Део 3: Прилагођена функционализација природних фенола за побољшање биолошке активности

За више информација. контактtina.xiang@wecistanche.com

5. Липидни феноли

Липидицфенола(или фенолни липиди, који се такође називају фенолипиди) су феноли замењени липофилним ланцима, који дају амфифилне карактеристике молекула. Важан фенолни липид је -токоферол[330]; међутим, само ово једињење заслужује ревизију, тако да није укључено.

Значај природних липидних фенола је дуго био потцењен [331]. Међутим, њихови одличниантиоксиданс, антигенотоксична и цитостатичка својства су сада успостављена [332], заједно са њиховом биоактивношћу у утицају на биолошке путеве укључене уАлцхајмерова болестпатогенеза 333]. Анти-инфламаторне и анти-артритисне активности су такође пријављене за липидне феноле екстраховане из индијског ораха (Анацардиум оццидентале) [334].

Због важности такве класе једињења, неколико синтетичких липидних фенола је предложено последњих деценија како би се даље проширила њихова биолошка примена.

Кликните овде да сазнате више производа

5.1. Биокатализоване синтезе липидних фенола

Липазе су ензими избора за извођење реакција трансестерификације за добијање модификованих или синтетичких липида, са функционалном или фармацеутском применом [335,336]. Велики број естара из катехола и масних киселина припремљен је за мешање суспензије катехола у етил естру масне киселине [337].

Полусинтетички липидни феноли су припремљени реакцијама трансестерификације фенолних киселина са ланеним уљем [338,339], олеином [340], уљем рибље јетре [341] и уљем крила [342]. Реакције, изведене у органским растварачима или у систему без растварача [343,344], катализовао је Новозим 435 изолован од Цандида Антарцтица (Шема 33).

У скорије време, приноси су побољшани коришћењем суперкритичног угљен-диоксида као реакционог медијума [345]. Припремљене смеше липидних фенола испитане су на антиоксидативну активност. Добијена активност уклањања радикала кретала се од умерене до добре, али је увек била нижа од -токоферола. Штавише, добијени из мешавина, резултати се не могу приписати једном једињењу.

Насупрот томе, чисти фенолни липиди масних киселина различите дужине ланца припремљени су са ферулном киселином [346]. Синтеза је укључивала биокатализовани корак (од стране Носозима) (шема 34).

Тхеантиоксидативна активностистраживање је дало помешане резултате јер тест уклањања радикала није показао побољшање у односу на ферулну киселину, док је аутооксидација линолеинске киселине у мицеларном систему показала извесно побољшање, приписано повећаној растворљивости.

Пријављена је хемо-ензимска синтеза фосфатидилхолина који садрже фенолну киселину и масне киселине [347], са једним од активних деривата, 1-(4-хидрокси-3,5-диметокси) цинамоил-2-ацил-сн-глицерол-3-фосфохолин, који показује одличну антиоксидативну активност.

Други приступ је био добијање липидних фенола из фенола и слободних масних киселина или одговарајућих естара, са имобилизованом липазом из Цандида Антарцтица као биокатализатором [348]. Антиоксидативна активност тирозола је повећана при ацилацији, али није пронађена корелација са бројем двоструких веза у масној ацил групи (шема 35).

Неки естри су синтетизовани из природних фенола и -липоичне киселине у реакцији коју је катализовао Новозим 435 (имобилисана липаза Б из Цандида Антарцтица) у мешавини бутанон-хексана [349]. Антиоксидативна активност је одређена не само тестом уклањања радикала, већ и мерењем инхибиције оксидације у емулзији рибљег уља туне. Следи естар 2-(3,4-дихидроксифенил)етил-5-(1,2-дитиолан-3-}ил)пентаноат, добијен од тирозола и -липоичне киселине. ароматичном хидроксилацијом (Схема 36), показао одличну антиоксидативну активност у оба теста и, према ауторима, може се користити као пролек, јер при хидролизи ослобађа једињења која су нетоксична или чак здрава.

