Део 2: Прилагођена функционализација природних фенола за побољшање биолошке активности

За више детаља контактирајтеtina.xiang@wecistanche.com

3. Дифеноли

Природнодифеноли, укључујући деривате катехола, ресорцинола и хидрохинона, широко су распрострањени у природи и обично се налазе у неколико поврћа и воћа. Таква природна једињења се обично одликују посебним антиоксидантима иантиинфламаторноактивност. Неки од њих имају имуномодулаторне и антиканцерогене активне састојке. Због тога се природни дифеноли често користе као скеле за припрему нових ефикасних биолошки активних лекова. Иако је у природи широко распрострањено присуство биоактивних дифенола, у овом поновном

Са становишта, пажња је посвећена прилагођеној функционализацији ресвератрола, хисполона и хидрокситирозола, који чине обилна и високо активна природна фенолна једињења.

Кликните овде да сазнате више о производима

3.1.Ресвератрол

Ресвератрол (5-[(Е)-2-(4-хидроксифенил)етенил]бензен-1,3-диол) је природни фенолни стилбен, који се обично налази у неколико биљке и воће као што су јабуке, бобице, шипак, пистаћи, као и у семену и кожици грожђа. Дакле, црно вино је један од највећих извора ресвератрола [214]. Тренутно је у току неколико студија о ресвератролу и његовом антибактеријском деловању [215],антивирусно[216], и антитуморске [217-219] активности. Штавише, разматрана је његова примена у лечењу дијабетичке нефропатије [220] и кожних поремећаја [221]. Предности повезане са ресвератролом, заједно са неким нежељеним ефектима, углавном повезаним са његовом потенцијалном цитотоксичношћу, недавно су истакнуте [222]. Штавише, брз метаболизам ресвератрола доводи до ниске биорасположивости активног једињења. Оваква питања, заједно са ниском растворљивошћу у води, представљају важно ограничење које треба узети у обзир. Стога, да би се побољшала биодоступност, предложено је неколико система за испоруку ресвератрола, како би се прошириле потенцијалне биомедицинске примене тако занимљивог природног производа [223].

Због значајне пажње на ово активно једињење, недавно је објављено неколико радова о његовој функционализацији; поред тога, 2017. су објављени различити прегледи о фармаколошкој и биолошкој активности аналога ресвератрола и посебно специјално издање о његовој функционализацији [224].

Само да поменемо неке примере (Слика 5), природни и синтетички деривати ресвератрола и олигомери су ефикасни антибактеријски [225] и антивирусни [226] агенси; ди-, тетра- и хексахидрокси деривати, као и ди-, три-, тетра- и пента метокси аналози су показали већу биорасположивост и биолошку активност у односу на ресвератрол[219,225-227]; модификација ресвератрола карбокси естарском, ацеталном, сулфонатном, фосфатном, карбонатном, карбаматном и алкил групама омогућила је модулацију растворљивости ресвератрола у води, биодоступности, апсорпције из гастроинтестиналног тракта и биолошких својстава [228-230]. Такође је испитивана модификација ресвератрола на ароматичном прстену, што доводи до липофилних деривата, са антиоксидативним и неуропротективним деловањем [229]. Да би се побољшала антиканцерогена активност ресвератрола, испитивани су метокси, хидроксилни деривати, као и друге функционалне групе или хетероциклична естерификација [231,232].

3.2. Хсполон

Његов полон (6-(3,4-дихидроксифенил)-4-хидроксихекса-3,5-диен-2-он) је природно фенолно једињење, екстраховано од лековите печурке Пхеллинус линтеус. Одликује се особенимантиоксидансактивност као и важна фармаколошка својства, будући да је обећавајући антиканцероген, антидијабетички, антивирусни и антиинфламаторни агенс [233-235]. Недавно је неколико деривата хисполона подвргнуто ин силицо предвиђањима да би се прелиминарно проценила њихова антиканцерогена активност. Теоријска анализа је потврдила да супституција ароматичног прстена са метокси и хидрокси групама даје нове аналоге његовог полона са добром антипролиферативном активношћу, понекад чак и већом од оне самог његовог поло[236,237]. У ствари, деривати хисполона дехидроксихисполон метил етар и хисполон метил етар су показали већу ин витро цитотоксичност од хисполона против колоректалног карцинома[238,239]. Потоњи је био до 5 пута ефикаснији према ћелијским линијама рака дебелог црева и простате[239]. Дехидрохисполон је обећавајући антитуберкуларни агенс који показује нижи МИЦ против М.туберцулосис у односу на његов полон [240]. Деривати хисполона и хисполон метил етра пиразола (шема 20) показали су побољшану стабилност у односу на њихове прекурсоре, као и антигенотоксичне ефекте против излагања радијацији [241].

