Потенцијална неуропротекција од Дендробиум Нобиле Линдл алкалоида у моделима Алцхајмерове болести, део 2

Дендробиум нобиле Линдл алкалоид у таухиперфосфорилацији

Тау је развијен, високо растворљив и вишеструки неуронски протеин који стабилизује микротубуле, чиме се промовише нормална функција неурона (Дуан ет ал., 2017). У АД, агрегација хиперфосфорилованог тау протеина доводи до НФТ-а за који се претпоставља да следи из неравнотеже између производње и клиренса А (Цхонг ет ал., 2018; Твохиг етал., 2018; Схи ет ал., 2020).

Неуронски протеин је важан неуронски молекул који игра важну улогу у нашем памћењу. Неуронски протеини чине пренос информација између неурона у нашем мозгу бржим и ефикаснијим, чиме нам помажу да боље памтимо и учимо.

Савремена биолошка истраживања показују да неуронски протеини могу формирати стабилне синаптичке везе у мозгу и одржавати комуникацију између неурона. Синаптичке везе су основа за чување сећања у нашем мозгу. Неуронски протеини промовишу памћење нових информација и формирање дугорочних сећања. У процесу памћења, неуронски протеини играју важну улогу у промовисању стабилности синаптичких веза између неурона, чиме се одржавају нормалне функције учења и памћења мозга.

Поред тога, студија је такође открила да је код старијих особа пад памћења уско повезан са смањењем неуронских протеина. Стога, повећање садржаја неуронских протеина може бити ефикасно средство за побољшање опадања памћења. Истовремено, побољшање производње и одржавања неуронских протеина кроз разумну исхрану и животне навике такође може побољшати памћење и ублажити сродне болести.

Укратко, неуронски протеини играју изузетно важну улогу у нашем мозгу и памћењу. Јачање производње и одржавања неуронских протеина кроз научну и разумну исхрану и животне навике може помоћи у побољшању нашег памћења и способности учења и донети нам здравији и бољи живот. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Када је тау хиперфосфорилисан, фосфорилација тау индукује нето наелектрисање да утиче на конформацију региона који се везује за микротубуле, узрокујући на тај начин формирање НФТ у мозгу (Цхонг ет ал., 2018). За разлику од А плакова, тау патологија је показала ближа корелација са опадањем когнитивних перформанси заснована на лонгитудиналним патолошким и сликовним студијама (Асцхенбреннерет ал., 2018; Вергалло ет ал., 2018).

Истражени су ефекти ДНЛА на сузбијање агрегације хиперфосфорилованог тау протеина. Третман ДНЛА (40 мг/кг) током 6 месеци смањио је регулацију протеинске киназе повезане са стресом ендоплазмикретикулума РНА-лике ендоплазмикретикулум киназе (ПЕРК) сигнални пут, секвенцијалну инхибицију калпаина1, гликоген синтазе киназе-3 киназе -3 бета (ГСК3-5) и (ГСК3-5) активности, и на крају су смањили хиперфосфорилацију тау код САМП8 мишева (Лиу ет ал., 2020а).

TСтудија је известила да ДНЛА значајно смањује хиперфосфорилацију тауа, значајно смањује губитак неурона и последично побољшава функцију памћења.

Дендробиум нобиле Линдл алкалоид у неуроинфламацији
Друга препозната патолошка карактеристика АД је неуроинфламација (Софрониев, 2014; Факхоури, 2018). Микроглија и астроцити су главне глијалне ћелије укључене у имуне одговоре централног нервног система и реагују на разнолик спектар про- и антиинфламаторних агенаса (Зилка ет ал., 2006).

Неколико студија је показало да инфламаторни процеси могу да промовишу губитак неурона и когнитивни пад (Цаи ет ал., 2014; Веберс ет ал., 2020). Микроглија игра кључну улогу у хомеостази А. Активирана микроглија иницира фагоцитозу да би се А очистила из мозга. Међутим, у АД, показало се да акумулација А изазива упалу (Цалсоларо и Едисон, 2016).

Микроглија се активира помоћу А и АПП, што доводи до микроглијалне активације око А плакова (Реген ет ал., 2017). Активација микроглије одржава ослобађање проинфламаторних фактора, као што су фактор туморнекрозе- (ТНФ-), интерлеукин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6(Цхен и Зхонг, 2017; Рајендран и Паоличели, 2018). Акумулација ових инфламаторних фактора даље стимулише имунолошке реакције и доприноси дегенерацији неурона, укључујући прогресивни губитак неурона, што резултира когнитивним опадањем и деменцијом.

