Део 2: Потенцијалне предности флавоноида на прогресију атеросклерозе њиховим утицајем на ексцитабилност глатких мишића крвних судова

За више детаља контактирајтеtina.xiang@wecistanche.com

Кликните на линк да научите први део:хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/невс/парт1-потентиал-бенефитс-оф-флавоноидс-он-тхе-55147149.хтмл

3. Флавоноиди у атеросклерози

3.1. Општи концепти

3.1.1. Класификација и структура

Флавоноидиимају основну структуру која се састоји од два ароматична или фенил прстена, А и Б, и једног хетероцикличног прстена Ц; последњи прстен се формира са атомом кисеоника (слика 2). Њихова основна структура садржи 15 угљеника који се могу скраћивати као Ц6-Ц3-Ц6 [12,102], и могу имати више од једног супституента који формирају различита једињења јер основна структура флавоноида може да претрпи модификације. Ове модификације укључују повећање или смањење броја хидроксилних група, метилацију језгра флавоноида или хидроксилних група, метилацију орто хидроксилних група, димеризацију, формирање бисулфата и гликозилацију хидроксилних група да би се произвели флавоноиди О-гликозиди или гликозилација кор флавоноида за производњу флавоноида Ц-гликозида. Већина њих припада следећим групама: халкони, аурони, флаваноли, катехини, флавони, флавоноли, флаванони, изофлавони и антоцијанидини. Неке карактеристике које их разликују на основу њихове структуре, тј. изофлавони, имају Б прстен на позицији 3 Цринга [103] (Табела 3).

3.1.2. Извор и апсорпција флавоноида у исхрани

Антоцијанидини се обично налазе у биљним пигментима, док се флаваноли налазе у воћу и чају, флавоноли у поврћу и воћу, флаванони у цитрусима, флавони у поврћу, изофлавони у махунаркама, халкони у поврћу и воћу и аурони у цветним биљкама. Међутим, њихови физиолошки ефекти зависе од њихове биорасположивости, почевши од процеса апсорпције. Генерално, конзумирамо веће количине антоцијанина, флавонола, флаван{0}}ола и флаванона. Природни облик одфлавоноидиу биљкама је гликозиди. Конзумирамо их као -гликозиде, осим катехина. ЕнзВмес хидролизују ова једињења у рубовима епителних ћелија танког црева. Ослобођени агликони су липофилни и могу да пређу мембране пасивном дифузијом у ћелије без помоћи транспортера; међутим, нивои пропустљивости зависе од величине и хидрофобности. Пре него што прођу у крвоток, ензими их метаболишу и претварају у сулфат, глукуронид и/или метиловане метаболите. Апсорпција за већину њих се дешава у танком цреву (Табела 3). Ако се не апсорбују, крећу се у дисталне делове црева где се одвија интеракција са микробиотом и производња других метаболита [104,105]. Аурони су коришћени за развој боја и лекова; њихова предвиђена апсорпција је у цревима приказана ин силицо фармакокинетичким АДМЕТ параметрима [106].

Кликните овде да сазнате више производа

3.1.3. Антиоксидативни механизми флавоноида

Карактеристична структура флавоноида даје им антиоксидативна својства. У неким случајевима, они се боре против две мете истовремено; на пример, примећено је да се инхибиција оксидације холестерола-ЛДЛ [110,111] и агрегације тромбоцита може јавити само са једним једињењем [112]. У другим случајевима, они инхибирају оксидазе, тј. липоксигеназу и циклооксигеназу[113,114], или праве хелацију прелазног метала гвожђа или бакра[115], регулишући нивое метала у крви [116].

Унос флавоноида у здравој исхрани је већи од других антиоксиданата као што су витамини Ц или Е и каротени[117]. Неки флавоноиди имају велики капацитет да делују на слободне радикале неутралишући их донирањем електрона и преносом водоника; ово је случај кверцетина и мирицетина јер они имају орто хидроксилне групе у прстену Б на позицији Ц3' и Ц4', или Ц4' и Ц5' (Слика 3). Ова карактеристика, заједно са структуром флавонола, даје им бољи антиоксидативни капацитет [118].

