Патогенеза дијабетесне болести бубрега

Дијабетичка болест бубрега (ДКД) је једна од честих хроничних компликација дијабетичара. Односи се на хроничну болест бубрега (ДКД) узроковану дијабетесом, која се манифестује као повишени нивои протеина у урину (однос албумина и креатинина у урину већи или једнак 30 мг/г) и (или) процењена брзина гломеруларне филтрације (еГФР)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Цлицк то цистанцхе херба за болест бубрега

ДКД може оштетити бубрег на различите начине. Бубрежни крвни судови, гломерули и бубрежни тубули могу бити укључени у напредовање болести. Патогенеза је сложена, а тачан механизам још није разјашњен. Генетски фактори, хемодинамски ефекти, инфламаторни одговор, метаболички поремећаји, оксидативни стрес, гломеруларне патолошке промене и оштећење ћелија могу бити укључени у патогенезу ДКД. Даља истраживања о патогенези ДКД су од великог значаја за клиничко лечење ДКД.

Патогенеза ДКД је веома сложена и резултат је интеракције гена, епигенетике и друштвеног система састављеног од сложених фактора понашања и животне средине.

(1) Метаболички поремећаји, абнормална бубрежна хемодинамика, активација ренин-ангиотензин-алдостеронског система (РААС), оксидативни стрес и запаљење су укључени у појаву и развој ДКД. Комбиновани ефекти горенаведених фактора узрокују оштећење гломеруларних подоцита и ендотелних ћелија, што доводи до проширења мезангијалног матрикса и задебљања базалне мембране гломерула, атеросклерозе, тубуларне атрофије и фиброзе, што се може клинички пратити протеинурија и/или смањење брзина гломеруларне филтрације (ГФР).

1) Хемодинамски ефекти. Хемодинамски ефекти играју важну регулаторну улогу у развоју ДКД. Хипергликемија повећава пролаз глукозе кроз баријеру гломеруларне филтрације, што доводи до прекомерне реапсорпције глукозе у проксималним тубулима. Повећана експресија транспортера глукозе и велико повећање енергетски зависних транспортних процеса у проксималним тубуларним ћелијама комбиновано је да промовише прекомерну реапсорпцију глукозе, промена која је у великој мери повећала потребу за кисеоником бубрежног кортекса и медуле, изазивајући релативну исхемију бубрега и повећану експресију маркери ћелијског стреса као што је липокалин повезан са неутрофилном желатиназом и молекул повреде бубрега 1. Повећано оптерећење проксималних тубула резултира хипертрофијом и издужењем проксималних тубула и хипертрофијом бубрега. Котранспортер натријум-глукозе 2 у проксималном тубулу преноси велике количине натријума док реапсорбује глукозу, што доводи до смањења концентрације натријум хлорида у дисталном тубулу и у макули денса, што се накнадно детектује макула денса са смањеном концентрацијом натријум јона дилата. аферентну артериолу кроз повратну спрегу сијалице, индукују ћелије гранула да луче ренин и стварају ангиотензин ИИ кроз секвенцијалну активацију породице ангиотензина и селективно контрахују еферентну артериолу. Горе наведени хемодинамски ефекти чине да ГФР настави да расте. Висок, изазива гломеруларну ултрафилтрацију и гломеруларну хипертензију. Са прогресивним развојем гломеруларне хипертрофије, гломеруларни притисак се смањио, али је гломеруларна ултрафилтрација опстала. У клиничком лечењу, активна регулација хипертензије је веома важна за лечење ДКД. Као један од независних фактора ризика од дијабетеса, хипертензија игра важну улогу у настанку ДКД, а међусобни утицај ова два може подстаћи прогресивно смањење ГФР.

2) Поремећаји метаболизма глукозе.