Пријављено је да ЛПС, индуктор упале, утиче на таложење. Ињекција ЛПС-а у мождану комору миша узрокује недостатак меморије и акумулацију А. Пријављено је да третман ДНЛА штити мозак пацова од неуроинфламације изазване ЛПС-ом и когнитивне дисфункције; чини се да је овај ефекат посредован супресијом прекомерне експресије рецептора фактора туморске некрозе 1 изазване ЛПС, и инхибицијом фосфорилисаних п38 митоген-активираних протеинских киназа-38 (МАПК експресије) Зханг ет ал., 2011).

Поред тога, показало се да ДНЛА потискује ЛПС-индуковану микроглијалну активацију и смањује нуклеарни фактор-Κб (НФ-κБ) п65, инхибитор НФ-κБ (ИκБ) и њихових фосфорилативних производа у ћелијском језгру и цитосолоф БВ2 микроглије, и експресију Толл-лике рецептор 4(ТЛР4), протеин 3 који садржи домен пирина породице НЛР (НЛРП3), протеин сличан Спецк-у повезан са апоптозом који садржи ЦАРД и каспазу-1 (Лиу ет ал., 2020ц).

Заједно, ови налази сугеришу да ДНЛА штити неуроне од неуроинфламације изазване ЛПС-ом путем слабљења активације глијалних ћелија, смањене производње проинфламаторног фактора и инхибиције п-п38 МАПК и низводног НФ-κБ и НЛРП3 сигналног пута.

Дендробиум нобиле Линдл алкалоид у апоптози

Други уобичајени механизам АД је апоптоза (Обулесуанд Лаксхми, 2014). Апоптоза је унапред програмирана ћелијска смрт (Флеисхер, 1997). Програмирана ћелијска смрт је суштински биолошки процес у развоју и функционалном одржавању људског тела (Товер, 2015).

Патолошка апоптоза је повезана са различитим поремећајима, укључујући неуродегенеративне болести и рак. Апоптоза може довести до неуродегенерације и може допринети АД (Ради етал., 2014). Апоптоза активирају многи медијатори, као што су каспазе 2, 3, 8 и 9 (Фриедландер, 2003), МАПК (Сунет ал., 2015; Агхаеи ет ал., 2020), п53 (Ванг ет ал., 2015), Бак (Агхаеи ет ал., 2020) и А.

Иако А доприноси развоју АД и индукује апоптозу неурона, основни механизми су неухватљиви (Ли ет ал., 2018). Пријављено је да индукована синтеза ГД3 доприноси апоптози у кортикалним неуронима (Ким ет ал., 2010). Сходно томе, инхибиција апоптозе се сматра обећавајућим приступом за превенцију АД. Претходна студија је известила да ДНЛА испољава заштитне ефекте против повреде ПЦ12 ћелија изазваних А 25–35 кроз слабљење апоптозе, о чему сведочи повећана виталност ћелије и смањена морфологија ћелије у витрози ( Зхангет ал., 2015).

Такође, ДНЛА (2,5 мг/мЛ) је показао неуропротективне ефекте против оштећења неурона изазваних депривацијом/реперфузијом кисеоника-глукозе (ОГД/РП) у примарним неуронским културама пацова стабилизацијом потенцијала митохондријалне мембране, инхибирањем унутарћелијског слободног преоптерећења калцијумом и смањењем регулације неуронал-а РНК на доле. експресија каспазе-3 и каспазе-12 (Ванг ет ал., 2010).

Штавише, показало се да ДНЛА ублажава когнитивне дефиците изазване ЛПС-ом код пацова, а ефекат би могао бити повезан са смањењем експресије мРНА каспазе 3/8 и смањењем А 1–42 у хипокампусу (Цхен ет ал., 2008). ДНЛА је инхибирао неуроналапоптозу и додатно побољшао симптоме деменције у АД моделима, што би могло бити повезано са инхибицијом хиперфосфорилације тау протеина.

Поред тога, ДНЛА је побољшао меморију изазвану ЛПС-ом и когнитивна оштећења код пацова; механизам је био уско повезан са смањеним бројем апоптотичких ћелија, смањеном експресијом хиперфосфорилираног тау протеина на серин 396 (Сер396), Сер199-202, Сер404, тирозин 231 (Тир231), Тхр205 места и повећаном експресијом ГСК-3 ( Ианг ет ал., 2014).

Укратко, објављени извештаји сугеришу да је ДНЛА користан за симптоме деменције код модела АД тако што смањује акумулацију А и инхибира хиперфосфорилацију таупротеина. Основни механизам може бити повезан са супресијом неуралне апоптозе.