Други антиоксидативни механизам је могућ за било који Ц3-ОХ или Ц5-ОХ флавон донацијом електрона где таутомерни облик може да се понаша као антиоксидант ин виво инхибирајући прооксидантне ензиме (Слика 4) [119] .

Хелатори гвожђа јона спречавају везивање гвожђа за компоненте мембране и спречавају преципитацију Фе(ОХ)3; овај процес избегава стварање хидроксилних радикала или пероксида (слика 5) [120].

Описани су неки захтеви да флавоноиди имају способност да инхибирају неке оксидазе, као што је ОХ група најмање на Ц7 или један додатни ОХ на Ц5, укључујући двоструку везу између Ц2 и Ц3 у бензопиронском прстену. Група катехола у Б прстену може бити присутна да има инхибиторну активност на ксантин оксидазу (Слика 6). Овај ензим катализује оксидацију ксантина и хипоксантина у мокраћну киселину [121-123]; ово се може користити као база за синтезу инхибитора за овај ензим.

Флавоноиди могу инхибирати липоксигеназе ако испуњавају структурне спецификације као што је двострука веза између Ц2 и Ц3, карбонилна група у Ц4 и катехолна група у Б прстену (ОХ у Ц4' је фундаментална, у комбинацији са ОХ у Ц3' или Ц5) .Вишак ОХ група смањује липофилни афинитет флавоноида (Слика 7)[124].

Познато је да агликони могу заштитити липиде, јер су флавоноиди без гликозидних група мање растворљиви у води, реактивнији и могу бити ближи липидима од гликозил-флавоноида. Они могу да учествују у реакцији липоксигеназе донирајући водоник једним електроном у последњем кораку реакције да би добили стабилан липид који је претходно оксидисан (слика 8) [125,126].

3.2. Утицај флавоноида на атеросклерозу

Конзумација флавоноида у редовној исхрани је повезана са смањењем фактора ризика од атеросклерозе, што је вероватно због њихових антиоксидативних и вазоактивних својстава[127]. Благотворни ефекти су повезани са здрављем крвних судова, укључујући инхибицију ЛДЛ оксидације[128], антитромбоцитну активност[129], смањење атеросклеротских лезија [130], снижавање крвног притиска [131], бољу функцију ендотела [132] и побољшање функција глатких мишића крвних судова [133]. Ефекти на ВСМЦ могу бити повезани са модулацијом активности јонских канала, пошто ефекат изазива вазодилатацију у већини случајева. Ефекат апигенина или Диоклецијана на калијумове канале смањује њихову активност и доводи до вазорелаксације. Други флавоноиди производе потпуну вазорелаксацију, на пример, флавони и флаванони као што су акацетин, кризин, апигенин, хесперетин, пиноцембрин, лутеолин, 4'-хидроксифлванон, 5-хидрокси флавон, 5- {{12} метоксифлавон, }хидроксифлванон и 7-хидрокси флавон; делимично опуштање се примећује код кверцетина, кверцитрина, хесперидина и рхоифолина; а неки од њих не производе релаксацију као што су кверцетагетин и баицалеин [134].

Ефекат против атеросклерозе проучаван је углавном у две главне групе флавоноида: флавоноли и флаван{1}}оли јер су они најзаступљенија једињења у људској исхрани. Они су такође структурно слични; оба садрже хидроксилну групу на Ц3; међутим, флавоноли садрже карбонилну групу на Ц4 и двоструку везу између Ц2 и Ц3 из хетероцикличног прстена, док флаван-3-оли не. Њихов ефекат је проучаван у многим биолошким активностима са следећим налазима: ЛДЛ оксидација је смањена ек виво, коришћењем кверцетина и глабридина [93,94], серумска ЛДЛ оксидација код апоЕ-/- мишева је смањена третманом мирицитрином [91], РОС аорте је смањен кемпферолом [92], а концентрација масти у плазми смањена је кверцетином [135].

Флавоноиди се смањујуоксидативни стресуклањањем слободних радикала и реактивних врста кисеоника [136], смањењем циклооксигеназе и липоксигеназе[137-139], повећањем регулације ћелијских антиоксиданата [140] и побољшањемантиинфламаторнодејства[141]. У напредовању атеросклерозе, флавоноиди могу да избегну стварање тромба и побољшају метаболизам липида и глукозе [142-144].

