Део 2: Нефропротективне биљке: Преглед употребе у пре-реналним и пост-бубрежним болестима

За више информација. контактtina.xiang@wecistanche.com

4. Улога биљака у патофизиологији бубрега

4.1.Преренални фактори

4.1.1. Дијабетес мелитус

дијабетесамелитус (ДМ) је болест коју карактерише хипергликемија и инсулинска резистенција. Код дијабетеса типа 1, п-ћелије панкреаса одговорне за производњу инсулина су угрожене и изазивају повишење нивоа глукозе. Дијабетес типа 2, је слаб одговор инсулина који се лучи у циљна ткива[72,73]. Временом, ДМ је фактор ризика за ЦКД, а дијабетичка нефропатија је најчешћи узрок крајњег стадијумабубрежна болест[45,79]. Патофизиологија изазвана ДМ развија се у мултифакторским облицима и чак може изазвати друге факторе ризика за бубреге.

Дијабетес узрокује гломеруларну хиперфилтрацију и повећава интрагломеруларни притисак због великих количина глукозе за филтрирање. Транспортни протеини натријум-глукозе (СЛГТ) и транспортери глукозе (ГЛУТ) у проксималним увијеним тубулима морају да преоптерећују, што доводи до хиперперфузије бубрега. Тубуле не могу да поднесу количину глукозе, а њено излучивање кроз урин изазива осмотску диурезу. Штавише, ово такође може изазвати микроалбуминурију, макроалбуминурију, нефротски синдром и хроничну бубрежну инсуфицијенцију, постепено. Хипергликемија такође изазива ћелијску дехидрацију повећањем осмотског притиска екстрацелуларне течности. Због тога се хиповолемично стање може постићи због губитка урина, услед неколико реапсорпција, и интрацелуларне дехидрације. Тхебубрега, преко барорецептора, детектује низак притисак и континуирано активира систем ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), што доводи до хипертензије [80-82]. С друге стране, инсулинска резистенција узрокује прекомерну производњу митохондријалног супероксида, активирајући путеве протеин киназе Ц(ПКЦ) преко акумулације алдозе сорбитола и формирања напредних крајњих продуката гликације (АГЕ). Реактивне врсте кисеоника (РОС) изазивају озбиљна оштећења кроз пероксидацију липида, оксидишући липопротеин ниске густине (ЛДЛ). РОС такође активиразапаљенски одговорактивирање сигналног пута са факторима транскрипције Бцл2, НФ-кБ који промовише експресију инфламаторних цитокина (ИЛ-16, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12 и ИЛ -18, ТНФ-и МЦП1) и каскада апоптозе[45,80]. Коначно, гломеруларна хипертрофија се јавља са задебљањем базалне мембране и мезангијалном експанзијом, што може довести до гломерулосклерозе, хемодинамске дисрегулације и тубулоинтерстицијалне фиброзе (Слика 2) [45,79].