Касније је откривено да је метил естар 2-С-липоил кафеинске киселине инхибитор тирозиназе из ћелија хуманог меланома [350].

Циљ да се припреми један липидни фенол, избегавајући проблематично одвајање компликоване смеше, постигнут је стратегијом у више корака која укључује и хемијску и ензимску катализу. Имобилизована липаза из Цандида Антарцтица (ЦАЛ-Б) је коришћена у органском медијуму [351] (шема 37).

Након карактеризације, припремљени 1-[11-(ферулилокси)ундеканоил)глицерол је подвргнут антимикробним, антиоксидативним и цитотоксичним студијама. Антимикробна активност је била умерена, антиоксидативна активност одлична, а активност против неких ћелијских линија рака обећавајућа, па су аутори предвидели потенцијалну козметичку и биомедицинску примену.

Изведена је реакција трансестерификације коришћењем Цандида Антарцтица липазе Б, третирањем 4-хидроксифенил сирћетне киселине са триолеином и рибљим уљем, чиме су добијене синтетичке супстанце које имају и антиоксидативно и антибактеријско дејство [352].

5.2. Хемијске синтезе липидних фенола

Липидни феноли су припремљени као естри, било од фенола са дуголанчаним карбоксилним киселинама или од фенолних киселина. Одабрани примери синтетичких липидних фенола приказани су у табели 1.

Анакардинска киселина, из свежих и сувих индијских орашчића Анацардиум оццидентале, трансформисана је у изобензофураноне, као што је илустровано на шеми 38, са функционалношћу алкохола (А) или кето (К) у дугом ланцу [360].

Оба изобензофуранона А и К, као и ациклични прекурсор, били су умерено до значајно активни у скринингу цитотоксичности са различитим људским ћелијским линијама рака.

Добра антиоксидативна способност да стабилизује маслиново уље уочена је код породице естара фенолних масних киселина, припремљених од 3,4-дихидрокси бензоил алкохола (протокатехијски алкохол) или хидрокситирозола и масних киселина. Реакција је изведена у анхидрованом ТХФ, у присуству карбодиимида и ДМАП[361]. Свих двадесет једињења испитано је као потенцијални антиоксиданс у рафинисаном маслиновом уљу. Чини се да дужина алкил ланца везаног за фенилни прстен утиче на активност.

Након открића да 5-алкил- и 5-алкилресорциноли, изоловани из гљива Мерулиус инкарнације, инхибирају Стапхилоцоццус ауреус отпоран на метицилин [362], била је неопходна добра синтетичка метода, јер нису лако доступни, али су важни за аналитичке, метаболичке студије и студије биоактивности. Општи метод, заснован на Витиговој реакцији, развијен је [363] да би се превазишао проблем увођења алкил ланца у ароматични прстен. Проблем је решен реакцијом дуголанчаних алканола, када су доступни, са полустабилизованим бензилфосфонијумилидима или, алтернативно, 3,5-диметоксибензенкарбалдехидом са алкил фосфонијум илидима. Поступак је дао 5-алкилресорциноле са алкил ланцима до 25 Ц атома. Реакција је изведена у води или мешавини вода-ДМСО, уз МВ зрачење, под притиском или у отвореном суду. Један пример за сваку руту приказан је на шеми 39.

Умерену до добру ин витро антиоксидативну активност показао је 1,2-дибутаноилокси-2-(4-хидрокси-3-метоксифенил)етил бутаноат, липидни фенол добијен из ферулне киселине [354] .

2-Метил-5-[(2З)-нон-2-ен-1-ил]бензен-13-диол и 5-[(2З)-нон{ {10}}ен-1-ил]бензен-1,2,3-триол су припремљени као синтетички деривати природног5-[(2З)-не{{18} }ен-1-ил]бензен-1,3-диол (климакостол), одбрамбена хемикалија у протозоама Цлимацостомум виренс[355]. Структурне модификације у ароматичном прстену (метил и хидроксил група, респективно) повећале су токсичност.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >естри ферула.

