Прелиминарни налази повишених инфламаторних цитокина у плазми код деце са аутизмом која имају ко-морбидне гастроинтестиналне симптоме, 2. део

2.2. Статистичке анализе

Концентрације цитокина и хемокина су трансформисане у природни лог за статистичку анализу. Коваријанте од интереса као могуће збуњујуће су укључивале узраст детета при вађењу крви. Имуни одговори се могу променити са годинама; стога је важно прилагодити узрасту као збуњујућем. Анализе коваријансе (АНЦОВА), прилагођене узрасту при вађењу крви, урађене су да би се упоредиле концентрације аналита у случајевима и контролама са и без симптома ГИ.

Прилагођене средње вредности и стандардне грешке су представљене као експоненцијалне вредности у јединицама пг/мЛ. п-вредности су кориговане за вишеструка поређења коришћењем Тукеи–Крамер методе и сматране су статистички значајним ако је п < 0.05 након примене корекција. Све анализе су обављене коришћењем САС верзије 9.2 (САС Институте Инц., Цари, НЦ, УСА).

Цитокини су важни протеини у телу који могу утицати на раст, диференцијацију и функцију сваке ћелије у телу. Имунитет у телу је такође уско повезан са цитокинима.

Имунитет је отпорност тела на клице, вирусе и друге патогене. Када тело нападну патогени из спољашњег света, имуни систем ће производити различите ћелије и супстанце за заштиту тела. Ове супстанце укључују многе цитокине, који могу да регулишу активност белих крвних зрнаца у имунолошком систему, промовишу производњу антитела и тако појачају имунитет организма.

Цитокини такође могу деловати директно на патогене, активирајући макрофаге и НК ћелије да нападају и убијају патогене. Поред тога, цитокини такође могу да учествују у регулацији инфламаторног одговора и супресије имунитета, и играју важну улогу у настанку и развоју аутоимуних болести.

Стога, адекватни цитокини играју веома важну улогу у имунитету тела. Научници такође проучавају начине коришћења цитокина за јачање имунитета тела. Неки имуномодулатори и појачивачи имунитета се широко користе у имунотерапији.

У закључку, цитокини су уско повезани са имунитетом, развој имунитета захтева разумну регулацију цитокина, а довољно цитокина такође може побољшати имунитет. Због тога би требало да се активно фокусирамо на одржавање равнотеже цитокина у нашем телу како бисмо одржали своје физичко здравље и имунитет. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати свој имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет јер полисахариди у Цистанцхеу могу регулисати имуни одговор људског имуног система, побољшати стресну способност имуних ћелија и појачати бактерицидни ефекат имуних ћелија.

Кликните на здравствене предности цистанцхеа

3. Резултати

Нисмо пронашли никакве разлике у било којим цитокинима између ТД контрола које су имале ГИ симптоме и оних ТД контрола које нису имале ГИ симптоме, након прилагођавања узрасту детета при вађењу крви (Табела 1).

Међу случајевима АУ, у поређењу са онима без ГИ симптома, они са ГИ симптомима имали су значајно веће урођене имуне цитокине, укључујући; Нивои ИФН {{0}} (прилагођена средња вредност 86.574 (стандардна грешка 1.234) наспрам 38.092 (1.241) пг/мЛ, п=0.04); Нивои ИЛ-1 (23.999 (1.496) наспрам 5.028 (1.513) пг/мЛ, п=0.04); ТНФ (21.672 (1.349) наспрам 5.094 (1.358) пг/мЛ, п=0.006); и, ИЛ-15 (3.561 (1.405) наспрам 0.690 (1.418) пг/мЛ, п=0.006).

За цитокине који су углавном повезани са адаптивним одговорима лимфоцита, укључујући; ИЛ{{0}} (2.052 (1.391) наспрам 0.525 (1.404) пг/мЛ, п=0.03); ИЛ-12п70 (5.989 (1.332) наспрам 1.954 (1.342) пг/мЛ, п=0.04); ИЛ-4 (3.456 (1.432) наспрам 0.669 (1.445) пг/мЛ, п=0.01); и, ИЛ-13 (1,747 (1,568) вс. 15,502 [1,551] пг/мЛ, п=0,005), они су били значајно повишени у случајевима АУ са ГИ симптомима у поређењу са оним случајевима АУ без ГИ симптоми. Занимљиво је да је регулаторни цитокин ИЛ-10 смањен у случајевима АУ са ГИ симптомима у поређењу са онима без ГИ симптома (1.504 (1.516) наспрам 9.365 (1.499) пг/мЛ, п=0.01).