Кликните овде да бисте сазнали више о органском цистаншу

Какао прах може помоћи у сузбијању хипергликемије регулацијом хомеостазе глукозе и инсулинске резистенције. Дијета од 10 процената какаоа за Зуцкер дијабетичке масне пацове обновила је транспортере глукозе (СГЛТ-2 и ГЛУТ-2) и спречила инактивацију гликогенезе која регулише ГСК-3(киназа гликоген синтазе 3) /ГС(гликоген синтаза)пут и фосфорилација(Г-6-ПАСЕ: глукоза 6 фосфатазе). Поред тога, какао преокреће смањење фосфорилисаног нивоа тирозин-фосфорилисаног инсулина [58]. Водени екстракт пулпе кафе арабице, богат полифенолима, ефикасно спречава хипергликемију, инсулинску резистенцију и поремећаје метаболизма липида. Екстракт пулпе кафе подигао је нивое јетрених антиоксидативних ензима каталазе (ЦАТ) и бакар-цинк супероксид дисмутазе (Цу-Зн СОД), блокирајући сигнални пут осетљив на стрес смањујући нивое експресије п-ПКЦо/ПКЦо и побољшавајући катјонске транспорт. Такви ефекти су примећени са екстрактом кафе који је примењен као суплемент у дози од 1000 мг/кг телесне тежине (БВ) на моделу дијабетеса типа 2 код пацова, изазван исхраном са високим садржајем масти, а ефекат је упоређен са метформином као антидијабетичким третманом ( 30 мг/кг ТМ), и комбиновани третман екстракта пулпе кафе/метформина (1000/30 мг/кг ТМ)[59]. Слично, код пацова Вистар са оштећењем бубрега изазваним дијабетесом и нефротоксичним леком стрептозотоцином, употреба воденог екстракта листа Анцхоманес дифформис преокреће оштећење ткива мезангијалних ћелија, хипертрофију гломерула и оштећење мембране. На молекуларном нивоу, екстракт је смањио концентрацију урее у серуму, смањио оксидативни стрес повећањем нивоа ЦАТ и СОД, а имао је и антиинфламаторно дејство смањењем експресије НФ-кБ и Бдл2, чиме је смањио ИЛ{{ 23}}, ИЛ-18 и нивои ТНФ, ИЛ-18. У овом раду није пронађена значајна разлика између две тестиране концентрације: 200 и 400 мг/кг ТМ, а ефекат није био посебно повезан са фитокемикалијама [45]. Насупрот томе, слични антиоксидативни ефекти инфузије Хибисцус сабдариффа у метаболичком синдрому пацовском моделу се приписује висок садржај антиоксиданата фитокемикалија као што су полифеноли, антоцијанини, флавоноиди и фенолне киселине. Поред побољшаних антиоксидативних физиолошких путева, фенолна једињења учествују у неутрализацији РОС-а донирањем атома водоника или електрона. Повољан ефекат на телесну тежину, метаболизам липида, хомеостазу инсулина и функцију бубрега постигнут је третманом 2 процента инфузије Х. сабдариффа у води за пиће [61]. Поред тога, изоловани флавоноиди из Еисенхардтиа полистацхиа су тестирани на њихов антидијабетички и нефропротективни ефекат код дијабетичких мишева са оштећењем бубрега изазваним стрептозотоцином. Резултати су открили да 20 мг/кг ТМ пречишћеног екстракта значајно смањује оксидативна оштећења и у бубрезима и у јетри, а такав ефекат је повезан са високим антиоксидативним капацитетом окарактерисаних фитокемикалија [60]. Поред полифенола, сапонинима (тритерпеноидни гликозиди) приписани су антиоксидативни ефекти и ублажавање абнормалности серумских липида уочених код дијабетичких Вистар пацова третираних екстрактима нуспроизвода Агаве лецхугуилла, а ефикасна концентрација је утврђена на 300 мг/кг т. 83].

Рецензиране студије подржавају употребу биљака као допунског третмана за дијабетес и заштиту бубрега. Уобичајени фактор биљака за супротстављање ефектима патологија повезаних са дијабетесом је њихова антиоксидативна и антиинфламаторна својства. Такве биоактивности се углавном приписују фенолним једињењима. Међутим, друге фитокемикалије такође могу бити одговорне за уочене ефекте и потребне су даље циљане студије да би се разјаснио њихов терапеутски потенцијал. С друге стране, потребно је спровести студије о дози и одговору да би се утврдила доза.

4.1.2. Хипертензија

Хипертензија је болест коју карактерише стални или континуирани високи притисак; према међународним смерницама о хипертензији, вредности систолног крвног притиска морају бити веће од 140 ммХг, а дијастолни већи од 90 ммХг. Међутим, фармаколошки третмани зависе од старости пацијента и коморбидитета [84-87]. Бубрези имају саморегулишуће механизме за ублажавање флуктуација системског крвног притиска како би се избегло повећање интрагломеруларног притиска. Међутим, при константном високом крвном притиску, ови бубрежни механизми отказују јер долазећи судови постају слабији, тврђи или тањи и јавља се феномен који се зове миогени рефлекс. Током првог компензационог одговора, деполаризација мембране, повећањем интрацелуларног флукса калцијума кроз канале Л-типа, изазива промену калибра (контракцију) у аферентној артериоли. Када овај први механизам поквари, долази до повећања интрагломеруларне филтрације и притиска, такође повезаног са повећањем оптерећења натријум хлорида. Да би се компензовао, укључује се још један ауторегулаторни механизам који се зове тубулогломеруларна повратна спрега, коју ћелије мацула денса детектују у дисталном тубулу. Неуспех компензационих саморегулационих механизама завршио се гломерулонефритисом, развојем гломерулосклерозе и руптуром фенестра, што је довело до филтрације већих молекула као што су протеини, што доводи до протеинурије. Како се протеини акумулирају у тубулима, они активирају профибротичке, проинфламаторне и цитотоксичне путеве, узрокујући тубулоинтерстицијално оштећење и ожиљке бубрега (Слика 3) [88-90].