12-Хидрокси-9-октадеканска киселина (рицинолна киселина) је трансформисана у (З)-метил-12-аминооктадека-9-еноат и затим реаговала са фенолним киселинама, формирајући одговарајуће амиде [356 ]. Истражена антиоксидативна активност је показала да модификација фенолних киселина липофилним деловима побољшава њихова антиоксидативна и антиканцерогена својства.

Вреди указати на концептуално различите врсте липидних фенола, односно на деривате фенил сулфонил фуроксана кафеинске и других фенолних киселина [357]. Поред добрих антиоксидативних активности ин виво, ова једињења су показала антикоагулантне и вазодилатацијске ефекте који се приписују способности ослобађања НО.

Кафеинске или 3,4-диметилкафеинске киселине реаговале су са јабучном киселином, а затим су спојене са моноглицеридима масних киселина са дужином ланца у распону од 8 до 18 Ц атома [359]. Комбинације фенолних и масних киселина дале су серију од шест амфифилних једињења која су тестирана на активност. Они су се показали као нетоксични и дали су стабилне емулзије уље у води, са потенцијалом за примену у прехрамбеној, фармацеутској и козметичкој индустрији, према ауторима.

6. Полифеноли

Природнополифенолачине бројну и у великој мери распрострањену групу биоактивних молекула у јестивим биљкама, са биоактивностима у распону од кардиоваскуларне заштите до превенције рака [365-368].

Полифеноле карактерише присуство бензо-фузионисаног хетероароматичног прстена типа пирена или пиридијума. Обично се именују по полусистематској номенклатури, заснованој на матичном хетероциклу. Тако се деривати бензопирена са фенил супституентом називају флавони, док су фенол супституисани бензофенони означени као флавони. Структуре матичних једињења и њихових фенил деривата су сакупљене на слици 9.

Синтеза природног и полусинтетичког високо оксидованог биоактивногполифенолаје прегледан 2008. године, расправљајући о напретцима и изазовима [369]. Алтернативно, ефикаснија и одрживија производња може доћи из фабрика микробних ћелија, како је прегледано 2018. [370].

Хемијске трансформације природних фенола могу довести до ефикаснијих врста ако се разумеју структурне карактеристике у основи биолошке активности. Дакле, резултати хемијских модификација за репрезентативне полифеноле су приказани у наставку.

6.1. Феноли из Хромана

Катехин је полифенол из породице флаванола који се може наћи у зеленом чају. Деривати приказани на Слици 10 су припремљени од рацемског катехина (тетраметокси, пентаацетокси и циклични)[371]. Катехин и деривати су тестирани на антимикробну активност против гљивица које колонизују корен, које је одржано, иако са мањом ефикасношћу, у мање поларним једињењима.

Антиоксидативно уклањање радикала ( плус )-катехина, испитано против галвиноксил радикала, појачано је реакцијом са нинхидрином [374].

Да би се решио проблем повећања отпорности микроорганизама, студије су биле усмерене на припрему и испитивање синтетичких деривата катехина. Систематска етерификација 3-хидроксилних група са линеарним алкил ланцима различите дужине или са супституисаним бензил групама дала је библиотеку 3-О-алкил аналога катехина [372] који су коришћени за тестирање антифунгалне активности у функцији структуре. Једињења са дужим ланцима (Ц14-Ц16) су показала слабију активност од једињења са Ц8-Ц12 ланцима.

Штавише, варирањем -ОХ функционалности у 3, припремљено је дванаест деривата (-)-катехина [373]. Само три једињења су показала већу антибактеријску и антифунгалну активност од стандардних лекова (неомицин и миконазол). Студије молекуларног спајања су се сложиле са експерименталним резултатима.