Дериват пиразола је такође ефикаснији од хисполона за уклањање Н· и ЦЦлО,· радикала [242]. Породица комплекса паладијума(ИИ) са аналозима хисполона је недавно синтетизована и они су показали већу ин витро цитотоксичност од одговарајућих слободних лиганда против различитих ћелијских линија рака. Конкретно, Пд-комплекси са метокси-супституисаним хисполонским аналозима (Шема 21) показали су побољшану активност у поређењу са одговарајућим хидрокси једињењима [243].

3.3. ХидрокцитироОсол

Хидрокситиросол (2-(3,4-дихидроксифенил)етанол) је секундарни биљни метаболит и присутан је у многим производима од маслина и одговоран је за већину њихових користи за здравље људи. Обећавајуће фармаколошке активности хидрокситирозола (као кардиопротективног, антиканцерогеног, неуропротективног и антимикробног агенса) су недавно прегледане [79.244]. Аналогно томе, хидрокситирозол ацетат (2-(3,4-дихидроксифенил)етил ацетат), фенолни састојак маслиновог уља, одликује се посебним биолошким активностима [245-248]. Неколико деривата хидрокситирозола је истражено током последњих деценија, како би се проширила њихова биолошка примена [249-252]. Међутим, најчешће стратегије функционализације укључују етерификацију или етерификацију на алкохолно-ОХ групи или супституцију на ароматичном прстену [253].

На пример, да се прошири употреба у храни и козметици,антиоксиданслипофилни хидрокситирозол естри су синтетизовани естерификацијом на алкохолном-ОХ, са различитим масним киселинама [254-257], или кроз поступак хемоселективне трансестерификације [258]. Интересантно је да су деканоат и додеканоични хидрокситирозол естри резултирали добрим антитрипанозомалним и анти-лајшманијским агенсима, активним против Т. бруцеи и Л. доновани, респективно [259]. Антиоксидативна активност хидрокситирозола је појачана естерификацијом до одговарајућих бутирата [260], фенофибрата [261] и никотината [262] естра (ХТ-1 и ХТ{10}} респективно, шема 22), при чему је последњи такође снажан инхибитор глукозидазе.

Слично, полиакрилатни полимер који носи хидрокситиросол у свом бочном ланцу показао је антиоксидативну и антимикробну активност против Стапхилоцоццус епидермидис [263]. Осим тога, хидрокситирозол фосфодиестери (шема 23) су обећавајући антиоксидативни агенси, погодни за превенцију или терапију.Алцхајмерова болест [264].

Слично, хидрокситиросол алкил етри се одликују занимљивим биомедицинским својствима. У ствари, хидрокситиросол хексил етар је показао антиангиогене [265] и антитромбоцитне [266] ефекте, док је етил етар показао анти-канцерогену активност црева [267], као и висока антиоксидативна својства када се дода комерцијалним маслиновим уљима [268 ]. Штавише, фармаколошка потенцијална активност хидрокситирозол гликозида је недавно истражена; стога су неуропротективни хидрокситирозол гликозиди синтетисани путем одрживе ензимске реакције, користећи гљивичну -ксилозидазу као катализатор за извођење реакције региоселективне транс-ксилозилације са ксилобиозом [269].

Нитрохидрокситирозол, синтетизован реакцијом хидрокситирозола са натријум нитритом у ацетатном пуферу (пХ 3,8), и деривати нитро хидрокси тирозил естра (наиме ацетат, бутират, хексаноат, октаноат, деканоат, лаурат, миристат и палмитат) успешно су добијени у приноси [270]. НО,-хидрокситиросол је показао побољшану антиоксидативну активност у односу на матично једињење, док је активност естарских деривата у великој мери зависила од дужине ацилног ланца, али су добри ефекти детектовани код ацетата и бутирата. Слично, антиоксидативна активност алкил нитро хидрокси тирозил етра је одржана или чак побољшана за етил и бутилетре, док је код дужих бочних ланаца смањена у односу на хидрокситиросол [271].