У том контексту, тинктура добијена од зељасте биљке Цицхориум интибус показала је обећавајуће кардиопротективне и нефропротективне ефекте у моделу исхемије миокарда изазване изопреналином пацова. Терапијски ефекти су доказани повећаном активношћу антиоксидативних и антиинфламаторних механизама и смањеним нивоом миокардне траке креатинин киназе (ЦК-МБ), аспартат аминотрансферазе (АСТ) и малондиалдехида (МДА). Такви ефекти су повезани са високим антиоксидативним капацитетом утврђеним ин витро и приписаним полифенолним киселинама ифлавоноидиквантификовани у екстрактима. Већи нефропротективни ефекат је постигнут са 100 мг/мЛ у води за пиће у поређењу са нижим концентрацијама, наглашавајући да веће концентрације могу имати штетне оксидативне и инфламаторне ефекте [62]. Слично, антихипертензивни ефекат инфузије Х. сабдариффа богате полифенолима је показано код људи са неконтролисаном хипертензијом. Доказ ефекта је добијен са дозама у распону од 10,000 до 20,000 мг/д, међутим, аутори су претпоставили да би нижа доза могла бити довољна, од 2500 до 5000 мг/д, и може помоћи да се минимизира вероватноћа киселости желуца која је уочена као нежељени ефекат у врло мало случајева [46]. Механизам регулације крвног притиска је даље описан код спонтано хипертензивних пацова и Вистар-Киото пацова са додатком 360 мг/кг ТТ етанолног екстракта Гардениа јасминоидес или 25 и 50 мг/кг ТМ пречишћених активних једињења генипосида (терпенски иридоидни гликозид). Овај рад је показао да је генипозид смањио крајњи дијастолни пречник леве коморе (ЛВЕДД) и крајњи систолни пречник леве коморе (ЛВЕСД) и побољшао систолну функцију повећањем ејекционе фракције леве коморе (ЛВЕФ) и скраћивања фракције леве коморе (ЛВФС) . На молекуларном нивоу, анализа биомаркера оштећења миокарда открила је да третман генипозидом побољшава срчану функцију активацијом енергетског метаболичког пута (АМПК/СирТ1/ФОКСО1) и смањује стопу апоптозе регулацијом пута п38/Бцл2/БАКС [63]. Ефекти Г.јасминоида су само делимично објашњени геноцидом; према томе, друга биоактивна једињења такође морају имати кардиопротективне предности и морају бити окарактерисана. Из друге перспективе, синергијски ефекат фитокемикалија на биљне екстракте могао би потенцијално да потенцира терапеутски ефекат.

Добри резултати добијени, посебно у испитивању на људима, подстичу даље студије о антихипертензивним својствима биљака како би се одредиле ефикасне дозе, карактерисале биоактивне фитокемикалије, проценили потенцијални нежељени ефекти и повезала њихову употребу са нефропротективним ефектима.

4.1.3. Повреда јетре

Јетра је главни орган задужен за метаболизам ксенобиотика и метаболичке процесе као што су хидроксилација, коњугација, ацилација, редукција, оксидација, сулфонација и глукуронидација[50]. Главни узроци оштећења јетре су високе дозе нестероидних антиинфламаторних лекова, конзумација алкохола, лептоспироза, инфекције, тровање ацетаминофеном, антибиотици и вирусна хеморагична грозница [91,92].