Бразилин и оксидовани аналог бразилеин (Слика 11) су деривати хромана који се налазе у биљкама (Цаесалпиниа саппан Л.), познати по својим антиинфламаторним својствима. Припремљени су нови синтетички деривати да би се истражила њихова антитуморска активност. Синтеза Бразилаца [375] је постигнута почевши од 1,3-дихидроксибензена (резорцинола) и 3-хлоропропаноичне киселине, уз формирање кључног интермедијера 7-хидрокси-4-хроманона . Синтетизовани Бразилци (Слика 1л) су тестирани на антиинфламаторне ефекте против бројних ћелијских линија хуманог рака, али су само неки од синтетичких деривата показали извесно побољшање у односу на несупституисани бразилеин.

6.2. Феноли из Цхромена

Кумарин (2Х-хромен-2-оне), најчешћи дериват хромена, и супституисани кумарини се налазе у зеленим биљкама, где испољавају различита дејства [377].

Узимајући у обзир разноврсност реакција које доводе до кумаринског хетероцикличког система [378, синтетизован је велики број супституисаних кумарина и откривена је обећавајућа активност са 14А-тиазепинима спојеним са кумарином, синтетизованим почевши од 4-хидроксикумарина (шема 40)[379].

Кумарини и бензокумарини супституисани хидроксилном групом на 7-или 8- позицијама су припремљени и тестирани ин витро на бројне биолошке активности [380]. Генерално, они су испоручили моћне хватаче супероксидних ањона и инхибирали ин витро пероксидацију липида; с друге стране, нису показали значајну инхибиторну активност липоксигеназе.

6.3.Феноли из хромона

Кверцетин (3,3'4',5,7-пентахидроксифлавон) је флавонол који је углавном присутан у биљкама, храни и пићима, често заједно са фисетином (3,3'4',7-тетрахидроксифлавоном) .

Интересовање за кверцетин је подстакнуто његовом антиканцерогеном, антиинфламаторном и антиоксидативном улогом. Посебну важност нуди антихипертензивни ефекат [381]. Многи синтетички деривати су припремљени са циљем да се добију кандидати против рака који би могли да превазиђу проблеме кверцетина: (и) ниску растворљивост у води, (ии) ниску биорасположивост и (ии) брзу деградацију. Студије о биолошкој активности нису биле довољне за процену стварне ефикасности тих деривата, иако су неки од њих изгледали обећавајући [382]. С друге стране, једноставно комплексирање са Цу(И) дало је Цу(куерцетин)(бипи) комплекс са побољшаним антиоксидативним својствима у поређењу са слободним кверцетином [383].

Интерес за терапеутска својства кверцетина и деривата није ограничен на цитотоксичност, као што се може видети по броју патената пријављених између 2010. и 2015. године [384]. Одабрани смислени примери су прикупљени у табели 2.

Већина таквих деривата је укључивала трансформације на свим хидроксилним групама, са модификацијом на Ц-3-хидроксилној групи која је резултирала повећањем антиканцерогене активности. Штавише, биоактивност је значајно повећана нанотехнологијом.

Проблем слабе растворљивости у водифлавоноидиполифеноли су разматрани узимајући у обзир деривате са хидрофилним супституентима, као што је сулфат [385].

Другачији приступ је био припремање коњугата шећера са флавоноидом као агликоном. Коришћене су, између осталог, глукоза, галактоза и рамноза.

Ензимска синтеза је била успешна у модификовању природних једињења дајући не само растворљивије, већ и ефикасније врсте у медицинским [386] или козмецеутским[387] применама.

Занимљиво је да рутин (2-(3,4-дихидроксифенил)-5,7-дихидрокси-3-[-Л-рамнопиранозил-(1→6){ {11}}Д-глукопираносилокси]-4Х-хромен-4-он) је даље трансформисан ензимском реакцијом трансестерификације у моно- и ди-ацетатне деривате (шема 41) са очуваним антиоксидативним својствима и више ефикасна способност продирања кроз ћелијску мембрану мишјих макрофага [388]. Штавише, рутини супституисани ацетокси нису били токсични за ћелије сисара и ензим се могао поново користити.

