном активношћу симпатикуса. У сваком случају, дубинска студија скривеног терапеутског потенцијала пентоксифилина и његове пренамене за нову индикацију ДКД пружа огромну наду да се смањи резидуални ризик од бубрега и спречи раст пандемије ДКД.

РЕФЕРЕНЦЕ

87. Америчка управа за храну и лекове. Лекови-ФДА: ФДА одобрени лекови. хттп://ввв.аццессдата.фда.гов (15. октобар 2021, датум последњег приступа)

88. Де Санцтис МТ, Цесароне МР, Белцаро Г ет ал. Лечење интермитентне клаудикације пентоксифилином: 12 месеци, рандомизовано испитивање – удаљеност ходања и микроциркулација. Ангиологи 2002; 53: 7–12

89. Авиадо ДМ, Портер ЈМ. Пентоксифилин: нови лек за лечење интермитентне клаудикације. Механизам деловања, фармакокинетика, клиничка ефикасност и нежељени ефекти. Пхармацотхерапи 1984; 4: 297–307

90. Авиадо ДМ, Деттелбацх ХР. Фармакологија пентоксифилина, хемохеолошког средства за лечење интермитентне клаудикације. Ангиологи 1984; 35: 407–417

91. Звоно ДСХ. Да ли су протејски ефекти пентоксифилина у терапији дијабетеса и његових компликација и даље релевантни? Диабетес Тхер 2021; 12: 3025–3035

92. Благосклоннаиа ИАВ, Мамедов Р, Козлов ВВ ет ал. Утицај трентала на индексе функције бубрега код дијабетес мелитуса. Пробл Ендокринол 1982; 28: 3–8

93. Дохерти ГМ, Јенсен ЈЦ, Алекандер ХР ет ал. Пентоксифилин супресија транскрипције гена фактора туморске некрозе. Сургери 1991; 110: 192–198

94. Вен ВКС, Лее СИ, Сианг Р ет ал. Пренамена пентоксифилина за лечење фиброзе: преглед. Адв Тхер 2017; 34: 1245–1269

95. Наварро ЈФ, Мора Ц, Риверо А ет ал. Излучивање протеина у урину и фактор некрозе тумора у серуму код пацијената са дијабетесом са узнапредовалом бубрежном инсуфицијенцијом: ефекти примене пентоксифилина. Ам Ј Киднеи Дис 1999; 33: 458–463

96. Аминорроаиа А, Јангхорбани М, Резваниан Х ет ал. Поређење ефекта пентоксифилина и каптоприла на протеинурију код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2. Непхрон Цлин Працт 2005; 99: ц73–ц77

97. Родригуез-Моран М, Гуерреро-Ромеро Ф. Пентоксифилин је подједнако ефикасан као и каптоприл у смањењу микроалбуминурије код пацијената са дијабетесом типа 2 без хипертензије – рандомизовано, еквивалентно испитивање. Цлин Непхрол 2005; 64: 91–97

98. Наварро ЈФ, Мора Ц, Мурос М ет ал. Адитивни антипротеинурички ефекат пентоксифилина код пацијената са дијабетесом типа 2 под блокадом рецептора ангиотензина ИИ: краткорочно, рандомизовано, контролисано испитивање. Ј Ам Соц Непхрол 2005; 16: 2119–2126

99. Родригуез-Моран М, Гонзалез-Гонзалез Г, БермудезБарба МВ ет ал. Ефекти пентоксифилина на профил излучивања протеина у урину пацијената са дијабетесом типа 2 са микропротеинуријом: двоструко слепо, плацебом контролисано рандомизовано испитивање. Цлин Непхрол 2006; 66: 3–10

100. Бадри С, Дасхти-Кхавидаки С, Ахмади Ф ет ал. Ефекат адона пентоксифилина на протеинурију код мембранозног гломерулонефритиса: 6-месечно плацебо контролисано испитивање. Цлин Друг Инвестиг 2013; 33: 215–222

101. Дискин ЦЈ, Стокес ТЈ, Дансби ЛМ ет ал. Да ли ће додатак пентоксифилина смањити протеинурију код пацијената са дијабетичком гломерулосклерозом рефракторним на максималне дозе и инхибитора ангиотензин конвертујућег ензима и блокатора ангиотензинских рецептора? Ј Непхрол 2007; 20: 410–416