Болест јетре има 4 различите фазе; стадијуми 1 и 2 припадају компензаторној фази коју карактерише асимптоматски, док стадијум 3 и 4 припадају декомпензаторној фази, коју карактеришу асцитес, варикозно крварење и хепатична енцефалопатија, која се завршава у последњој фази сепсом и отказивањем бубрега. Цироза је репрезентативна за последњу фазу хроничне болести јетре, која се обично назива цироза, коју карактеришу регенеративни чворови, прогресивна фиброза и хронични инфламаторни одговор, што доводи до хипертензије. Уочено је више механизама који изазивају акутно оштећење бубрега, секундарно цирозу. Промена у циркулаторном систему јетре као последица хроничне упале и хипертензије доводи до прекомерног ослобађања вазодилататора као што су угљен моноксид (ЦО) и азот оксид (НО). Претходно наведено смањује васкуларни отпор који узрокује срчану инсуфицијенцију, што се у почетку компензује повећањем срчане фреквенције. Како болест напредује, ГФР се смањује, што доводи до активације ендогених вазоконстрикторских система као што су симпатички нервни систем (СНС), ендотелин (ЕТ), аргинин вазопресин (АТ), РААС, тромбоксан А2 и леукотриени, што заузврат изазива едем и асцитес (слика 4).

Секундарно у односу на горе наведено, постоји повећање интестиналне пермеабилности, што изазива транслокацију бактерија, системску упалу и оксидативни стрес [91,93].

Модел оштећења јетре изазваног угљен-тетрахлоридом (ЦЦл) карактерише липидна пероксидација и накнадна МДА. Поред тога, радикал ЦЦл3О2· ступа у интеракцију са полинезасићеним масним киселинама ендоплазматског ретикулума, што се огледа у високим концентрацијама билирубина, серумске глутамин-пирувичне трансаминазе (СГПТ), серумске глутамин-оксалоацетат трансаминазе (СГОТ) и алкалне фосфатазе у серуму. Временом, таква метаболичка промена генерише некрозу ткива јетре. У ЦЦл4-индукованом моделу Вистар пацова, метанолни екстракт лековите биљке Тиноспора цриспа значајно је ублажио повишење свих биомаркера и побољшао антиоксидативни одговор повећавајући нивое СОД. Максимална хепатопротективна активност је примећена при 400 мг/кг ТМ, што је била највећа концентрација тестирана у испитивању. Међу фитокемикалијама које су окарактерисане у екстракту, ин силицо предвиђање спектра активности за супстанце сугерише да дитерпеноид тинокриспосид има највећи хепатопротективни потенцијал. Међутим, компјутерска фармакодинамичка анализа је открила да ово једињење није одговарајући кандидат за лек, у ствари, само се флавоноид генкванин појавио као сигуран хепатопротективни природни лек. Ова студија је истакла парадокс између терапеутског својства и потенцијалне токсичности фитокемикалија [50]. У истом моделу, неполарни екстракти цвећа Цирсиум вулгаре и Цирсиум ехренберги показали су упоредиве хепатопротективне ефекте са делом доказа одговора зависног од дозе између 250 и 500 мг/кг ТМ. Главни молекул који се налази у екстрактима је лупеол ацетат (тритерпеноид), па су претпоставили да је заштитни агенс. Студија је показала да лупеол ацетат има антиоксидативна својства која избегавају оштећења изазвана оксидативним стресом; инхибира проинфламаторне ензиме и спречава исцрпљивање гликогена [51]. Иако таква терапеутска својства морају бити потврђена проценом изолованог ефекта лупеол ацетата ин виво или предвиђањем његове активности кроз ин силицо ПАСС и фармакодинамичку анализу. Водено-етанолни екстракт јестиве халофитне биљке Суаеда вермицулата, са високим садржајем антиоксидативних флавоноида, доказао је да хвата слободне радикале генерисане ЦЦл, овај екстракт је постигао смањење АСТ и АЛТ, код мужјака Спрагуе Давлеи пацова. Поред хепатопротективних, нефропротективних и кардиопротективних ефеката приказаних при 250 мг/кг ТМ, безбедност екстракта је потврђена при 5г/кг ТМ, а ИЦ50 је утврђен на 56,19 и 78,40 уг/мЛ ин витро тестом. Штавише, ИЦ50 цитотоксичног лека доксорубицина је био 277-пут обрнут када се истовремено примењује са екстрактима С.вермицулата, овај ефекат је дефинисан као синергијски [52]. Слично, куркумин у праху (полифенолно једињење добијено из ризома Цурцума лонга) заштитио је бубрег од оштећења изазваних доксорубицином код пацова Вистар у дози од 200 мг/кг ТМ. Анализа биомаркера је открила да куркумин повећава антиоксиданс