А. Хипергликемија промовише побољшање хексозаминског пута

Глукоза у телу обезбеђује енергију за тело кроз гликолитички пут, циклус трикарбоксилне киселине и АТП произведен оксидативном фосфорилацијом. У хипергликемијском стању, путеви оксидације глукозе су поремећени у ендотелним ћелијама, мезангијалним ћелијама и подоцитима, омогућавајући претварање глукозе у алтернативна биогорива као што су масне киселине и кетони, што доводи до оштећења ћелија. Истовремено, гликолитички пут, аеробни и анаеробни метаболизам глукозе, повећан је у проксималном тубулу, а хексозамински пут, у коме је фруктоза{0}}фосфат преусмерен са гликолитичког пута, значајно је побољшан код 6 -глукозамина 6-фосфат се ствара под дејством фосфофруктоилтрансферазе, и коначно се претвара у урацил Н-ацетилглукозамин дифосфат; међу њима, глукозамин смањује ниво АТП-а у ћелији, чиме инхибира узводно од пута трансдукције инсулинског сигнала. Активира се фосфорилација мете, чиме се инхибирају ефекти инсулина и погоршавају метаболички поремећаји.

Б. Хипергликемија доводи до појачаног полиолног пута

Пут полиола је катализован алдоза редуктазом и сорбитол дехидрогеназом, а алдоза редуктаза је ензим који ограничава брзину овог пута. Алдоза редуктаза смањује глукозу у сорбитол током конверзије редукованог никотинамид аденин динуклеотид фосфата (НАДПХ) у никотинамид аденин динуклеотид фосфат. Нормално, алдоза редуктаза има низак афинитет за глукозу и полиолни пут је у стању ниске метаболичке брзине. У хипергликемијским условима, афинитет алдозе редуктазе за глукозу се повећава, а пут полиола се активира и метаболише да производи велике количине сорбитола. Због слабе пермеабилности ћелија бубрега за сорбитол, њен оксидовани производ фруктоза се не метаболише лако, што доводи до наглог повећања интрацелуларног осмотског притиска, што на крају доводи до едема и оштећења ћелија бубрега и утиче на физиолошке функције, чиме се додатно погоршава оштећење бубрега. .

Ц. Хипергликемија изазива повећање крајњих продуката напредне гликације

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 година) открили су да пацијенти без ДКД имају више нивое гломеруларне пируват киназе од пацијената са ДКД, што сугерише да је одржавање оксидације глукозе важно за спречавање оштећења подоцита и гломерула.

3) Абнормални метаболизам липида је укључен у развој ДКД

Абнормални метаболизам липида може бити укључен у развој ДКД кроз различите путеве. Бубрежна акумулација липида и промене оксидације масних киселина код пацијената са дијабетесом су важне карике у прогресији ДКД. Хиперлипидемија повећава садржај масних киселина у албумину, а дуголанчане засићене масне киселине везане за албумин могу играти важну улогу у оштећењу бубрежних тубула. Бубрежне тубуларне епителне ћелије преузимају дуголанчане масне киселине преко ЦД36 транспортера, а експресија ЦД36 код пацијената са дијабетесом је појачана, што додатно погоршава акумулацију масних киселина. Акумулиране масне киселине индукују апоптозу бубрежних тубуларних епителних ћелија активирањем пута протеин киназе активираног п38 митогеном. Поред тога, показало се да повећање количине неестерификованих масних киселина везаних за албумин доводи до митохондријалне дисфункције и производње супероксида, што на крају изазива апоптозу у ћелијама епителних тубула бубрега. Поред повећаног уноса масних киселина, повећана синтеза липида у бубрезима је такође важан узрок акумулације липида. Стерол-регулаторни елементи везујући протеини (СРЕБП) су одговорни за регулисање синтезе холестерола, уноса и биосинтезе масних киселина. СРЕБП код сисара су заједно кодирани транскрипционим фактором који везује регулаторни елемент за стерол-1 и транскрипционим фактором који везује регулаторни елемент за стерол-2. Експресија СРЕБП1 гласничке РНК је значајно повећана током хипергликемије, а ниво триацилглицерола у бубрезима је значајно повећан, што додатно погоршава Поремећај метаболизма липида и акумулацију липида у бубрезима. Депозиција гломеруларних липида такође може стимулисати акумулацију екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ), што на крају доводи до гломерулосклерозе и прогресивног оштећења бубрежне функције.