Синтеза алкилкарбонатних деривата хидрокситирозола је стратешка за повећање антиоксидативне активности хидрокситирозола [272]. Деривати карбоната су добијени поступком у више корака у коме је дериват хлороформиата хидрокситирозола (који има заштићене фенолне групе) реаговао са алкил алкохолима или диолима различите дужине ланца [272,273] (Схема 24). Хидрокситирозол карбонати су такође показали већу анти-трипанозомску активност против Трипаносома Брунеи у односу на прекурсор [273].

4. Фенолне киселине

Фенолне киселине су хидрокси или метокси деривати бензојеве киселине или циметне киселине (3-фенилпропаноидне киселине). Они су распрострањени у многим биљкама (на пример, они су међу најзаступљенијим природним антиоксидансима девичанског маслиновог уља [274]). Чешће фенолне киселине су сумиране на слици 6.

Размотрена је појава, биолошке и фармаколошке функције моноцикличних фенолних киселина, што је доказало њихову широку дистрибуцију и разноврсност функција [275-277] заједно са њиховим обећавајућим терапеутским применама [278-282]. Као пример, недавно се расправљало о развоју деривата галне киселине као фармаколошких агенаса [283,284]. Слично, размотрене су карактеристике и потенцијална примена деривата ферулне киселине[285-289] и природних и синтетичких производа добијених од кофеинске киселине [290].

Стога су привлачна својства деривата фенолне киселине недвосмислено потврђена. Ипак, у наставку се говори о најзанимљивијим дериватима природних фенолних киселина.

4.1.Кафеинска киселина

Кафеинска киселина (3,4-дихидроксибензојева киселина) се може наћи у кафи, вину и чају. Карактерише га антиоксидативно, антиинфламаторно и антиканцерогено дејство. Естри фенолних киселина су били од значајног интересовања, а прегледана су најзанимљивија биолошка својства и синтетичке методе фенетил естра и деривата кафеинске киселине [291]. Заиста, фенетил естри кафеинске киселине спадају међу мале молекуле са антиинфламаторном активношћу за лечење акутне повреде плућа [292]. Не-природни путеви биосинтезе су били прилагођени укључивањем кафеинске киселине у различите ароматичне алкохоле или амине. Нова платформа је дозволила бактеријску производњу библиотеке фенетил естара или амида добијених од кафеинске киселине у Есцхерицхиа цоли [293] (шема 25).

Експлоатисана је ензимска естерификација кафеинске киселине фенетил алкохолом у присуству Новозима 435 у изооктану на 70 степени [294]. Ензим је задржао више од 90 процената своје првобитне активности до трећег циклуса. Вреди сигнализирати да је ензимска синтеза фенетил естра кафеинске киселине успешно убрзана ултразвуком [295]. Слично, трансестерификација метил кафеата у аналоге фенетил естра кафеинске киселине изведена је са Цандида Антарцтица липазом Б, користећи јонску течност 1-бутил-3-метилимидазолијум бис(трифлуорометил сулфонил)имид као растварач [296]. 2-Циклохексилетил кафеат и 3-циклохексилпропил кафеат су испољили снажне антипролиферативне активности. Алкил естри кафеинске киселине са 2-8 Ц атомима су добијени из кофеинске киселине и одговарајућег алкохола у присуству ДЦЦ [297]. Скрининг за њихову антигљивичну активност је спроведен против Цандида албицанс, са најбољим антигљивичним перформансама које је показао пропил кафеат. Остали алкил естри кафеинске киселине (алкил =метил, етил, бутил, октил, бензил и фенетил) су припремљени за рефлукс кафеинске киселине са алканолом у ацетил хлориду [298]. Експерименти ин витро и ин виво потврдили су антиинфламаторну ефикасност естара.

Двадесет и један дериват фенетил естра кафеинске киселине је синтетизован, окарактерисан и испитан због њихових цитопротективних ефеката [299]. Неки од њих су показали јаче цитопротективне активности од матичног фенетилестера, па су аутори сугерисали потенцијал као функционални састојци хране за превенцију неуродегенеративних болести.

Кафеинска киселина и њен фенил пропил естар су испитивани због њихове способности да сузбију пролиферацију ћелија хуманог колоректалног карцинома и ин витро и ин виво[300], што је резултирало снажним агенсима против рака.

Двадесет естарских деривата кафеинске киселине је синтетизовано да би се истражиле инхибиторне активности против производње азотног оксида изазване липополисахаридима [301]. Сви су показали инхибиторну активност.