активност ензима (ГПк(глутатион пероксидаза), ЦАТ и СОД), спречава пероксидацију липида, смањује упалу модулацијом нивоа цитокина (ТНФ-, НФ-кБ, ИЛ-1, иНОС и ЦОКС-2) , и ублажава токсичност ограничавањем активације апоптозе (капаза 3)[65].

Друга врста хепатотоксичности је токсичност изазвана ацетаминофеном (АПАП) која је последица производње реактивног метаболита Н-ацетил-п-бензохинон имина (НАПКИ) путем метаболичких путева сулфатације и глукуронидације. При високим концентрацијама, ГСХ јетре је преоптерећен и НАДКИ, који није очишћен, реагује са митохондријалним протеинима хепатоцита. Оштећење митохондрија повећава оксидативни стрес и последично доводи до некрозе хепатоцита [92]. Штавише, нивои азотног оксида (НО) расту у проксималним извијеним тубулима бубрега, гломерулу и дисталним извијеним тубулима; овај вазодилататор мења циркулаторни систем бубрега. У студији швајцарских албино мишева са оштећењем изазваним ацетаминофеном, истовремена примена екстракта семена Десцураиниа Сопхиа у дози од 300 мг/кг била је значајно заштићена од нефротоксичности. Проксимална увијена структура тубула је очувана, запаљење, оток и некроза су смањени, а примећени су нижи нивои мокраћне киселине, креатинина и азота урее у крви (БУН) [53].

У другом моделу токсичности, тиоацетамид (ТАА) рекреира акутну повреду јетре и цирозу слично као ЦЦЛ4 и АПАПА. Када се метаболише, производи се високо реактивни тиоацетамид-С-диоксид са накнадним повећањем оксидативног стреса и нивоа инфламаторних цитокина [94]. Код мужјака Спрагуе-Давлеи пацова хепатотоксичност и нефротоксичност изазвана тиоацетамидом успешно су ублажени биљним екстрактом. Висок садржај антиоксидативних полифенола у екстрактима Еупхорбиа пара лас побољшао је редокс статус бубрежног ткива, смањујући серумски креатинин и серумску уреу и повећавајући нивое ЦАТ и СОД. Хистолошком анализом утврђено је да екстракт, примењен у дози од 200 мг/кг телесне тежине, ефикасно спречава оштећење нефрона од загушења крвних судова и оштећења гломерула [67].

Хепатотоксичност и накнадна нефротоксичност такође могу бити изазвани нестероидним антиинфламаторним лековима (НСАИД) као што је парацетамол, један од најкоришћенијих аналгетика у свету. У студији модела токсичности изазване парацетамолом код Вистар пацова лечених Еурицома лонгифолиа, заштита је примећена смањењем нивоа креатинина, урее, албумина и укупног серумског протеина. На нивоу ткива, постигао је очување гломерула, интерстицијума и тубула у бубрезима. Екстракт лековитог биља показао је ефекат при дози од 200 мг/кг ТМ, са ефектом зависним од дозе примећеним када се повећа на 400 мг/кг ТМ [54]. Слично, екстракт коре маракује (Пассифлора спп.) је одржавао биомаркере серумске бубрежне функције као што су уреа и креатинин на нормалним нивоима када се истовремено давао са парацетамолом код албино пацова. Аутори су такође истакли дозно зависну нефропротективну активност од 150 до 500 мг/кг ТМ. Овај ефекат је повезан са антиоксидативним потенцијалом флавоноида и танина као главних фитокемикалија које се налазе у екстрактима [66].