102. Перкинс РМ, Абоудара МЦ, Уи АЛ ет ал. Ефекат пентоксифилина на смањење ГФР код ЦКД: пилот, двоструко слепо, рандомизовано, плацебо контролисано испитивање. Ам Ј Киднеи Дис 2009; 53: 606–616

103. Гоицоецхеа М, Гарциа де Винуеса С, Куирога Б ет ал. Ефекти пентоксифилина на инфламаторне параметре код пацијената са хроничном бубрежном болешћу: рандомизовано испитивање. Ј Непхрол 2012; 25: 969–975

104. Лин СЛ, Цхен ИМ, Цхианг ВЦ, ет ал. Ефекат пентоксифилина поред лосартана на протеинурију и ГФР код ЦКД: 12-месечно рандомизовано испитивање. Ам Ј Киднеи Дис 2008; 52: 464–474

105. Цхен ИМ, Лин СЛ, Цхианг ВЦ, ет ал. Пентоксифилин ублажава протеинурију супресијом хемоатрактантног протеина моноцита бубрега-1 код пацијената са протеинурским примарним гломеруларним обољењима. Киднеи Инт 2006; 69: 1410–1415

106. Цхен П, Лаи Т, Цхен П ет ал. Ренопротективни ефекат комбиновања пентоксифилина са инхибитором ензима који конвертује ангиотензин или блокатором рецептора ангиотензина ИИ код узнапредовале хроничне болести бубрега. Ј Формос Мед Ассоц 2015; 113: 219–226

107. Сху КХ, Ву МЈ, Цхен ЦХ ет ал. Ефекат пентоксифилина на функцију графта код примаоца бубрежног трансплантата компликованог хроничном нефропатијом алографта. Цлин Непхрол 2007; 67: 157–163

108. Хан Ј, Тхомпсон П, Беутлер Б. Дексаметазон и пентоксифилин инхибирају ендотоксином индуковану синтезу кахектина/фактора туморске некрозе на одвојеним тачкама сигналног пута. Ј Екп Мед 1990; 172: 391–394

109. Цхен ИМ, Нг ИИ, Лин СЛ, ет ал. Пентоксифилин супримира фактор некрозе тумора бубрега-алфа и побољшава експериментални гломерулонефритис у облику полумесеца код пацова. Непхрол Диал Трансплант 2004; 19: 1106–1115

110. ДиПетрило К, Гесек ФА. Пентоксифилин побољшава експресију фактора некрозе тумора бубрега, задржавање натријума и хипертрофију бубрега код дијабетичких пацова. Ам Ј Непхрол 2004; 24: 352–359

111. Гарциа ФА, Ребоуцас ЈФ, Балбино ТК ет ал. Пентоксифилин смањује инфламаторни процес код дијабетичких пацова: однос са смањењем проинфламаторних цитокина и индуцибилне синтазе азот оксида. Ј Инфламм (Лонд) 2015; 12: 33

112. Гентиле Г, Ремуззи Г, Руггененти П. Двострука блокада ренин-ангиотензин система за нефропротекцију: још увек под надзором. Нефрон 2015; 129: 39–41

113. Воисин Л, Бреуилле Д, Руот Б ет ал. Модулација цитокина помоћу ПКС различито утиче на специфичне протеине акутне фазе током сепсе код пацова. Ам Ј Пхисиол Цонтент 1998; 275: Р1412–Р1419

114. Струтз Ф, Хеег М, Коцхсиек Т ет ал. Ефекти пентоксифилина, пентифилина и гама-интерферона на пролиферацију, диференцијацију и матриксну синтезу хуманих бубрежних фибробласта. Непхрол Диал Трансплант 2000; 15: 1535–1546

115. Абдел-Салам О. Анти-инфламаторни ефекти инхибитора фосфодиестеразе пентоксифилина код пацова. Пхармацол Рес 2003; 47: 331–340

116. Давила-Ескуеда МЕ, Мартинез-Моралес Ф. Пентоксифилин умањује оксидативно оштећење бубрежног ткива изазвано стрептозотоцином код пацова. Екп Диабесити Рес 2004; 5: 245–251

117. Наваро-Гонзалез ЈФ, Мора-Фернандез Ц. Улога инфламаторних цитокина у дијабетичкој нефропатији. Ј Ам Соц Непхрол 2008; 19: 433–442