Када конзумирамо флавоноиде, метаболишемо их у гликозиде или агликоне. Агли-конуси су липосолубилнији и способнији за интеракцију са ћелијским мембранама од гликозидних флавоноида[145,146]. Ова карактеристика им помаже да буду у контакту са јонским каналима.

3.3. Ефекат флавоноида у ВСМЦ-овим јонским каналима

На јонске канале на плазма мембрани ВСМЦ утичу флавоноиди. Модулација зависи од тога који флавоноид делује на њих. Потенцијал ћелијске мембране глатких мишића је модулисан директно кретањем јона калцијума из екстрацелуларног одељка у цитоплазматски простор и индиректно ослобађањем калцијума из саркоплазматског ретикулума и митохондрија, као што смо раније поменули [86].

Одговарајуће количине флавоноида у исхрани утичу на развојкардиоваскуларне болестизаштитом биоактивности ендотелног азот-оксида. Флавоноиди такође ометају сигналне каскаде упале. Они могу спречити прекомерну производњу НО и његове штетне последице. У здравим ткивима, флавоноиди могу повећати активност ендотелне синтазе азот оксида (Енос), која је неопходна за производњу вазодилатације. У оксидативном стресу и инфламаторним стањима, флавоноиди инхибирају НФкБ пут да би спречилиупала. Флавоноиди смањују нивое пероксинитрита и супероксида и спречавају прекомерну експресију ензима који генеришу РОС [147].

Фуси ет ал. (2017) проучавали су доцкинг анализом интеракцију између флавоноида и Цав1.2 каналне лц подјединице. Анализирали су две групе флавоноида; прва група је инхибирала струјања калцијума: скутелареин, морин, 5-хидрокси флавон, трихидроксифлавон, (±)-нарингенин, даидзеин, генистеин, кризин, ресокаемпферол, галангин и бајкал, а друга група је стимулисала струју калцијума, мирицетин кверцетин, изорхамнетин, лутеолин, апигенин, кемпферол и тамариксетин. Ова студија је показала разлике између интеракција флавоноида; епигалокатехин галат утиче на Цав1.2 струје на ендотелијум независан начин, док епикатехин галат не утиче на њих. Хесперетин и кардамон блокирају Цав1.2 канале и повећавају Кв струје, производећи вазорелаксацију. У исто време, кемпферол 3-О-(6'-транс-п-кумароил)- -Д-глукопиранозид(салидрозид) изазива делимичну инхибицију Цав1.2 канала у глатким мишићима крвних судова [148].

Други могући механизми који утичу на атеросклерозу укључују ефекат флавоноида на јонске канале за регулацију крвног притиска. Марунака (2017) извештава о активности кверцетина изван васкуларног ткива која стимулише На плус -К плус -2Цл-цотранспортер 1(НКЦЦ1), регулишући цитосолну концентрацију Цл- у ћелијама ендотела плућа. Повишена концентрација хлорида смањује експресију епителних На* канала, контролишући запремину крви реапсорпцијом Нат са последичним смањењем крвног притиска [149].

Недавно су Фуси ет ал. (2020) проучавао је благотворно дејство флавоноида на кардиоваскуларни систем, наглашавајући проучавање калијумових канала анализом докинга. Они описују интеракције флавоноидних канала на молекуларном нивоу и повезују их са експерименталним доказима. Они су приметили да су главни вазодилататорни ефекти повезани са отварањем К канала. У неким експериментима, ефекат зависи од дозе; на пример, баикалин у дневним дозама од 50 до 200 мг/кг телесне тежине снижава крвни притисак у експерименту са хипертензивним пацовима због АТП зависне К плус (КАТп) активације [150].