Полусинтетички естарски деривати кафеинске киселине са триазолним делом су дизајнирани као потенцијални инхибитори 5-липоксигеназе [302].5-Липоксигеназа је укључена у биосинтезу леукотриена, добро познатих медијатора упале са импликацијама. код различитих болести (астма, алергијски ринитис, кардиоваскуларне болести, одређене врсте карцинома). Дизајн лека вођен структуром је испоручио једињења са одличном инхибицијом 5-липоксигеназе, посебно једињења која су наведена у Шеми 26 која су показала повећану активност у поређењу са кафеинском киселином.

Амиди су изабрани као биоактивни деривати кафеинске киселине: неколико алкил и арил амина је коришћено за припрему антиоксидативних деривата кофеинске киселине [303]. Утврђено је да су анилиди кафеинске киселине ефикасни као инхибитори пероксидације липида.

Пошто је утврђено да неки полифеноли биљног порекла испољавају антивирусне ефекте против вируса грипа, инхибирајући неураминидазу вирусног површинског протеина, створена је библиотека једињења на бази кофеинске киселине, формирајући различито супституисане амиде [304]. Амиди су показали умерену активност на неураминидазе, а једињење приказано на слици 7 је оно које највише обећава.

Амиди су припремљени од кафеинске киселине и хетероароматичног амин такрина са алкил размацима различитих дужина (шема 27)[305]. Сви деривати такрина имају много већу антиоксидативну ефикасност од кафеинске киселине. Посебно, једињење са а3 клинкером и Цл атомом у ароматичном прстену било је селективније, пошто је имало снажан неуропротективни ефекат, инхибирајући агрегацију -амилоида. Ова својства чине амид добрим кандидатом за развој корисних терапеутских средстава у лечењу Алцхајмерове болести.

Известан број ацил хидразида кафеинске киселине је припремљен и испитан због антиинфламаторне, аналгетичке и улцерогене активности [306]. Кафеинска киселина је терц-бутилисана на позицији 5 ароматичног прстена 307]. И кафеинска и т-бутилисана кафеинска киселина показале су јак антиоксидативни капацитет током пероксидације сквалена под директним УВА зрачењем, али само ово последње могло је да смањи стварање реактивних врста кисеоника.

4.2. Ферулична киселина

Ферулна киселина (4-хидрокси-3-метокси циметна киселина) је ефикасно антиоксидативно једињење, које се обично налази у семену, лишћу, као и у зидовима биљних ћелија. Неколико деривата ферулне киселине је недавно истражено у различитим областима. Липазе из Цандида Антарцтица (Новозиме 435), Цандида ругоса, Цхромобацтериум висцосум и Псеудомонас сп. коришћени су за катализу трансестерификације винил ферулата са хидроксил стероидима и арбутином [308] (Шема 28). Арбутин ферулат поседује 19 процената већу антирадикалну активност од ферулне киселине.

Друге ензимске реакције естерификације омогућиле су синтезу етил ферулата из ферулинске киселине и етанола, користећи Новозим 435 као биокатализатор, који је могао да се поново употреби осам пута пре значајног губитка активности [309]. Пријављено је припремање моно- и диестера ферулне киселине катализовано липазом 310]. У ствари, искоришћавање антиоксидативног капацитета ферулне киселине ограничено је њеном малом растворљивошћу у хидрофобним медијима као што су масти и уља. Стратегија за максимизирање терапеутских користи је трансформација киселине у естре [31л] (шема 29). Када су припремљени, естри су процењени на ин витро антиоксидативни потенцијал. Штавише, молекуларно спајање је показало да ферулични естри инхибирају циљне протеине код рака дојке и код оксидативног стреса.

Алкил естри и амиди ферулне киселине су припремљени и процењени на њихову антиканцерогену активност [312]. Према ауторима, сви синтетизовани амиди су показали добру цитотоксичну активност, карактеристику која се приписује липофилности. Неколико амида супституисаних ферулних киселина је такође припремљено од О-ацетил ферулоил хлорида са аминима [313]. Већина амида је показала значајну промоцију ослобађања инсулина из ћелија панкреаса пацова.

Од ферулне киселине и других фенолних киселина припремљен је један број амида (шема 30), са циљем да се процени њихова антиоксидативна активност [314]. Резултати четири различита ин витро теста показали су веома високу антиоксидативну активност, посебно када су у амиду биле присутне -ОХ или -ОМе групе.