118. Донате-Цорреа Ј, Мартин-Нунез Е, Мурос-де-Фуентес М ет ал. Инфламаторни цитокини у дијабетичкој нефропатији. Ј Диабетес Рес 2015; 2015: 948417

119. Лепорини Ц, Писано А, Руссо Е ет ал. Ефекат пентоксифилина на бубрежне исходе код пацијената са хроничном болешћу бубрега: систематски преглед и мета-анализа. Пхармацол Рес 2016; 107: 315–332

120. Лиу Д, Ванг ЛН, Ли ХКС ет ал. Пентоксифилин плус АЦЕИ/АРБ за протеинурију и функцију бубрега код хроничне болести бубрега: мета-анализа. Ј Инт Мед Рес 2017; 45: 383–398

121. Ву ПЦ, Ву ЦЈ, Лин ЦЈ ет ал. Пентоксифилин смањује ризик дијализе код пацијената са узнапредовалом хроничном болешћу бубрега. Цлин Пхармацол Тхер 2015; 98: 442–449

122. Лугниер Ц. Суперфамилија цикличне нуклеотидне фосфодиестеразе (ПДЕ): нова мета за развој специфичних терапеутских агенаса. Пхармацол Тхер 2006; 109: 366–398

123. Цхенг Ј, Гранде ЈП. Инхибитори цикличне нуклеотидне фосфодиестеразе (ПДЕ): нови терапеутски агенси за прогресивно обољење бубрега. Екп Биол Мед (Маивоод) 2007; 232: 38–51

124. Лин СЛ, Цхен РХ, Цхен ИМ ет ал. Пентоксифилин инхибира експресију циклина Д1 стимулисану фактором раста који потиче од тромбоцита у мезангијалним ћелијама блокирањем транслокације Акт мембране. Мол Пхармацол 2003; 64: 811–822

125. Лин СЛ, Цхен РХ, Цхен ИМ ет ал. Пентоксифилин ублажава тубулоинтерстицијалну фиброзу блокирањем Смад3/4-активиране транскрипције и профиброгених ефеката фактора раста везивног ткива. Ј Ам Соц Непхрол 2005; 16: 2702–2713

126. Цхен ИМ, Цхианг ВЦ, Лин СЛ, ет ал. Двострука регулација експресије ЦЦЛ2/моноцитног хемоатрактантног протеина -1 фактора туморске некрозе -1 у ћелијама глатких мишића помоћу нуклеарног фактора-каппаБ и протеина активатора-1: модулација инхибицијом типа ИИИ фосфодиестеразе. Ј Пхармацол Екп Тхер 2004; 309: 978–986

127. Вард А, Цлиссолд С. Пентоксифилин: преглед његове фармакодинамике и фармакокинетичких својстава и његове терапеутске ефикасности. Другс 1987; 34: 50–97

128. Лее СИ, Ким СИ, Цхои МЕ. Терапијски циљеви за лечење фиброзних болести бубрега. Трансл Рес 2015; 165: 512–530

129. Тотх-Маниковски С, Атта МГ. Дијабетичка болест бубрега: патофизиологија и терапијски циљеви. Ј Диабетес Рес 2015; 2015: 697010

130. Цхен ИМ, Ву КД, Тсаи ТЈ ет ал. Пентоксифилин инхибира ПДГФ-индуковану пролиферацију ТГФ-бета-стимулисане синтезе колагена у ћелијама глатких мишића крвних судова. Ј Мол Целл Цардиол 1999; 31: 773–783

131. Тенор Х, Сцхудт Ц, Хатзелманн А. Анализа профила ПДЕ изоензима у ћелијама и ткивима фармаколошким методама. У инхибиторима фосфодиестеразе. Еур Респир Ј 1995; 8: 1179–1183

132. Ванг П, Ву П, Охлетх КМ ет ал. Фосфодиестераза 4Б2 је доминантна врста фосфодиестеразе и подлеже диференцијалној регулацији експресије гена у људским моноцитима и неутрофилима. Мол Пхармацол 1999; 56: 170–174

133. Ли Х, Зуо Ј, Танг В. Инхибитори фосфодиестеразе{1}} за лечење инфламаторних болести. Фронт Пхармацол 2018; 9: 1048