Средње концентрације ГМ-ЦСФ биле су значајно веће у групи АУ са ГИ симптомима у поређењу са ТД контролама без ГИ симптома након прилагођавања узрасту детета при вађењу крви (16,248 (1,298) наспрам 4,568 (1,298) пг/мЛ, п {{ 9}}.04; Табела 1). Штавише, нивои других урођених цитокина су повећани за ИЛ-1 (23.999 (1.496) наспрам 9.757 (1.383) пг/мЛ; п=0.011); ИФН -2 (86.574 (1.234) наспрам 50.3 (1.184) пг/мЛ; п=0.026); ТНФ (21.672 (1.1.349) наспрам 8.248 (1.271) пг/мЛ; п=0.006) и ИЛ-15 (3.561 (1.405) наспрам 0.905 (1.314) пг/мЛ);=0.01) у АУ са ГИ симптомима у поређењу са ТД контролама без ГИ симптома.

АУ деца са ГИ симптомима имала су значајно више нивое ИЛ{{0}} од ТД контролне групе са ГИ симптомима (0.542 [1.707], п=0.03). Нивои ИЛ-13 су такође били значајно виши код деце АУ са ГИ симптомима у поређењу са нивоима код ТД контрола са ГИ симптомима (1.113 (1.923), п=0.03). Нивои ИЛ-15 су такође били значајно виши код деце АУ са ГИ симптомима у поређењу са децом ТД са ГИ симптомима (0,499 (1,660), п=0.01).

Концентрације неколико других цитокина разликовале су се у различитим случајевима и контролама са и без ГИ симптома, али нису достигле статистички значај на {{0}}.05. Нивои ИЛ-5 били су виши код деце АУ са ГИ симптомима у поређењу са АУ деце без ГИ симптома (0.433 (1.504) наспрам 0.106 ( 1,520) пг/мЛ, п=0.08); штавише, нивои ИЛ-5 су били виши код АУ деце са ГИ симптомима у поређењу са децом ТД без ГИ симптома (0,071 (1,839) пг/мЛ, п=0.07). АУ деца са ГИ симптомима такође су имала веће концентрације ИЛ-6 од АУ деце без ГИ симптома (3,487 (1,492) наспрам 0,886 (1,507) пг/мЛ, п=0,09), а АУ деца са ГИ симптоми су имали веће концентрације ИЛ-6 него деца са ТД без ГИ симптома (0,583 (1,815) пг/мЛ, п=0.07). Слично, нивои ИЛ-7 су били виши код деце са ГИ са симптомима ГИ у поређењу са децом ТД без ГИ симптома (7.637 (1.381) наспрам 1.848 (1.619), п=0.08).

4. Дискусија

Имуни систем игра есенцијалну улогу у заштити домаћина од инфекција и стално је под утицајем спољашњих и унутрашњих стимуланса. Упала је важан одбрамбени одговор и одговор на преживљавање, изазван урођеним и адаптивним имунолошким механизмима.

Међутим, упорна упала или нерегулисани имуни одговор могу довести до оштећења физиолошких процеса у имунолошком и неимуном систему. Штавише, запаљење доводи до повећане производње реактивних врста кисеоника које могу изазвати оксидативни стрес и оштећење ткива.

У АУ, ми и други смо приметили промене гена повезаних са имунитетом, маркера упале, оксидативног стреса, активације имуних ћелија и одговора на патогене [3,5,10,34]. У овој прелиминарној студији открили смо да деца са симптомима АУ и ГИ имају повишене нивое урођених цитокина ИФН, ИЛ-1а, ИЛ-15 и ТНФ и адаптивних цитокина ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12 (п70) и ИЛ-13, али смањени регулаторни цитокин ИЛ-10 у поређењу са децом са АУ без симптома ГИ.