4. Ефекти флавоноида на атеросклерозу кроз модулацију јонских канала у ВСМЦ активности

Флавоноиди могу утицати на различите јонске канале у ВСМЦ и изазвати промене у напредовању атеросклерозе. Ефекти могу да модулишу активност јонских канала и да промене јонске струје и васкуларни тонус. Неколико флавоноида инхибира струје калцијума, производећи вазорелаксацију; ово је случај генистеина, флоретина и биоханина-А, који делују кроз механизам независног од ендотела; овај механизам не укључује калијумове канале осетљиве на АТП, али може укључити друге канале[151]. Сцутелларин опушта прстенове аорте пацова у облику који зависи од дозе инхибирањем струјања калцијума; овај процес је независан од напонски зависних калцијумских канала, што показује учешће других калцијумских канала за посредовање прилива калцијума током контракције. Кандидати за ову акцију укључују неселективне катјонске канале, калцијумске канале којима управљају рецептори (РОЦЦ) и калцијумске канале којима управљају складиште (СОЦЦ), између осталог. Као резултат овог ефекта, скутеларин се користи за лечење исхемијских болести или хипертензије повезане са атеросклерозом [152]. Остале биолошке активности повезане са релаксирајућим флавоноидним дејством су антиагрегација тромбоцита и инхибиција пролиферације ћелија глатких мишића[153]. Даидзеин, генистеин, апигенин и транс-ресвератрол инхибирају СОЦЦ и ометају агрегацију тромбоцита и формирање тромба, са ефектом који је повезан са секундарним гласницима [154].

Епигалокатехин из зеленог чаја може деловати на два нивоа: прво, повећавајући прилив калцијума да би се створила вазоконстрикција независна од ендотела, и друго, инхибирањем напонско-зависних калцијумских канала да би се изазвала вазодилатација. Дуги третмани од 200 мг/кг/дан епигалокатехина значајно смањују систолни крвни притисак код спонтано хипертензивних пацова; код нормотензивних пацова, ефекти су се показали при дози од 25-100 мг/кг/дан[155,156]. （一）-Епигалокатехин-3-галат и (-）-епикатехин-3-галат) смањују активност Карп канала при ниским концентрацијама, али веће концентрације потпуно инхибирају канал [157]. Кверцетин је флавоноид који активира Ца2 плус канале Л-типа у ВСМЦ; међутим, кверцетином индуковани вазорелаксантни механизми су важнији од повећања прилива Ца2. С друге стране, рутин, гликозидни облик кверцетина, делује само током релаксације зависне од ендотела због своје мање липосолубилности [158]. Кверцетин смањује експресију на површини ћелијеваскуларнемолекуле ћелијске адхезије и смањује пероксидацију липида [109]. Значајни ефекти кверцетина су примећени у артеријама отпора у поређењу са проводним артеријама [107].

Активација калијумских канала активираних калцијумом је кључни механизам у вазорелаксацији изазваној флавоноидима. Каемпферол активира БКЦа канале ендотелних ћелија, што доводи до хиперполаризације мембране, а овај механизам доприноси вазодилатацији[159], док пуерарин активира БКЦа канале на ћелијама глатких мишића, што доводи до вазодилатације [160]. Диоклецијан ствара хипотензију код нормалних пацова, која је узрокована отварањем КЦа канала [161. Сапонара и др. (2006) су показали да нарингенин активира БКЦа канале и проширује аортне прстенове [162]. Исти резултати су добијени са кверцетином, пуерарином, епигалокатехином и проантоцијанидинима кроз активацију јонских канала, хиперполаризацију и вазорелаксацију [162-164]. Допринос БКЦа агониста у атеросклерози је снижавање крвног притиска и побољшање других кардиоваскуларних симптома [160].

Генистеин инхибира Кв струју са спорим обнављањем напонско-зависних калијумових канала [165]. Активација калијумових канала показује вазодилататорне ефекте. Тилијанин производи вазорелаксацију која може настати услед отварања ових калијумових канала [166]. Колавирон, аментофлавон, пиноцембрин, лутеолин и кардамон делују преко два ефекта: прво, смањењем струјања калцијума и, друго, повећањем струјања калијума, оба повећавају вазодилатацију [167-171].

Цалдероне ет ал. (2004) истраживали су ендотелијум независан вазорелаксантан ефекат флавоноида посредован калијумским каналима. Њихови резултати су показали да су два флавоноида била скоро потпуно неефикасна: баикалеин и кверцетагетин. Кверцетин, кверцитрин, роифолин и хесперидин су имали делимичне вазорелаксанте, док су остали показали потпуне вазорелаксанте, као што су акацетин, апигенин, кризин, хесперетин, лутеолин, пиноцембрин, 4'-хидроксифлаванон, 5-,хидрокси 5}}метоксифлавон, 6-хидроксифлаванон и 7-хидрокси флавон, сви они припадају групама флаванона и флавона. Студија је закључила везу између структуре флавоноида и калијумских канала велике проводљивости, активираних калцијумом. Чини се да је присуство Ц5-ОХ групе неопходно за интеракцију, а такође и за укључивање калијумових канала осетљивих на АТП [134].