Дендробиум нобиле Линдл алкалоид у аутофагији

Пут базалне аутофагије је неопходан за неуроналдеградацију (Фундербурк ет ал., 2010). Активирана аутофагија учествује у различитим физиолошким процесима и патолошким стањима, укључујући смрт ћелије, уклањање микроорганизама који упадају у ћелију и супресију тумора (Глицк ет ал., 2010). Недавна студија је показала да је аутофагија уско повезана са старењем (Мадалина ет ал., 2017) .

Различите аутофагидисфункције могу допринети неуродегенерацији, укључујући инхибицију фузије аутофагозома и лизозома (Тамминенианд Цаи, 2017), смањење ацидификације лизозома (Танакает ал., 2013) или акумулацију протеина у неуронским ћелијама (Мензиес ет ал., 2017). Паралелно, аутофагија је кључни регулатор акумулације и клиренса А (Ли ет ал., 2017).

У АД, фузија аутофагозома са лизозомима и њихов ретроградни пролаз ка телу неурона је ометана (Уддин ет ал., 2018). Ови извештаји сугеришу да су механизми аутофагије критични за напредовање АД. ДНЛА је проучаван због својих заштитних ефеката на аутофагију, потенцијални механизам укључен у АД. ДНЛА побољшава учење и оштећење памћења код АПП/ПС1 мишева, а наведено је да је ефекат посредован промоцијом интрацелуларне А деградације повећањем нивоа в-АТПазе А1 протеина, а затим побољшањем аутолизозомалне ацидификације и протеолизе (Ние ет ал., 2018). 

Штавише, у моделу САМП8, након 6 месеци лечења, ДНЛА је појачао активност аутофагије повећањем експресије лаког ланца аутофагије 3 (ЛЦ3), протеина Бецлин1 и Клотхо повезаног са аутофагијом и смањењем нуклеопорина п62 у хипокампусу и кортексу (Лв ет ал., 202). ). У ин витро студији, сличан ефекат ДНЛА је примећен код примарних хипокампалнеурона.

Предтретман ДНЛА значајно је потиснуо аксоналдегенерацију изазвану А 25–35 цитотоксичношћу; аутори су известили да би ефекат могао бити повезан са појачаним аутофагичним флуксом промовисањем формирања и деградације аутофагозома у аксонској дегенерацији хипокампалнеурона (Ли ет ал., 2016). На основу ових налаза, извлачимо поуздан закључак да ДНЛА штити од неуроналдегенерације путем активације аутофагије.

Дендробиум нобиле Линдл алкалоид у неуронској синаптичкој вези

Нажалост, бројни нови терапеутски лекови припремљени на основу традиционалних хипотеза наишли су на разочаравајуће резултате у клиничким испитивањима; нису били у стању да зауставе напредовање болести или стимулишу регенерацију неурона (Алипоур ет ал., 2019). Неурогенеза одраслих носи потенцијал самопоправке мозга ендогеним формирањем нових неурона у мозгу одрасле особе. Међутим, он такође опада са годинама. Фармаколошке стратегије за побољшање симптома АД укључују различите приступе стимулацијинеурогенезе. Стога, дубље разумевање регулаторног механизма који лежи у основи неурогенезе матичних ћелија или функционалне интеграције новорођених неурона може допринети развоју нових и ефикасних терапија АД (Васиц ет ал., 2019).

Наше претходне студије су показале да ДНЛА штити примарне кортикалне неуроне од неуротоксичности и синаптичког оштећења изазване А 25–35-. ДНЛА је преокренуо А 25–35-индукована смањења синаптофизина (СИП) и постсинаптичке густине 95 (ПСД-95) (Зханг ет ал., 2017). СИП, ПСД-95 и други протеини повезани са синапсом су суштински фактори за одржавање синаптичке морфологије и функције. ДНЛА би могао да игра кључну улогу у регулацији протеина повезаних са синапсом у вези са неурогенезом како би се побољшао синаптички пренос у нервном систему.

Закључак

Нутрацеутици су постали обећавајућа нова једињења за превенцију или лечење АД. Како је објављено, значајне претклиничке студије показују да је ДНЛА обећавајући молекул за супротстављање различитим патофизиолошким процесима АД, чиме се побољшавају когнитивне функције и инхибира неуродегенерација. Као што је приказано на слици 1.

Механизми који су у основи ефеката ДНЛА могу бити повезани са инхибицијом производње плака и хиперфосфорилације тау протеина, смањујући неуроинфламацију и апоптозу, активирајући аутофагију и побољшавајући синаптичке везе. Студије које истражују механизме ДНЛА су у току на моделима болести животиња. У овом тренутку клиничке студије нису спроведене. Стога су потребна свеобухватна клиничка истраживања да би се разјаснила вишеструка практична и теоријска питања неуропротекције посредоване ДНЛА у АД.