4) Инфламаторни одговор. ДКД се генерално сматра болешћу инфламаторног одговора, а ниво упале се повећава са напредовањем болести, што на крају доводи до гломерулосклерозе. Студије су показале да су маркери запаљења бубрега повезани са протеинуријом, таложењем ЕЦМ-а и прогресивним падом ГФР. У раној фази ДКД, велики број леукоцита се акумулира у гломерулу и тубулоинтерстицијуму, а инфилтрација инфламаторних ћелија и ослобађање инфламаторних фактора играју важну улогу у настанку ДКД. Активација и трајна експресија гена и путева повезаних са упалом играју кључну улогу у развоју ДКД. Услед оштећења ткива, велики број инфламаторних ћелија се скупља у ткиву бубрега, а велики број инфламаторних ћелија и њихових продуката [као што су цитокини, хемокини, активирани комплемент и реактивне врсте кисеоника (реактивне врсте кисеоника, РОС)] изазивају производња ДКД. У присуству гломеруларне ултрафилтрације и реналне фиброзе, нокаут Раг1 није довео до протеинурије повезане са дијабетесом. Поред тога, инхибитори хемокинских рецептора смањују протеинурију код пацијената са дијабетесом типа 2 и хроничном болешћу бубрега. Степен акумулације инфламаторних ћелија у бубрезима дијабетичких модела пацова је уско повезан са падом функције бубрега, а инхибиција регрутовања инфламаторних ћелија може значајно смањити оштећење бубрега. Може се видети да инхибиција агрегације бубрежних инфламаторних ћелија може ефикасно спречити производњу протеинурије и смањити оштећење бубрега. Инфламаторни фактори играју кључну улогу у развоју ДКД. Код ДКД, повећана је експресија цитокина као што су хемокин 5, ИЛ-6, фактор некрозе тумора и хемоатрактант моноцита-1. Масивно ослобађање ИЛ-6 и фактора туморске некрозе – појачало је локални инфламаторни одговор бубрега, подстакло пролиферацију мезангијалних ћелија, убрзало таложење ЕЦМ и погоршало повреду бубрега. Нокаутирање или инхибиција моноцитног хемоатрактанта-1 може ефикасно да одложи напредовање ДКД. Активација трансдуктора сигнала НФ-κБ и Јанус киназе и активатора пута трансдукције транскрипционог сигнала је кључ за производњу цитокина, од којих оба могу убрзати процес ДКД регулацијом експресије стимулативних молекула адхезије и проинфламаторних фактора.