Значај флавоноида замењених шећером илуструје мирицитрин (мирицетин-3-О- -Л-рамнопиранозид), чија је антиоксидативна активност имала заштитни ефекат против оштећења ДНК [389].

Припремљен је нови флавоноидни оквир за увођење салицилатних и триметоксибензенских група у флавоноиде [390]. Сва једињења су процењена на антипролиферативну активност против три хумане туморске ћелије које показују умерену до добру активност.

6.4. Феноли из 2,3-дихидрохромона

Међу флаванонима, секундарним метаболитима биљака са широким спектром биолошких активности, занимање је изазвало пинстрипе (5-хидрокси-7-метокси-флаванон) јер је главна компонента у ризому корена прста (Каемпфериа пандурата), користи се у кулинарству југоисточне Азије, за коју се зна да има неколико фармаколошких активности, међу којима је обећавајућа антимикробна.

Алилација и пренилација пиностробина су обављени коришћењем МВ зрачења (Митсунобу и реакције метатезе, Цлаисен и Цопе реаранжмана) (шема 42), дајући једињења која су тестирана против бројних ћелијских линија рака [391]. Деривати су били реактивнији од пиностробина, што је резултат који су аутори приписали бољој интеракцији са биолошким циљевима, због повећане липофилности коју обезбеђују алкенил супституенти.

Пинострибин је пренилован под једноставним СН2 условима (Шема 43), дајући мешавину производа, од којих је већина изгубила структуру флаванона. Они су одвојени и тестирани на антимикробну активност [392], показујући умерени ефекат. Занимљиво је да је неколико пренилованих кумарина и кверцетина изоловано из коре корена Броуссонефиа папирифера као метаболити са, у неким случајевима, цитотоксичном активношћу [393].

Астилбин, шећерни дериват флаванол таксифолина, екстрахује се из биљних лековитих биљака, који се обично користе у традиционалној кинеској медицини. Међутим, за њихову могућу фармацеутску употребу, астилбин доступан екстракцијом није довољан. Ефикасан процес добијања астилбина из таксифолина ослањао се на микробну ферментацију у генетски модификованој Есцхерицхиа цоли (шема 44) [394].

Развијен је каскадни биокаталитички систем за припрему деривата 4'-О-глукозида нарингенина (5,7-дихидрокси флаванон), флавоноида са неколико биоактивних ефеката, који се налази у грожђу и поморанџи [395]. Метода се ослања на регенерацију уридин дифосфата из сахарозе и његову поновну употребу, вршећи и препаративну производњу. Истим методом добијен је кверцетин 7-ОаЛ-рамнозид.

Занимљиво је да су мирицитрин (мирицетин-3-О- -Л-рамнопиранозид)[389] и нарингенин, присутни у екстрактима Цинара цардунцулус, снажног природног хербицида, испољили фитотоксичне ефекте на листовима Трифолиум инцарнатум, отварајући пут до природних хербицида, поље све важније због све веће отпорности корова на оне који се обично користе[396].

7. Куркумин и куркуминоиди

Куркумин, [1,7-бис(4-хидрокси-3-метоксифенил)-1,6-хептадиен-3,5-дионел, а жути пигмент изолован из куркуме (Цурцума лонга Линн), мултифункционално је једињење које, барем из читања литературе у последњих двадесет година, делује као нека врста лека за све болести савременог друштва, укључујући рак и Алцхајмерову болест. Фенолне-ОХ групе обезбеђују антиоксидативна својства, док је екстензивна коњугација услед кетоенолне равнотеже (шема 45) основа фотодинамичке активности.

Неколико недавних рецензија разматра аспекте биолошке активности [397-400] и могуће медицинске примене [70,292,401-404] куркумина и деривата. Такође се расправљало о важним аспектима, као што су нове методе испоруке и синергијски ефекти са другим једињењима, заједно са механизмом деловања [405]. Све веће интересовање је посвећено лековима на бази куркумина против неуродегенеративних болести [406], посебно Алцхајмерове болести[407] и рака [408].