Прилози аутора: ЈСС је осмислио и дизајнирао рецензију. ДДЛанд ЦКЗ је извршио претрагу литературе. ДДЛ је написао рукопис. ФЗ је значајно уредио и побољшао рукопис. Сви аутори су допринели критичким коментарима и ревизији рукописа и одобрили коначни рукопис.
Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса повезаних са овим рукописом.

Финансијска подршка: Овај рад је подржао Схијингсханов Тутор Студио оф Пхармацологи, бр. ГЗС-2016-07 (за ЈСС); Изградња националне прве класе апотекарске дисциплине, бр. ГЕСР-2017-85 (ЈСС); Фондација МастерСтарт Медицинског универзитета Зунии, бр. Ф-839 (за ДДЛ); и одобрење кинеске администрације за медицину Гуизхоуа, бр. КЗИИ-2018-025(за ДДЛ). Извори финансирања нису имали никакву улогу у концепцији и дизајну студије, анализи или интерпретацији података, писању рада или одлуци да се овај рад поднесе за објављивање.

Уговор о лиценци за ауторска права: Уговор о лиценцирању ауторских права су потписали сви аутори пре објављивања.

Изјава о размени података: Скупови података анализирани током текуће студије доступни су од одговарајућег аутора на разуман захтев.

Провера плагијата: двапут проверава иТхентицате.

Рецензија колега: Екстерно рецензирана.

Изјава о отвореном приступу: Ово је часопис са отвореним приступом, а чланци се дистрибуирају под условима лиценце Цреативе Цоммонс АттрибутионНонЦоммерциал-СхареАлике 4.0, која омогућава другима да ремиксују, подешавају и надограђују рад некомерцијално, све док се даје одговарајући кредит и док су нове креације лиценциране под истим условима.

Отворени рецензент: Ханс-Герт Бернстеин, Универзитет Отто-вон-Гуерицке, Немачка; Паулина Царриба, Универзитет у Кардифу, Велика Британија.

Додатна датотека: Отворите извештаје о рецензији 1 и 2.

Референце

1. Агхаеи М, Кхан Ахмад Х, Агхаеи С, Али Нилфороусхзадех М, Мохагхегх МА, ХејазиСХ (2020) Тхе роле оф Бак ин тхе апоптосис оф Леисхманиа-инфецтед мацропхагес.Мицроб Патхог 139:103892.

2. Алипоур М, Набави СМ, ​​Араб Л, Восоугх М, Пакдаман Х, Ехсани Е, Схахпасанд К (2019) Терапија матичним ћелијама код Алцхајмерове болести: могуће предности и ограничавајући недостаци. Мол Биол Реп 46:1425-1446.

3. Андраде С, Рамалхо МЈ, Лоуреиро ЈА, Переира МДЦ (2019) Природна једињења за терапију Алцхајмерове болести: систематски преглед претклиничких и клиничких студија. Инт Ј Мол Сци 20:2313.

4. Асцхенбреннер АЈ, Гордон БА, Бензингер ТЛС, Моррис ЈЦ, Хассенстаб ЈЈ (2018) Утицај тау ПЕТ, амилоид ПЕТ и запремине хипокампуса на когницију код Алцхајмерове болести. Неурологија 91:е859-866.

5. Бехл Ц, Зиеглер Ц (2017) Изван амилоида - ширење погледа на Алцхајмерову болест.Ј Неуроцхем 143:394-395.

6. Цаи З, Хуссаин МД, Иан Љ (2014) Мицроглиа, неуроинфламматион, анд бета-амилоидпротеин ин Алцхајмерова болест. Инт Ј Неуросци 124:307-321.

7. Цакова В, Бонте Ф, Лобстеин А (2017) Дендробиум: извори активних састојака за лечење патологија повезаних са старењем. Старење Дис 8:827-849.

8. Цалсоларо В, Едисон П (2016) Неуроинфламација код Алцхајмерове болести: тренутни докази и будући правци. Алцхајмеров демент 12:719-732.

9. Цхен ЈВ, Ма Х, Хуанг КСН, Гонг КХ, Ву К, Схи ЈС (2008) Импровемент офДендробиум нобиле Линдл. алкалоиди на когнитивни дефицит код пацова изазван липополисахаридима. Цхин Ј Пхармацол Токицол 22:406-411.

10. Цхен З, Зхонг Ц (2017) Оксидативни стрес код Алцхајмерове болести. Неуросци Булл30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com