5) Оксидативни стрес. Хипергликемија може изазвати стварање токсичних интермедијара, а РОС је један од најважнијих међупроизвода. РОС игра важну улогу у физиолошким процесима пролиферације, диференцијације, апоптозе и имунолошке одбране различитих ћелија. Акумулација РОС и стварање супероксида су важни узроци ДКД у хипергликемији, што лако може довести до ЕСРД. Ксантин оксидаза, цитокром П450, неспрегнута ендотелна синтаза азот оксида, митохондријални респираторни ланац и НАДПХ оксидаза играју важне улоге у синтези РОС, међу којима су митохондријална дисфункција и НАДПХ оксидаза најважнији. У физиолошким условима, ксантин оксидаза у бубрезима може да генерише неоткривени РОС кроз метаболички пут пурина. Студије Еида ет ал. су показали да цитокром П450 (посебно цитокром 4А) може индуковати производњу РОС активацијом НАДПХ оксидазе, узрокујући оштећење ћелија бубрега и смрт код дијабетичких мишева. Невезана ендотелна синтаза азотног оксида може подстаћи стварање РОС и индуковати смањење доступности азотног оксида у ендотелним ћелијама, док акумулација азотног оксида може довести до дисфункције ендотелних ћелија и оштетити функцију филтрационе мембране. Поред тога, појачава се оксидација митохондријалних супстрата код пацијената са дијабетесом, повећава се потенцијал митохондријске мембране, а електрони се преносе кроз митохондријски ланац транспорта електрона који доводе до производње супероксида. У физиолошким условима, конститутивна активност већине НАДПХ оксидаза је ниска, али се активност НАДПХ оксидаза активира код дијабетеса. Сви подтипови НАДПХ оксидазе су трансмембрански протеини који преносе електроне са НАДПХ на целу биомембрану и потом редукују молекуле кисеоника у супероксид О2-, који производи више од супероксида ин виво. Капацитет обраде дисмутаза доводи до акумулације супероксида у бубрези. Поред тога, појачан је локални инфламаторни одговор бубрега у стању хипергликемије, ослобађа се велики број инфламаторних фактора, повећава се стварање РОС. локална упала у бубрежном ткиву пацијената са ДКД. Студије су показале да оксидативни стрес такође може оштетити ћелије панкреаса, које су подложније РОС због нижег нивоа супероксид дисмутазе у ћелијама панкреаса. РОС може промовисати апоптозу директним уништавањем ДНК и протеина ћелија острваца, а може се користити и као сигнални молекул за учешће у регулацији лучења инсулина, чиме индиректно инхибира функцију ћелија острваца и доводи до даљег погоршања поремећаја метаболизма глукозе. . Поред тога, РОС може на различите начине индуковати оштећење и апоптозу ендотелних ћелија и подоцита, што доводи до дисфункције, а структура гломеруларне филтрационе мембране се накнадно уништава, што на крају изазива оштећење бубрега и протеинурију.

(2) Гломеруларна хиперфилтрација је чешћа код Т1Д, а њен патофизиолошки механизам није јасан. Претпоставља се да је могући механизам:

(1) Повећана реапсорпција глукозе у проксималним тубулима кроз натријум-глукозни котранспортер 2, што заузврат индукује смањење концентрације НаЦл у мацула денса, што доводи до ослабљене повратне информације у тубулима и дилатације аферентних артериола ради повећања перфузије гломерула.

(2) Повећана локална производња ангиотензина ИИ доводи до констрикције еферентних артериола, а укупни ефекат је висок унутрашњи притисак гломерула и висока филтрација.

(3) Постојећи резултати истраживања су открили да генетски фактори не могу у потпуности да објасне патогенезу ДКД, а утицају епигенетике и фактора средине на појаву и развој ДКД посвећена је велика пажња.

Дијабетес може довести до системске микроваскуларне болести, а ДКД је најчешћа и највећа микроваскуларна компликација и постала је главни узрок нове ЕСРД. Патогени фактори и патогенеза ДКД су замршени, укључујући активацију више ћелија и вишеструких сигналних путева. Генетски фактори, хемодинамски ефекти, инфламаторни одговор, метаболички поремећај, оксидативни стрес, гломеруларне патолошке промене и оштећење ћелија играју кључну улогу у патогенези ДКД, а њихови комбиновани ефекти доводе до патогенезе ДКД. настају и развијају се. Котранспортер натријум-глукозе 2 био је у фокусу истраживања третмана ДКД последњих година. Инхибитори котранспортера натријум-глукозе 2 могу ефикасно побољшати гломеруларну ултрафилтрацију и успорити процес ДКД. Поред тога, примена блокатора ренин-ангиотензин-алдостерон система може смањити инциденцу албуминурије код хипертензивних пацијената уз регулацију крвног притиска, али још увек недостаје специфичних лекова за клиничко лечење ДКД, као и патогенезу ДКД и лечење. методе још увек захтевају даља истраживања.