134. Фернандес ЈЛ, Де Оливеира РТД, Мамони РЛ ет ал. Пентоксифилин смањује проинфламаторну и повећава антиинфламаторну активност код пацијената са коронарном болешћу — рандомизована плацебо контролисана студија. Атхеросцлеросис 2008; 196: 434–442

135. Мохаммадпоур АХ, Фалсолеиман Х, Схамсара Ј ет ал. Пентоксифилин смањује серумски ниво адхезионих молекула код пацијената са атеросклерозом. Иран Биомед Ј 2014; 18: 23–27

136. Цоопер А. Пентоксифилин побољшава нивое хемоглобина код пацијената са анемијом резистентном на еритропоетин код бубрежне инсуфицијенције. Ј Ам Соц Непхрол 2004; 15: 1877–1882

137. МцЦормицк ББ, Сидор А, Акбари А, ет ал. Ефекат пентоксифилина на протеинурију код дијабетесне болести бубрега: мета-анализа. Ам Ј Киднеи Дис 2008; 52: 454–463

138. Тиан МЛ, Схен И, Сун ЗЛ ет ал. Ефикасност и безбедност комбиновања пентоксифилина са инхибитором ензима који конвертује ангиотензин или блокатором рецептора ангиотензина ИИ у дијабетичкој нефропатији: мета-анализа. Инт Урол Непхрол 2015; 47: 815–822

139. Руиз-Андрес О, Санцхез-Нино МД, Морено ЈА ет ал. Смањење регулације заштитних фактора бубрега инфламацијом: улога транскрипционих фактора и епигенетски механизми. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол 2016; 311: Ф1329–Ф1340

140. Куро-о М, Матсумура И, Аизава Х ет ал. Мутација мишјег Клотхо гена доводи до синдрома који подсећа на старење. Натуре 1997; 390: 45–51

141. Донате-Цорреа Ј, Мора-Фернандез Ц, Мартинез-Санз Р ет ал. Експресија ФГФ23/КЛОТХО система у људском васкуларном ткиву. Инт Ј Цардиол 2013; 165: 179–183

142. Менцке Р, Хармс Г, Мосер Ј ет ал. Људска алтернативна Клотхо мРНА је бесмислено посредована мета распада мРНА која је неефикасно спојена у бубрежној болести. ЈЦИ Инсигхт 2017; 2: е94375

143. Лиао ХК, Хатанака Ф, Араока Т ет ал. Ин виво активација циљног гена преко ЦРИСПР/Цас9-посредоване трансепигенетске модулације. Целл 2017; 171: 1495–1507

144. Лиу ЈЈ, Лиу С, Моргентхалер НГ ет ал. Повезаност клото растворљивог у плазми са про-ендотелином-1 код пацијената са дијабетесом типа 2. Атхеросцлеросис 2014; 233: 415–418

145. Ву Ц, Ванг К, Лв Ц ет ал. Промене нивоа клото и НГАЛ у серуму и њихова корелација код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 са различитим стадијумима албумина у урину. Диабетес Рес Цлин Пр 2014; 106: 343–350

146. Асаи О, Накатани К, Танака Т ет ал. Смањена експресија ренал-Клотхо у раној дијабетичкој нефропатији код људи и мишева и њена могућа улога у излучивању калцијума урина. Киднеи Инт 2012; 81: 539–547

147. Ким СС, Сонг СХ, Ким ИЈ ет ал. Смањена плазма -Клотхо предвиђа прогресију нефропатије код пацијената са дијабетесом типа 2. Ј Диабетес Цомплицат 2016; 30: 887–892

148. Морено ЈА, Изкуиердо МЦ, Санцхез-Нино МД ет ал. Инфламаторни цитокини ТВЕАК и ТНФ смањују експресију клото бубрега путем НФ-κБ Ј. Ам Соц Непхрол 2011; 22: 1315–1325

149. Зхао И, Банерјее С, Деи Н, ет ал. Смањење Клотхо-а доприноси повећању запаљења у бубрегу дб/дб мишјег модела дијабетеса преко РелА (серин)536 фосфорилације. Диабетес 2011; 60: 1907–1916

150. Мартин-Нунез Е, Донате-Цорреа Ј, Ферри Ц ет ал. Повезаност између нивоа Клотхо-а у серуму и инфламаторних цитокина код кардиоваскуларних болести: студија случаја-контроле. Старење (Албани, Њујорк) 2020; 12: 1952–1964

