Апстрактан

Према релевантним студијама, цистанцхе је уобичајена биљка која је позната као "чудотворна биљка која продужава живот". Његова главна компонента јецистанозид, који има различите ефекте као нпрантиоксиданс, антиинфламаторно, ипромоција имунолошке функције. Механизам између цистанче иизбељивање кожележи у антиоксидативном дејствуцистанцхе глицосидес. Меланин у људској кожи настаје оксидацијом тирозина коју катализујетирозиназе, а реакција оксидације захтева учешће кисеоника, тако да радикали без кисеоника у телу постају важан фактор који утиче на производњу меланина. Цистанцхе садржи цистанозид, који је антиоксидант и може смањити стварање слободних радикала у телу, такоинхибирање производње меланина.

Цлицк То Цистанцхе Тубулоса Супплемент

За више информација:

david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501

Увод

Просторно-временска динамика животињских популација, укључујући флуктуације и корелације у амплитудама и фазама, деценијама је била важна област истраживања у екологији и физичким наукама. Емпиријска запажања образаца у динамици популације покренула су теорију напред, што је довело до бољег разумевања интеракција предатор-плен [1,2], Аллее ефеката [3] и интеракције између детерминистичких и стохастичких елемената система [4,5]. Иако постоји богата литература о синхронизацији система и њиховим узроцима [6], мало је емпиријских доказа за периодичне осцилације или флуктуације у просторној синхронији, посебно у епидемиологији, где би идентификација дугорочних образаца у динамици заразних болести могла бити критична за успех здравствених интервенција. На пример, сазнање када су нивои популације патогена посебно ниски истовремено у региону представља побољшане могућности за елиминацију патогена [7]. Исто тако, предвиђање глобалних епидемија може помоћи у структурираној алокацији ресурса, као што су вакцине, у простору и времену. Док је описана редовна просторна синхронизација код других врста дивљих животиња (нпр. [8–12]), мање пажње је посвећено томе како степен синхронизације може да варира током времена [13–15]. Овде описујемо редовну периодичну синхронизацију у динамици денга хеморагичне грознице (ДХФ) на Тајланду током 51-годишњег интервала.

Денге вирус (ДЕНВ) је вирус који преносе комарци за који се процењује да зарази 100 милиона људи сваке године [16,17]. Постоје четири вирусна серотипа (ДЕНВ1–4). Примарна инфекција специфичним серотипом даје дуготрајан имунитет против накнадних инфекција истог серотипа, а постоји снажна емпиријска подршка за краткорочну, привремену заштиту од других серотипова [18–21]. Поред тога, други механизми као што је појачање зависно од антитела такође потенцијално посредују у динамици инциденције [22–24].

Вишегодишњи обрасци денга грознице уочени на било којој локацији настају као резултат сложене интеракције различитих фактора, укључујући следеће: климу, кроз њен утицај на вектор и ефикасност преноса; динамика предатор-плен између вируса и домаћина (карактерисана фазно помереним флуктуацијама у обиљу предатора и плена); интеракције између различитих серотипова и сојева денга; просторни обрасци у структури домаћина, динамици и кретању; и вирусни фактори [25–28]. Много је посла уложено у расплет улога спољашњих покретача, као што су клима, и унутрашњих фактора у обликовању динамике у многим системима болести и коришћењем низа приступа [29–34]. У приписивању покретача међугодишњим обрасцима у динамици денга грознице, студије су често посматрале екстринзичне факторе и унутрашње факторе, посебно динамику имунитета, као конкурентске алтернативне хипотезе [26,35–41]. Међутим, имунитет обезбеђује негативну повратну спрегу где повећање преноса услед повољних климатских услова може довести до смањења преноса у будућим периодима кроз заштитне ефекте имунитета, што доводи до вишегодишње динамике у многим системима [30,42].

Многи од истих фактора који су укључени у стварање вишегодишње динамике такође могу произвести синхронизацију између локација [6]. Опет, и унутрашњи (посебно кретање домаћина између локација) и екстринзични (еколошки; „ефекат Морана“, где су корелације између географски одвојених популација вођене корелацијама у њиховим одговарајућим окружењима) имају потенцијал не само да синхронизују динамику у простору већ и да произведу варијација у степену синхронизације током времена [13–15]. Емпиријске студије су се фокусирале на климу [40,41]. ван Панхуис и колеге [40], на пример, открили су синхроне епидемије денга грознице широм југоисточне Азије од 1997. до 1998. године, период повишених температура и снажног Ел Ниња.