Када пререналне болести дођу у завршну фазу, оштећења су неповратна и потребна је трансплантација органа. Циклоспорин-А се користи као имуносупресивни лек за побољшање успеха трансплантације, иако предозирање овог молекула изазива оштећење органа. Код албино мужјака Вистар пацова са нефротоксичношћу изазваном циклоспорином-А, екстракт листа лековите биљке Костус након, при 200 мг/кг телесне масе, смањеног нивоа калијума у ​​серуму и азота урее у крви, инхибирао је повећање МДА, повећао антиоксидантну одбрану и спречио било каква структурна промена (гломеруларна и тубуларна хистологија)[69].

Повреде јетре су углавном последица гутања токсичних супстанци, а хепатотоксичност и нефротоксичност су уско повезане. Заштитни ефекат биљних производа је забележен од 200 мг/кг ТМ са одговором зависним од дозе. Такав терапеутски потенцијал биљака, у неколико модела токсичности иу комбинацији са широко коришћеним лековима, подржава њихову употребу у лечењу пререналне болести, као и за спречавање секундарних оштећења бубрега. Поменути рад је подвукао механизме деловања биљних производа, иако је неопходна даља анализа да би се уочени ефекат тачно повезао са фитокемикалијама, што би могло бити кроз циљану ин виво анализу или нове ин силицо приступе.

4.1.4. Штета од антибиотика

Додатни фактори ризика су инфекције које такође могу изазвати мултирезистентне бактерије; у овим случајевима, употребу одређених антибиотика као што су полимиксини и колистин треба сматрати као крајње средство. Биљке су широко признате као извор антибактеријских агенаса и од интереса су јер су активне против сојева отпорних на антибиотике. На пример, сирови екстракти и фракције растварача листова и стабљика лековите биљке Арбутус Бавариа су процењени на сојевима Стапхилоцоццус ауреус (МРСА) отпорним на метицилин. Ин витро тестови су открили да су сви екстракти и фракције испољили бактериостатско и бактерицидно дејство. Профилисање метаболита сугерише да су фенолне киселине и флавоноиди, као главне фитокемикалије у екстрактима и фракцијама, одговорни за антибактеријску активност [55]. Антимикробна својства биљака су широко пријављивана. Међутим, већина студија се спроводи ин витро, а резултати морају бити потврђени путем ин виво тестова како би се препоручила њихова употреба у лечењу заразних болести. То би могло објаснити зашто се антибиотици још увек у великој мери користе.

Антибиотици могу довести до хепатотоксичности и нефротоксичности. Токсичан ефекат настаје причвршћивањем у мембрану проксималног тубула; на ивици четкице има негативних наелектрисања и ови антибиотици имају поликатионски прстен у својој структури, за накнадну интернализацију и оштећење ћелија. Поред тога, регулише биосинтезу холестерола и повећава ниво холестерола у урину. Нефротоксичност гентамицина прати учвршћивање у истој области проксималног тубула, накнадну интернализацију ендоцитозом, руптуру унутар ћелије, ослобађање протеаза и оштећење органела, стварање РОС, које се завршава некрозом [56,95]. Неки антибиотици могу да изазову АКИ кроз митохондријалну повреду са накнадном производњом РОС и променом у метаболичкој потрошњи енергије, променама у бубрежној циркулацији на микро и макро нивоима и оштећењем ткива[13]. Употреба антибиотика је неопходна у свакодневном животу за борбу против инфекција, које, ако се не лече, могу изазвати шок сепсе; овде се може приметити да борба против ових болести антибиотским лековима такође изазива хепатотоксичност и нефротоксичност. Ин виво, биљке су доказале свој потенцијал у враћању оштећења изазваних антибиотицима у ткивима јетре и бубрега. Код пацова Вистар третираних гентамицином и Атлас мастикс дрветом (Пистациа Атлантица), екстракти листова су истовремено показали нижу нефропатију изазвану антибиотицима са одговором зависним од дозе који се показао између 200 и 800 мг/кг телесне тежине. Заштитни ефекат се приписује антиоксидативном и антиинфламаторном дејству фенолних киселина и флавоноида. Смањење упале је доказано смањењем нивоа серумског липидног профила и повећањем нивоа липопротеина високе густине (ХДЛ). Заштитни ефекти против оксидативног оштећења огледали су се у смањењу преваленције МДА повећањем антиоксидативног капацитета плазме уз већу активност ЦАТ и СОД и виши ниво витамина Ц [68]. Слично, у истом моделу нефропатије изазване гентамицином, екстракт листа Пуница гранатум (нара) смањио је нивое креатинина, урее и албумина у серуму, као и албумина у урину. Поред тога, овај екстракт је елиминисао хидроксилне радикале и синглетни кисеоник, повећао број антиоксидативних ензима као што су ЦАТ, СОД и ГСХ, смањио МДА и експресију ТНФ-а, и на крају, у ткиву је побољшао морфолошке промене као што је тубуларна атрофија, некроза, васкуларизација и конгестија перитубуларних крвних судова. Такав ефекат се показао при дозама од 200 и 400 мг/кг ТМ, док је при 100 мг/кг ТМ постигнута непотпуна нефропротекција |56]. Насупрот томе, 100 мг/кг ТМ екстракта коре плода нара показало је ефикасна хепатопротективна и нефропротективна својства у заједничком третману са високим дозама антибиотика ванкомицина, а боља заштита је наглашена када се примењује пре третмана ванкомицином 57]. Овај резултат указује на антагонистички ефекат антибиотика и биљног екстракта.