С друге стране, акацетин спречава атријалну фибрилацију, инхибира ултрабрзо одложене исправљачке калијумове струје и блокира струју калијума активирану ацетилхолином, постижући продужење акционог потенцијала и ефективног рефракторног периода, спречавајући атријалну фибрилацију [172]. Студије су показале да изоликвиритигенин инхибира атеросклерозу блокирањем експресије ТРПЦ5 канала у ВСМЦ. Овај канал којим управља продавница активира транскрипцију гена раног одговора да се размножавају и мигрирају [108].

Табела 4 описује ефекте флавоноида на јонске канале и њихов утицај на прогресију атеросклерозе; Слика 9 приказује локализацију јонских канала сумирајући ефекте флавоноида.

Приказане су ендотелне, глатке мишићне ћелије атријума и васкуларне глатке мишићне ћелије. Канали су инхибирани (црвена линија) или стимулисани (зелена стрелица) флавоноидима, што резултира различитим ефектима током прогресије атеросклерозе. ИКур: ултрабрзи одложени исправљач К плус струје; ИК: калијумове струје; ИЦа: струје калцијума; Кв1.5: напонски зависни калијумски канал; БКЦа: калијумски канал велике проводљивости активиран калцијумом; Карп: АТП активиран калијумски канал; Цав1.2: напонски зависан калцијумски канал; СКЦа: калијумски канал мале проводљивости; КЦа: калијумски канал активиран калцијумом; ТРПЦ5: транзијентни потенцијал рецептора канонски 5 канал.

5. Будуће перспективе у лечењу

Штетно дејство оксиданата је признато деценијама, а многи патогени механизми су идентификовани у бројним болестима. Случај атеросклерозе је типичан пример јер се напредовање болести не би одвијало без оксидације липида, као што је овде детаљно размотрено. Међутим, у условима оксидативног стреса, липиди нису једини погођени молекули. Улога других измењених молекуларних структура треба да се размотри за правилно разумевање физиопатологије и будући дизајн лекова. Овим прегледом покушали смо да истакнемо улогу јонских канала вођених напоном у ВСМЦ. Регулација мембранског потенцијала је трансцендентална за функцију мишића и зависи од правилне функције сваке јонске проводљивости. Још увек постоји много неодговорених питања о специфичној улози оксидисаних канала током настанка и развоја атеросклерозе. Откривање специфичних патогених механизама сваког типа канала отвориће нове терапеутске циљеве који би могли да спрече кардиоваскуларне компликације. Овде смо показали главне јонске канале на које утиче оксидација; Потребни су даљи напори да се опише како и када њихово лоше функционисање утиче на развој болести.

С друге стране, благотворни ефекти хране проширују наше могућности ка проналажењу нових природних једињења која се могу користити у различитим стадијумима атеросклерозе. Иако су познати антиоксидативни, антитромботички, антиинфламаторни и вазорелаксантни механизми флавоноида, обим њихових користи треба да се прошири на нове молекуларне циљеве који се обично не узимају у обзир. Као што је приказано у табели 4, ефекти флавоноида на јонске канале су опширно описани; међутим, потребно је детаљно приступити вези између њихове функционалне рестаурације и побољшања болести.

Антиоксидативни механизми флавоноида се сматрају делом медицинске хемије; неопходно је продубити њихов структурни и функционални однос и улогу фармакокинетике и фармакодинамике за њихов ефекат [173]. Нанотехнологија би ускоро могла да игра кључну улогу у побољшању биорасположивости једињења. Биће потребан будући рад уз помоћ приступа мрежне фармакологије да би се пронашли значајни циљеви у лечењу атеросклерозе. У случају кверцетина, једног од највише проучаваних флавоноида, недавна мрежна фармаколошка студија идентификовала је 47 циљева повезаних са кардиоваскуларним болестима и 12 путева из Кјото енциклопедије гена и генома, који чак могу показати синергистичке терапеутске ефекте. Студије као што је доцкинг анализа ће открити прецизне механизме којима флавоноиди ступају у интеракцију са специфичним липидима и протеинским циљевима [174]. Наш рад показује како се нутритивна и традиционална медицина могу комбиновати са софистицираним биоинформатичким приступима да би се показали специфични молекуларни циљеви природних једињења са високом прецизношћу за подршку развоју лекова.