Очекује се да ће животна средина, а посебно температура, а приори бити значајна у обликовању динамике денга грознице [43–45]. Кроз свој утицај на метаболичке стопе, температура снажно утиче на многе карактеристике живота комараца (нпр. стопе уједа, стопе раста популације, стопе морталитета; [28,44]) и, према томе, динамику њихове популације [46]. Пројекције сугеришу да повећање температуре може проширити опсег у којем се денга ефикасно преноси [47–49]. Међутим, утицај промене температурних режима на денгу на локацијама где је патоген већ ендемичан је мање добро проучаван, а ова подручја, чак и у пројекцијама до 2050. или 2080. године, чине већину светске популације изложене ризику од денга [47–49]. ].

Овде испитујемо просторно-временску динамику денга грознице на Тајланду између 1968. и 2018. године. Карактеришемо вишегодишње циклусе и откривамо занимљив просторни феномен у којем је Тајланд искусио периодичне синхронизације инциденције денга грознице. За разлику од претходних студија, које су се фокусирале на спољашње или унутрашње покретаче да би објасниле уочене обрасце, претпостављамо да имунитет чини снажан динамички филтер неопходан за разумевање утицаја температуре на денгу. Из тог разлога, усвајамо механички, температурно зависан, 4-модел серотипа денга грознице да бисмо разјаснили како температура и динамика имунитета делују у интеракцији да би се генерисале периодичне синхронизације. Фокусирамо се на привремену унакрсну заштиту између серотипова због јасне емпиријске подршке, иако постоје и други механизми, као што је побољшање зависно од антитела, који би такође могли играти улогу.

Резултати

Емпиријски обрасци у вишегодишњим циклусима и синхронизација

Вишегодишњи циклуси у денга грозници.Слика 1А приказује топлотну мапу месечног броја случајева денга грознице по покрајинама током 51 године, у којој су сезонске епидемије јасне, али у којима су неке године (нпр. 1998. до 1999. или 2001.) имале веће епидемије широм земље него друге године. Управо ови последњи вишегодишњи обрасци нас овде занимају. Конкретно, фокусирамо се на цикличне обрасце са временским оквирима између 1,5 и 5 година (тј. обрасце у којима су године са већим избијањима од просечних раздвојене за 1,5 до 5 година) јер овај распон обухвата временске оквире који су претходно пријављени за динамику денга грознице (видети одељак „Материјал и методе” за детаљније образложење). Да бисмо окарактерисали вишегодишње циклусе, применили смо континуиране таласне трансформације (ВТ). ВТ квантификују важност различитих временских скала у временској серији током времена, и са њима, временске серије се могу реконструисати само коришћењем вишегодишњих компоненти посматраних образаца. Реконструкције временске серије денга грознице потврђују присуство различитих вишегодишњих образаца (слика 1Б). Квантификујемо који је вишегодишњи временски оквир најважнији у карактеризацији динамике денга грознице у свакој провинцији и за сваку тачку у времену („доминантни временски оквир“), откривајући да доминантни вишегодишњи временски оквир има тенденцију да се мења током времена (који варира између 1,5 и 4,5 године) и да у било ком тренутку, доминантне временске скале могу се значајно разликовати међу провинцијама (С8б Слика у С1 Додатку). Присуство вишегодишњих временских оквира је раније примећено [27,40], али овде, уз корист дужих временских серија, показујемо да се они мењају током времена и простора.

Синхрони у денга.Процењујемо просторну синхронизацију у случајевима денга грознице користећи низ метода; овде се фокусирамо на један приступ, средња поља таласа (ВМФ; [50,51]), али пружамо детаље и резултате за остале у одељку „Перспективе синхронизације“ у С1 додатку. ВМФ мере синхронизацију као функцију временског оквира и времена; они указују на временске оквире и временске тачке у којима су обе фазе (позиција у времену у циклусу) и величина осцилација конзистентне (или више синхроне) по провинцијама. ВМФ за случајеве ДХФ-а широм Тајланда описује систем за који се чини да флуктуира у и ван синхроније (слика 2Б), резултати који су у складу са путујућим таласима уоченим широм Тајланда [27] и југоисточне Азије [40]. Синхронија у денга грозници је статистички значајна у сваком тренутку, што значи да чак и када је синхронизација нижа (бела подручја на слици 2Б), степен синхронизације је и даље већи него што би се очекивало у асинхроном систему. Штавише, тренуци веће синхронизације се дешавају у различитим временским размацима. На пример, док се догађај синхронизације касних 1980-их дешава са временском скалом од ≈2,2 године, онај који се одиграо око 2000. године има временски оквир од ≈4,1 година. Ови резултати су додатно потврђени коришћењем 4 додатна приступа за процену синхронизације (слика 3); све методе описују систем који изгледа да флуктуира у и ван синхронизације (одељак „Перспективе о синхронизацији“ у С1 додатку). У свим случајевима, чини се да се периоди веће синхронизације поклапају са већим епидемијама (нпр. упоређивање С8а и С8ц Фиг у С1 Додатку), као што је такође раније примећено [40,52].