Стога се биљке и њихови различити делови могу користити за преокретање токсичности антибиотика не само у бубрезима, већ иу јетри и цревима, посебно делујући као антиоксиданси и антиинфламаторно. Стратегија за комплементарни третман, као што су начин примене и дозе, мора се даље проучавати како би се гарантовао терапеутски ефекат и биљних производа и антибиотика.

4.1.5. Микробиота црева

Студије цревне микробиоте су добиле на значају јер је доказано да њена промена доводи до стварања раствора за задржавање уремике (УРС) и директно је повезана са погоршањем функције бубрега. Један од ових токсичних метаболита је триметиламин Н-оксид (ТМАО) . ТМА молекул производи микробиота из својих дијететских прекурсора као што су карнитин, холин и бетаин добијени углавном из уноса животињских протеина. Касније се у јетри оксидише захваљујући монооксигенази, пушта у циркулацију и стиже до бубрега, у овом делу бубрези морају да раде на излучивању метаболита. ТМАО повећава ендогену упалу, промовише атерогенезу и модулира метаболизам липида. Показало се ин виво студијама и клиничким испитивањима да унос биљних протеина смањује нивое ТМАО [96,97], подржавајући добробит биљне исхране и употребу биљних суплемената за лечење пре-бубрежних болести.

Антидијабетици, антибиотици, аналгетици и антипиретици и други лекови, осим што изазивају оштећење јетре и бубрега, одговорни су и за промене у цревној микробиоти, узрокујући дијареју, између осталих физиолошких поремећаја. Код дијареје утиче на смањење пробиотика и долази до прекомерног раста опортунистичких патогена. Једна од најчешћих употреба биљака као комплементарног фармацеутског третмана је као пребиотици. Неколико фитокемикалија се већ показало да позитивно модулирају микробиоту црева, повећавајући раст пробиотика и ограничавајући развој патогена. Међу њима, полифенол ресвератрол је једињење које синтетише велики број биљака. Због своје ниске биорасположивости, не метаболише се рано и тако стиже до дебелог црева и реагује са микробиотом црева, мењајући састав микробне заједнице. Променом микробиоте, уски спојеви се могу повећати како би се формирала баријера која спречава штетни метаболички отпад да пређе и стигне у јетру; ова интеракција се назива оса црева-јетра. Ресвератрол (50 мг/кг ТМ) је поправио чврст спој код неалкохолне болести масне јетре изазване исхраном са високим садржајем масти на моделу мишева Ц57БЛ/6Ј. Такође је повећао род Олсенелла и Аллоцацулу, који показују корисну промену за болест [98]. У моделу миша Ц57БЛ/6 са дијарејом изазваном линкомицин хидрохлоридом, неколико остатака лековитог биља (Диосцореа наспрам ризома, гомоља корена Псеудостеллариа хетеропхилла, плод Цратаегус пиннатифида, Цитрус ретицулата перицарп, и Хордеум Туларе са плодовима) и Лацтобациллус Плантарум М3) су тестирани на њихов повољан ефекат на микробиоту црева. Супернатант ферментације значајно је инхибирао дијареју узроковану антибиотицима, побољшао разноликост бактерија и вратио доминацију Лацтобациллус јохнсони у микробној заједници црева. Штавише, антиоксидативна и антибактеријска својства су показана ин витро [99]. У овом последњем референцираном раду, аутори подстичу употребу остатака лековитог биља које су претходно обрадиле фармаколошке фирме за добијање нових терапеутских производа. Ово наглашава да је потенцијал биљака у фармакологији далеко од тога да је у потпуности искоришћен.