Неколико амида ферулне киселине и амида одговарајуће 3-(4-етокси-3-хидрокси)фенилпропаноидне киселине је синтетизовано и тестирано на антивирусну и инсектицидну активност, против вируса мозаика дувана[315]. Већина испитиваних амида показала је не само добру антивирусну активност, инхибирајући биљну вирусну инфекцију, већ и инсектицидну ефикасност против вектора инсеката, помажући на тај начин у превенцији ширења вируса у усеву (Слика 8).

Синтетизовани су амиди хидрогенизоване ферулне киселине, 3-(4-хидрокси-3-етокси)фенилпропаноидна киселина (шема 31)[316]. Неки од њих су показали одличну заштиту и лековито деловање против вируса мозаика дувана.

Ферулоил и фенетил групе су комбиноване да би се синтетизовао естар фенетил транс-3-(4-хидрокси-3-метоксифенил)акрилат и амид транс-3-(4-хидрокси{ {5}}метоксифенил)-Н-фенетилакриламид [317]. Фенетил естар и амиди су проучавани на биоактивност као агенси против рака, што се показало ефикаснијим од матичног једињења [318].

Многи други амиди ферулне киселине припремљени су у условима без растварача реакцијом кондензације уз помоћ МВ [319]. Двадесет један амид је показао приметно ин витро антиканцерогено дејство, девет је показало ин витро активност уклањања слободних радикала већу од оне ферулне киселине.

Хексил кафеат и ферулат, као и кафеовлхексиламид и феруловлхексиламид, тестирани су на ћелијским линијама хуманог рака дојке [320]. За разлику од матичних једињења, нова једињења инхибирају пролиферацију ћелија и изазивају промене ћелијског циклуса и ћелијску смрт.

Двадесет седам деривата ферулне киселине, са халогенима-ацетанилидом као новим деловом за површинско препознавање, припремљено је са циљем да се добију једињења која могу да делују као инхибитори хистон деацетилазе. Последња класа једињења била је важна за терапију рака [321]. Синтетизована једињења приказана на дну шеме 32 су показала значајне ензимске инхибиторне активности.

Значајно је да је гераниловани дериват ферулне киселине, 3-(4О-геранилокси-3-метоксифенил)-2-пропеноат, резултирао већом активношћу од матичне ферулне киселине као инхибиторног агенса на аберантним жариштима крипта, смањујући учесталост аденокарцинома у дебелом цреву [322].

4.3. Мисцелланеа

Метил, етил, пропил и бутил естри синапинске киселине (4-хидрокси-3,5-диметоксициметна киселина, биоактивно природно једињење које се налази у воћу, поврћу и лековитим биљкама), пре- упарен естерификацијом алкохола катализованом киселином, показао је скоро исту антиоксидативну активност, која је нешто нижа од оне код синапинске киселине [323]. Међутим, они имају предност веће липофилности, што је драгоцено за антиоксиданте дизајниране да делују као заштитници мембране ин виво.

Утврђено је да алкил естри протокатехуинске и галне киселине (3,4-дихидроксибензоева киселина и 3,4,5-трихидрокси бензојева киселина, респективно), припремљени реакцијом киселине са различитим алканолима у присуству ДЦЦ, инхибирају Димеризација ХИВ-1 протеазе [324], са ефикасношћу у зависности од дужине алкил ланца. У ствари, није примећена инхибиција код алкил ланаца са мање од осам атома угљеника. Протокатехуинска киселина и њени етил и хептил естри су испитивани на фотопротективну активност [325]. Фотопротекција и активност против старења су биле веће код естара него код матичне киселине, вероватно због њихове веће липофилности. Нажалост, цитотоксичност је такође порасла.

Алкил естри галне киселине припремљени су класичном Фишеровом естерификацијом, од киселине и алкохола у киселој средини [326]. Осим анти-канцерогених, антивирусних и антимикробних својстава, они су у стању да покупе и смање формирање реактивних врста кисеоника. Поред тога, естри галне киселине су потенцијални инхибитори метастаза [327]. Пропил естар галне киселине је трансформисан у ацил хидразид који је после реакције са одговарајућим халконом трансформисан у пиразол деривате галне киселине [328]. Једињења су тестирана на њихову антиинфламаторну активност, са добрим резултатима у неким случајевима.

Нови сирингични хидразони из алдехида који се односе на сирингинску киселину (4-хидрокси-3,5-диметоксибензојева киселина) и супституисани хидразини (са групама које повлаче или привлаче електроне)[329] су били ефикасни против оксидативни стрес.