Синхронизација температуре.Користећи Глобалну историјску климатолошку мрежу верзије 2 и Систем за праћење климатских аномалија (ГХЦН ЦАМС), издвојили смо временску серију температуре за сваку провинцију и израчунали температуру ВМФ по провинцијама за исти период као и подаци пасивног надзора денга грознице (1968. до 2018.) . Као што се и очекивало, синхронизација температуре била је значајна у свим временским периодима. ВМФ за температуру описује систем сличан оном који се налази у денга, где температура флуктуира у и ван синхронизације у вишегодишњим временским размацима (слика 2А; за резултате који користе алтернативне приступе, погледајте слике С34 и С35 у С1 додатку). Штавише, чини се да су тренуци веће синхронизације усклађени, како у времену тако иу временској скали, са онима код денга грознице (слике 2А и 2Б).

Ако би обрасци у синхронизацији у денга били директно повезани са обрасцима у синхронизацији у температури, очекивали бисмо да ће величине 2 одговарајућа ВМФ-а (у вишегодишњим временским скалама, и за све тачке у времену изузимајући конус утицаја) корелирати позитивно и значајно. Пронашли смо Пирсонову корелацију од 0,21 (П=0.060; погледајте одељак „Материјали и методе” за тестирање значаја) и Спирманову корелацију од 0,20 (П {{7 }}.069). Дакле, иако су корелације биле позитивне, оне нису биле статистички значајне. Међутим, погледајте резултат за ВМФ података о денга грозници и излаз механичког модела заснованог на температури у одељку „Управљање моделом са стварним временским серијама температуре“ у наставку.

Да бисмо детаљније испитали да ли су обрасци синхронизације температуре у складу са онима који су примећени у случајевима денга грознице, проширили смо методе Шепарда и колега [50,51] да израчунамо средња поља унакрсних таласа (ЦВМФ). Унакрсни таласи квантификују сличност у 2-временским серијама (температура и случајеви денга) угловима таласа снаге и фазних углова у свакој временској скали и временској тачки, тако да ЦВМФ (пондерисани средњи унакрсни талас кроз провинције) квантификују конзистентност ова сличност између локација. Резултати на Слици 2Д (на којој тамније боје значе већу конзистентност између денга и температуре на различитим локацијама) сугеришу да температура игра кључну улогу, посебно када је синхронизација у денга грозници висока (што показује статистички значајна конзистентност фазних углова између денга и температуре током синхронизације догађаји).

С друге стране, ЦВМФ-ови не појашњавају који су механизми у игри током више асинхроних периода. Асинхрона вишегодишња динамика температуре може довести до сличне асинхроне вишегодишње динамике у денга грозници, или различити термички режими могу изазвати унутрашњу вишегодишњу динамику различитих периодичности у денга грозници, што такође доводи до асинхроније. У оба ова случаја може се очекивати да ће ЦВМФ бити низак. Да бисмо направили разлику између ове 2 хипотезе, за сваку провинцију, повезали смо снагу таласа у температури и денга, одвојено за периоде високе и ниске синхронизације (С15 Слика у С1 Додатку). Пошто смо утврдили важност температуре током синхроних догађаја, очекивали смо статистички значајне позитивне коефицијенте корелације током периода високе синхронизације. Да је температура такође била главни покретач током асинхроних периода, могли бисмо очекивати сличне коефицијенте корелације. Међутим, открили смо да су корелације значајно ниже током ниске синхронизације (С16 Слика и С2 табела у С1 Додатку). Сам овај резултат не спречава да температура буде главни покретач динамике денга грознице током асинхроних периода, али погледајте одељак „Управљање моделом са стварним временским серијама температуре“.