4.1.6. Рабдомиолиза

Рабдомиолиза је синдром који карактеришу повреде мишићне сарколеме. Идентификована су два пута, неуспех у производњи енергије помоћу пумпи натријум-калијум АТ-пазе и калцијум АТПазе, и активација фосфолипаза и протеаза зависних од калцијума повећањем интрацелуларног калцијума. Ови ензими уништавају протеине мембране и цитоскелета изазивајући некрозу. Због некрозе, електролити и интрацелуларни протеини као што су миоглобин, креатин киназа, лактат дехидрогеназа, аспартат трансаминаза и алдоза се ослобађају у системску циркулацију. Синдром рабдомиолизе је углавном узрокован метаболичким, генетским, структурним, инфламаторним узроцима и/или синдром пригњечења, мишићна хипоксија, интензивна вежба, генетски дефекти, злоупотреба лекова и/или лекова[100,101]. Поред ових фактора, постоји повезаност са антибиотицима као што су цефдиторен, даптомицин, цефаклор, норфлоксацин, еритромицин, кларитромицин, азитромицин, меропенем, цефдинир, триметоприм-сулфаметоксазол, пиперацилин-тазобактам, линепрозолид и 102.

Последично рабдомиолиза изазива оштећење бубрега кроз активацију тромбоцита и хем групе (производ некрозе мишића); ова група ступа у интеракцију са антигеном макрофага 1 (Мац-1) и промовише цитрулинацију хистона, производњу РОС-а и накнадно формирање екстрацелуларне замке макрофага (МЕТ). Оштећење бубрега настаје оштећењем ћелија проксималног увијеног тубула услед акумулације РОС, пероксидације липида и преципитације миоглобина уромодулином (Слика 5)[100,103].

Пошто се ова болест мора пажљиво лечити, важно је додатно водити рачуна о бубрезима, избегавајући нежељене ефекте лекова. На пример, неке лековите биљке (Птеридиум сп.) су истраживане као одговорне за рабдомиолизу и вишеструку дисфункцију органа код пацијената без посебне историје болести и код пацијената са хипертензијом. Ова биљка садржи флавоноиде, срчанегликозиди, сапонини ифенола; међутим, токсичност се не може приписати једној фитокемикалици посебно [104]. Насупрот томе, ефекти куркумина представљени су као обећавајућа опција за лечење рабдомиолизе. У моделу рабдомиолизе изазване глицеролом код мишева Ц57БЛ/6Ј, куркумин је смањио производњу РОС активацијом Нрф2/ХО-1 осе, преокренуо смањење нивоа ГСХ у бубрезима и смањио активацију НФ-КБ и ЕРК про -инфламаторни путеви. Штавише, хистопатологија је показала да је куркумин побољшао смрт тубуларне ћелије и проширење лумена, интерстицијски едем и губитак ивице четкице. Такви ефекти су добијени употребом 1000 мг/кг ТМ куркумина као превентивног третмана и након индукције рабдомиолизе. Штавише, ХО-1 је идентификован као кључни пут укључен у нефропротективни ефекат куркумина [64]. Употреба биљака за превенцију бубрежних повреда захтева посебну пажњу када је преренални фактор рабдомиолиза због потенцијалног штетног дејства неких биљних фитокемикалија. У овом контексту, пречишћени екстракти и једињења морају бити пожељнији него сложени екстракти како би се избегли негативни ефекти и обезбедила терапијска алтернатива.