Потрага за новим дериватима куркумина мотивисана је (и) неопходношћу повећања доступности материјала и (и) неопходношћу побољшања растворљивости у воденом раствору.

Приметно, само третирањем куркумина са Цу(ИИ), изолован је Цу(куркумин)(бипи) комплекс и био је бољи антиоксидант и везивање ДНК у поређењу са слободним куркумином, док је био мање токсичан, на основу својих антифунгалних својстава [383] . Такође је објављено да су нанокоњугати сребро-куркумин, припремљени сонохемијском методом, тестирани на ћелијским линијама коже и на антибактеријско деловање против Есцхерицхиа цоли. Резултати су показали да су наночестице сребра биле биокомпатибилне куркумином, док оне чине куркумин фотостабилнијим и активнијим као антибактеријски [409].

Разговарамо о дериватима куркумина према структурним променама.

7.1. Мање структурне промене

Мале структурне промене могу променити ефикасносткуркуминбиоактивност. На пример, увођењем једне метил групе на позицију 2 или две метил групе, као код 2,7-диметилкуркумина, примећено је појачано анти-ангиогенезно деловање и супресија раста тумора [410], заједно са повећаном антиинфламаторном активношћу[411 ] и стабилност против ензимске редукције [412], у односу на куркумин.

Диацетилкуркумин, лако припремљен ацетилацијом матичног једињења, показао је одличну антибактеријску активност [413] и био је ефикасан у антиартритичној активности код мишева (Табела 3) [414].

Антиоксидативна активност куркумина је упоређена са активношћу диметокси метаболита и хидрогенизованих деривата [415]. Резултати су показали да засићени деривати (тетрахидро-, хексахидро- и октаедро-кумарини) имају повећану антиоксидативну активност у односу на кумарин (Табела 3).

Дериват добијен увођењем пренил супституената у оба ароматична прстена тестиран је на оксидативни стрес[416] (Табела 3), показујући једнака или боља антиоксидативна својства у односу на куркумин.

Извршена је драстичнија супституција, увођењем супституената који повлаче електроне у бензенове прстенове, или чак кондензујући хетероцикле (Табела 3)[417].

7.2. Супституенти у незасићеном ланцу

Већина синтетичких деривата долази од увођења супституената у позицију 4, чиме се утиче на таутомерну равнотежу куркумина. Важна биоактивност повезана са кето-енолном равнотежом је интеракција са агрегацијом амилоида (А) која је присутна код Алцхајмерове болести. Извршено је опсежно истраживање кето-енол таутомерне равнотеже у супституисаним куркуминима [432-434]. Недавно је објављено да 4,4-дисупституисани куркумин (Слика 12), где је кето облик једини могући, везује нефибриларне растворљиве А олигомере, постајући, како аутори наводе, "прва генерација једињење које циља А олигомере“[435].

Флуорисани деривати куркумина показали су значајну инхибицију протеина који интерагује са тиоредоксином (ТКСНИП), што је повезано са више болести [418].

Припремљен је велики број деривата куркумина супституисаних киселинским или естарским групама на позицији 4 [436] (Слика 13). Одређени су киселост, липофилност и кинетичка стабилност, заједно са активношћу уклањања слободних радикала, да би се проценио било какав однос између структуре и активности. Деривати естра су показали селективност према ћелијама карцинома дебелог црева, вероватно као резултат њихове веће липофилности захваљујући куркумину.

Другачији приступ је био увођење незасићеног остатка на позицију 4 (Табела 3), Кновенагел реакцијом са бензенкарбалдехидом,4-хидроксибензалдехидом и 4-хидрокси-3-метокси-бензалдехидом (ванилин)419 ]. Добијени деривати су тестирани на антималаријско деловање против П. фалципарум, а дериват ванилина је био знатно потентан.4-Бензилиден куркумини, припремљени од 2-хидроксибензенкарбалдехида [420] и 4-бензилиденкуркумина, су испитивани као антиоксидативни агенси и оба су била ефикасна у ублажавању катаракте у култивисаним сочивима пацова.