Периодичност синхронизационих догађаја у денга грозници и температури.Наше анализе описују систем који је осциловао у и ван синхроније (слике 2Б и 3). Да бисмо описали периодичност самог степена синхронизације, срушили смо ВМФ-ове у временску серију узимајући средњи ВМФ у вишегодишњим временским оквирима за сваку тачку у времену (црвена линија на слици 3Б). Затим смо нормализовали резултујућу временску серију на средњу вредност од 0 и стандардну девијацију од 1 и применили ВТ.

Пошто ове временске серије синхронизације садрже највише 4 различита циклуса (Слика 3), одлучили смо да карактеришемо њихову периодичност тако што смо усредњавали снагу таласа током времена, узимајући средњу снагу таласа по временској скали. Периодичности које су доминирале временском серијом синхронизације денга грознице и температуре на Тајланду, где је синхронизација квантификована коришћењем ВМФ-а, биле су 12,6 и 12,5 година, респективно (нпр. главна периодичност циклуса приказаних црвеном линијом на Слици 3 је 12,6 година ). Поређења ради, периодичност синхронизације у денга грозници, где се синхронизација процењује коришћењем алтернативних метода као што су пондерисане средње временске скале или корелограми у облику прозора (одељак „Перспективе о синхронизацији“ у С1 додатку) била је 12.0 године у оба случаја.

Симулације за истраживање механизма: међуигра температуре и имунитета

Механистички модел и симулације денга грознице.Иако наши резултати могу сугерисати релативно јасан статистички однос између случајева денга грознице и температуре (Слика 2 и С36 Слика у С1 додатку), желели смо да истражимо механизме помоћу којих температура може да генерише асинхрону и синхрону динамику, узимајући у обзир унутрашње факторе, као што су интеракција између серотипова. Имунитет је централни у обликовању динамике денга; само привремена унакрсна заштита између серотипова може довести до квалитативно широког спектра динамике денга грознице. Сваки утицај температуре на динамику мора се стога нужно посматрати кроз сочиво динамике имунитета. У ту сврху користили смо једноставан, температурно зависан 4-модел диференцијалне једначине серотипа денга грознице (погледајте одељак „Материјали и методе“). Модел, који се заснива на моделу Хубера и његових колега [46], експлицитно кодира температурну зависност векторских особина, што, заузврат, омогућава да температура покреће пренос и динамику денга грознице. Проширили смо њихов модел како бисмо омогућили унакрсне заштитне интеракције између серотипова различитих средњих дужина времена.

Извршили смо 3 сета симулација да видимо да ли можемо боље да разумемо како температура може да покреће обрасце у синхронизацији, користећи временске серије стварне температуре и поједностављене експерименте (Табела 1). Прво, у симулацији 1, користили смо временску серију температуре за сваку провинцију као улаз за модел, да репродукујемо уочене просторно-временске карактеристике. Затим, за симулације 2 и 3, желели смо да се удубимо у специфичне механизме кроз које температура може произвести асинхрону и синхрону динамику. Симулација 1 нам омогућава да установимо да температура игра мање важну улогу у стварању асинхроне динамике у денга грозници; ми, стога, истражујемо да ли различити температурни (а самим тим и трансмисиони) режими могу генерисати довољно разнолике (и стога асинхроне) унутрашње вишегодишње осцилације на различитим локацијама. У ту сврху, осмислили смо поједностављене експерименте на 6 идеализованих хипотетичких локација дуж трансекта на Тајланду, крећући се од високих средњих температура и ниске сезонске варијабилности до ниских средњих температура и високе сезонске варијабилности (види С40-С42 слике у С1 додатку). За симулацију 2 користили смо сезонске синусне криве као температурне улазе (без вишегодишњих циклуса) и извршили симулације за 6 локација. Коначно, за симулацију 3, изградили смо симулацију 2 увођењем једне вишегодишње флуктуације у временску серију температуре, истовремено на 6 локација, суперпонираних преко сезонских циклуса. Вишегодишња флуктуација је имала различите временске оквире (2 до 5 година), а амплитуда вишегодишњег таласа је била пропорција (10 до 40 процената) сезонске амплитуде. Циљ симулације 3 био је да се утврди да ли би заједничка вишегодишња флуктуација између локација била довољна да произведе синхронизацију у иначе асинхроном систему. Коришћење идеализованих синусоидних температурних функција у симулацијама 2 и 3 омогућава нам да боље идентификујемо да ли су фреквенције откривене у резултујућој моделованој динамици денга грознице последица фреквенција присутних у температури или због имунитета у популацији домаћина.

За више информација: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501