6. Закључци

У закључку, флавоноиди имају директне или индиректне ефекте на јонске канале и функцију глатких мишића крвних судова; они су вазодилататорна једињења,антиоксиданси, смањују пероксидативне реакције, инхибирају агрегацију тромбоцита и смањују склоност тромбози.

Међу овим активностима, они имају антиоксидативни капацитет да заштите ЛДЛ, смањујући реактивне врсте кисеоника и оксидационе ензиме, њихову активност хватања металних јона, појачавајући ендогени антиоксидативни капацитет. Комбиновањем ових акција, радом на различитим циљевима, укључујући јонске канале, значајно се утиче на развој атеросклерозе, побољшавајући функцију глатких мишића крвних судова.

Референце

1. Буцклеи, МЛ; Рамји, ДП Утицај дисфункционалне сигнализације и хомеостазе липида у посредовању инфламаторних одговора током атеросклерозе. Биоцхим. Биопхис. Ацта Мол. Басис Дис. 2015, 1852, 1498–1510. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Бењамин, ЕЈ; Мунтнер, П.; Алонсо, А.; Биттенцоурт, статистика срчаних болести и можданог удара – ажурирање за 2019.: Извештај Америчког удружења за срце. Тираж 2019, 139, е56–е528. [ЦроссРеф]

3. СЗО—Светска здравствена организација. Светски дан срца 2017; СЗО: Женева, Швајцарска, 2017; Доступно на мрежи: хттпс://ввв. вхо.инт/цардиовасцулар_дисеасес/ворлд-хеарт-даи-2017/ен/ (приступљено 15. априла 2021.).

4. Стоцкер, Р.; Кеанеи, ЈФ Улога оксидативних модификација у атеросклерози. Пхисиол. Рев. 2004, 84, 1381–1478. [ЦроссРеф]

5. Галкина, Е.; Леи, К. Имуни и инфламаторни механизми атеросклерозе. Анну. Рев. Иммунол. 2009, 27, 165–197. [ЦроссРеф]

6. Ванг, С.; Петзолд, М.; Цао, Ј.; Зханг, И.; Ванг, В. Директни медицински трошкови хоспитализација због кардиоваскуларних болести у Шангају, Кина: Трендови и пројекције. Медицина 2015, 94, е837. [ЦроссРеф] [ПубМед]

7. Зхао, И.; Цхен, БН; Ванг, СБ; Ванг, СХ; Ду, ГХ Васорелаксантно дејство формононетина у торакалној аорти пацова и његови механизми. Ј. Асиан Нат. Прод. Рес. 2012, 14, 46–54. [ЦроссРеф]

8. Ванг, М.; Зхао, Х.; Вен, Кс.; Хо, Ц.-Т.; Ли, С. Цитрусни флавоноиди и цревна баријера: интеракције и ефекти. Цомпр. Рев. Фоод Сци. Фоод Саф. 2021, 20, 225–251. [ЦроссРеф]

9. Русзниак, С.; Сзент-Гиоргии, А. Витамин П: Флавоноли као витамини. Натуре 1936, 138, 27. [ЦроссРеф]

10. Црозиер, А.; Јаганатх, ИБ; Цлиффорд, МН Феноли у исхрани: хемија, биорасположивост и ефекти на здравље. Нат. Прод. Реп. 2009, 26, 1001–1043. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Сцарано, А.; Цхиеппа, М.; Сантино, А. Поглед на биодиверзитет флавоноида у хортикултурним културама: рудник у боји са нутритивним предностима. Биљке 2018, 7, 98. [ЦроссРеф]

12. Бондонно, ЦП; Црофт, КД; Вард, Н.; Цонсидине, МЈ; Ходгсон, ЈМ Дијететски флавоноиди и нитрати: Ефекти на азот оксид и васкуларну функцију. Нутр. Рев. 2015, 73, 216–235. [ЦроссРеф]