7.3. Модификација -дикарбонилног дела

Осамнаест нових деривата, који још увек садрже хепта-1,6-диен-3,5-дион структуру куркумина, али са једном од карбонилних група уграђеном у циклохептанон део, су синтетизовано разноврсном синтетичком стратегијом [421]. Један пример супституисаног тропинона је приказан у табели 3. Аутори су уверени да ће породица дикарбонил куркумина са тропанским прстеном имати важну активност пошто су једноставни монокарбонилтропанони били цитотоксични према ћелијама рака дојке.

Библиотека деривата куркумина добијена је реакцијом са једним или два еквивалента сулфонамида (изабраних међу сулфа лековима) (шема 46)[437]. Процењене су антибактеријске и антифунгалне активности против грам-позитивних и грам-негативних микроорганизама, са добрим резултатима.

3,4-Дихидропиримидин-2(1Х)-он и тионски аналози куркумина (Табела 3) синтетизовани су са добрим приносом вишекомпонентном цикло кондензацијом у једној посуди под МВ зрачењем [425]. Антибактеријске и антиоксидативне студије су спроведене ин витро са резултатима које су аутори сматрали „умереним“ у првом случају и „одличним“ у другом.

Пиразолни дериват куркумина је припремљен да покуша да инкорпорира у исти молекул структурне карактеристике куркумина и једињења сличног астероиду (циклохексил бисфенол А)[422]. Утврђено је да је једињење неуропротективно у тестовима ћелијске културе, такође против интрацелуларног и екстрацелуларног амилоида. Штавише, откривено је да поседује својства побољшања меморије у тесту за препознавање објеката пацова [423].

7.4. Делимична замена -дикарбонилног дела

Делимична замена -дикарбонилног дела куркумина се сматрала корисном за превазилажење проблема његове незадовољавајуће стабилности. Серија моно-карбонил аналога куркумина, синтетизованих из погодно супституисаног бензалдехида и циклоалкана [438-440]. Стабилност супституисаних циклопентанона и циклохексанона је побољшана ин витро. Цитотоксична активност је такође била већа код циклохексанона, са изузетним значајем електронских ефеката супституената (Шема 47).

Аналози аминокарбонил куркумина су тестирани на проинфламаторне цитокине, показујући снажнију инхибиторну способност од куркумина.

Симетрични бис(арилиден)кетони су добијени реакцијом циклоалканона са супституисаним бензалдехидима, у киселином катализованој алдолној кондензацији. Већина синтетизованих једињења показала је инхибицију раста ћелија рака јајника, чак и код ћелија отпорних на цисплатин [441].

Неколико синтетичких аналога аминокарбонил куркумина је тестирано против Трицхомонас вагиналис (који се сматра „најчешћу невирусном сексуално преносивом инфекцијом на свету“)[442];15-дифенилпента-1,4-диен{ {5}}један,15-бис(2-хлорофенил)пента-1.4-диен-3-један и 2,6-бис({ {13}}хлоробензилиден)циклохексанон је показао значајну антипаразитну активност при ефективним концентрацијама нижим од куркумина.

Недавно, први, али веома обећавајући, резултат је добијен са (2Е,6Е)-2,6-бис(2(трифлуорометил)бензилиден)циклохексаноном, за који је утврђено да зацељује ране код дијабетичара у мишеви [426] (Табела 3).

Синтетизовано је десетак куркумин аминокарбонил аналога, како би се пронашла једињења са повећаном хемијском стабилношћу и, на крају, бољом антиканцерогеном активношћу против неких људских ћелија рака [427]. Две од њих (Табела 3) испуњавале су захтеве и сукцесивно су тестиране на ћелије меланома, што је резултирало селективно токсичним428].