151. Ковесди ЦП, Исаман Д, Петруски-Ивлева Н ет ал. Прогресија хроничне бубрежне болести код пацијената са дијабетесом типа 2 идентификована у америчким административним захтевима: студија кохорте популације. Цлин Киднеи Ј 2020; 14: 1657–1664

152. Фернандез-Фернандез Б, Валино-Ривас Л, Санцхез-Нино МД ет ал. Смањење албуминурије фактора против старења клото: карика која недостаје која потенцијално објашњава повезаност патолошке албуминурије са прераном смрћу. Адв Тхер 2020; 37: 62–72

153. Сео МХ, Ким ДВ, Ким ИС, ет ал. Промена експресије протеина изазвана пентоксифилином у ћелијама РАВ 264.7 као што је утврђено течном хроматографијом високих перформанси заснованом на имунопреципитацији. ПЛоС Оне 2022; 17: е0261797

154. Ортиз А, ет ал. Асоциацион Информацион Енфермедадес Реналес Генетицас (АИРГ-Е), Европска федерација бубрежних пацијената (ЕКПФ) РИЦОРС2040: потреба за колаборативним истраживањем хроничне болести бубрега. Цлин Киднеи Ј 2021; 15: 372–387

155. Го АС, Ианг Ј, Тан ТЦ ет ал. Савремене стопе и предиктори брзог напредовања хроничне болести бубрега код одраслих са и без дијабетес мелитуса. БМЦ Непхрол 2018; 19: 146

156. Фанг ЈХ, Цхен ИЦ, Хо ЦХ ет ал. Ризик од великих крварења код пацијената са хроничном болешћу бубрега на терапији пентоксифилином. Сци Реп 2021; 11: 13521

157. Оцак Г, Роокмаакер МБ, Алгра А ет ал. Хронична болест бубрега и ризик од крварења код пацијената са високим кардиоваскуларним ризиком: кохортна студија. Ј Тхромб Хаемост 2018; 16: 65–73

158. Ацедилло РР, Схах М, Девереаук ПЈ ет ал. Ризик од периоперативног крварења код пацијената са хроничном болешћу бубрега: систематски преглед и мета-анализа. Анн Сург 2013; 258: 901–913

159. Леехеи ДЈ, Царлсон К, Реда ДЈ, ет ал. Пентоксифилин код дијабетесне болести бубрега (ВА ПТКСРк): протокол за прагматично рандомизовано контролисано испитивање. БМЈ Опен 2021; 11: е053019

Хавијер Донате-Кореа1,2,3, Марија Долорес Санчез-Нињо4, Аињоа Гонзалес-Луис1,5, Карла Фери1,5, Алберто Мартин-Оливера1,5, Ернесто Мартин-Нуњез1,3, Беатриз Фернандез-4, Фернандез Тагуа1, Цармен Мора-Фернандез1,2,3, Алберто Ортиз 4,6 и Хуан Ф. Наваро-Гонзалез 1,2,3,7,8

1 Унидад де Инвестигацион, болница Университарио Нуестра Сенора де Цанделариа, Санта Цруз де Тенерифе, Шпанија,

2 ГЕЕНДИАБ (Групо Еспанол пара ел естудио де ла Нефропатиа Диабетица), Социедад Еспанола де Нефрологиа, Сантандер, Шпанија,

3 РИЦОРС2040 (РД21/0005/0013), Институто де Салуд Царлос ИИИ, Мадрид, Шпанија,

4 Департаменто де Нефрологиа е Хипертензион, ИИС-Фундацион Јименез Диаз и Фацултад де Медицина, Универсидад Аутонома де Мадрид, Мадрид, Шпанија,

5 Есцуела де доцторадо, Универсидад де Ла Лагуна, Ла Лагуна, Шпанија,

6 РИЦОРС2040 (РД21/0005/0001), Институто де Салуд Царлос ИИИ, Мадрид, Шпанија,

7 Сервицио де Нефрологиа, Хоспитал Университарио Нуестра Сенора де Цанделариа, Санта Цруз де Тенерифе, Шпанија

8 Институто де Тецнологиас Биомедицас, Универсидад де Ла Лагуна, Санта Цруз де Тенерифе, Шпанија