Нови куркуминоиди који садрже 4Х-пиранске хетероцикле припремљени су кондензацијом куркумина у једној посуди са пропанодинитрилом и супституисаним бензенкарбалдехидом (шема 48)[443]. Последична модификација -дикарбонил дела побољшала је инхибицију -глукозидазе, једног од ензима одговорних за хидролизу угљених хидрата и стога за постпрандијалну хипергликемију. Ова особина, заједно са антиоксидативном активношћу, има могуће корисне последице на дијабетес мелитус, посебно зато што није примећено токсично дејство на уобичајену микрофлору црева човека.

7.5. Смањење дужине незасићеног ланца

Аналог куркумина, 5-(3,4-дихидроксифенил)-3-хидрокси-1-(2-хидроксифенил)Пента-2,4- диен-1-један је показао антиинфламаторну активност код мишева (Табела 3)[429]. Слична једињења са истим скелетом коришћена су да би се утврдио значај повећања регулације реактивних врста кисеоника у супресији туморигенезе[444]. Према ауторима, ова једињења су обећавајућа за развој лека против рака са мало нежељених ефеката.

Слично, али краће једињење, (З)-3-хидрокси-1-(2-хидроксифенил)-3-фенил проп-2-ен-1-он, је припремљено да почнемо од 2-хидроксифенил метил кетона и бензоила

хлорид (шема 49). Добијени молекул је показао селективну цитотоксичност на МЦФ-7 ћелије рака дојке [445], ћелијске линије хуманог рака дебелог црева [446] и ћелије хуманог остеосаркома[447].

7.6. Дериоатиоес са само "половином" структуре куркумина

Породица једињења, коју су аутори назвали ретро-куркуминоиди, припремљена је да одржи само "половину" структуре куркумина (Шема 50), јер се сматрало да је -дикарбонилна група одговорна за оскудну стабилност куркумина [448]. Добијена једињења су показала релевантну цитотоксичну активност против ћелијских линија хуманог рака, али нису повредила здраве ћелије.

Аналог синтетичког амида показао је антиоксидативна и антиинфламаторна својства. Тестирано је са добрим резултатима на стеатози јетре код мишева са индукованом гојазношћу [430] (Табела 3).

Библиотека хибрида куркумин-ресвератрол је синтетизована почевши од хидразидног деривата супституисане циметне киселине и серије супституисаних бензалдехида [449]. Пример илустрован на шеми 51 односи се на хибрид који највише обећава као антитуморски мулти-циљани агенс.

7.7. Фотосензибилизатори

Куркумин би могао бити одличан фотосензибилизатор, због своје добре биокомпатибилности, али је практична употреба снажно ограничена због његове ниске стабилности и малог растворљивости у води. Тражен је раствор припремањем деривата куркумина са катјонским супституентима [450] (Слика 14).

Сви деривати су показали високу стабилност са пХ и температуром. Што се тиче фотодинамичких својстава, они су били у стању да промовишу фотодинамичку инактивацију Е.цоли, при чему су хексакатјонске врсте биле најефикасније, вероватно због високе хидрофилности.

Урађена је упоредна студија на различитим ад хоц синтетизованим дериватима куркумина, са циљем да се повећа пенетрација у ткиво, повећавајући максимум апсорпције. Дакле, 1,11-дифенил-1,3,8,10-ундекатетраен-57-дион и 1,7-бис(4'-диметиламинофенил){{11 }},6-хептадиенил-3,5-дион је представио обећавајуће карактеристике у смислу генерисања реактивних врста кисеоника и, према томе, ефикасности у фотодинамичкој терапији [431]. 8. Закључци

Природни феноли и њихови деривати са биолошким активностима представљају брзо растућу тему истраживања, с обзиром на њихову бројну садашњост и будућу примену. Њихова структурна разноликост нуди многе могућности хемијских трансформација, у циљу превазилажења недостатака природних фенола. Међутим, осим неких смерница које су произашле из огромног броја публикација, као што је потреба да се побољша стабилност и биодоступност биоактивних једињења, слика структурних захтева још увек није потпуна, с обзиром на оптимизацију примене ин виво и на терену. .