У контролама ТД нисмо нашли никакве разлике на основу ГИ симптома. АУ деца са ГИ симптомима имала су значајно више нивое ИЛ-4 и ИЛ-13 него контролне групе ТД са симптомима ГИ. Штавише, неколико урођених цитокина је повећано код деце са АУ са ГИ симптомима у поређењу са ТД контролама без ГИ симптома укључујући ГМ-ЦСФ, ИЛ-1, ИФН -2 и ТНФ.

Коначно, ИЛ-15 цитокина повезан са слузокожом такође је повећан код АУ са ГИ симптомима у поређењу са контролном групом ТД и онима без ГИ симптома. Ови подаци сугеришу да могу постојати различити обрасци цитокина у плазми код деце са АУ у зависности од присуства коморбидитета као што су симптоми ГИ.

Премиса/корисност биолошких маркера или потписа у АУ је једноставна; да помогне у дијагнози, да помогне у праћењу третмана/интервенција и да укаже на патолошке путеве укључене у узрочност(е). Међутим, имплементација биолошких маркера у истраживања или клиничка окружења у АУ је далеко од једноставне и до сада је у великој мери недовољно проучавана.

На пример, у овој студији разлике у биомаркерима у плазми биле су очигледне само у групи АУ са симптомима ГИ, а не у онима без ГИ симптома, након прилагођавања старости при вађењу крви код детета и статистичке корекције за вишеструка поређења. Ово може одражавати праву разлику у имунолошкој активацији у АУ групи са ГИ или да је АУ група без ГИ хетерогенија.

На основу алата доступних у студији ЦХАРГЕ (тј. процене коришћењем ВАБС, МСЕЛ, АДОС и АДИ-Р;), нисмо били у могућности да откријемо додатне коморбидитете у АУ као што су анксиозност, поремећаји хиперактивности дефицита пажње или увећани мозак раст који такође може имати имунолошку основу код учесника студије. Ови коморбидитети могу бити присутни у било којој групи АУ, међутим, на основу тренутних процена није било значајних разлика у резултатима између две групе АУ.

Даље студије са већим узорцима су оправдане како би се истражило да ли се и други коморбидитети могу идентификовати коришћењем цитокина плазме. Као и разлике унутар АУ група, постојале су и разлике између АУ са ГИ и ТД контролама, са и без ГИ проблема у нивоима цитокина у плазми; ово је додало додатни потенцијал за цитокине плазме као биолошке ознаке за ГИ коморбидитете.

Повећана производња ИЛ-15 у АУ са ГИ у поређењу са АУ без ГИ и оба ТД (са и без ГИ симптома) има неколико импликација на имуно здравље слузокоже. ИЛ-15 производе епителне ћелије у цревима и урођене имуне ћелије као што су макрофаги и дендритске ћелије. ИЛ-15 подстиче пролиферацију Т ћелија и производњу цитокина, утиче на експресију мукозног адхезионог интегрина—Е7—на интраепителијалним Т ћелијама, а такође може индуковати пролиферацију интестиналних епителних ћелија [35].

У ГИ тракту, ИЛ-15 је прекомерно изражен у слузокожи црева пацијената са целијакијом и сматра се да доприноси оштећењу епитела [36]. Здравље ГИ тракта у великој мери зависи од нетакнуте функције баријере црева која је делом регулисана чврстим спојевима који се налазе између ентероцита. Применом лактулозно: манитолног теста, код аутизма је показано смањена интестинална пермеабилност [37,38].

Штавише, претходна студија показује да је 75 процената цревних узорака изолованих од особа са аутизмом имало смањену експресију компоненти тесног споја које формирају баријеру, а 66 процената је имало повећане клаудине који формирају поре у поређењу са контролама [39]. Такође смо показали измењене нивое у генима који контролишу нивое зонулина, молекула који регулише цревну пермеабилност, код деце са АУ са ГИ симптомима, али не и АУ без ГИ симптома или контрола [10].

ИЛ-15 је такође укључен у активацију НК ћелија, што је налаз раније виђен код аутизма [5]. Штавише, ИЛ-15 може да блокира генерисање регулаторних Т-ћелија индукујући производњу ИЛ-12п70 у дендритским ћелијама [40]. Смањено формирање регулаторних Т-ћелија је примећено код аутизма [22,41]. У тренутној студији смо такође видели повећан ИЛ-12п70 у АУ са симптомима ГИ.

Разлике у другим урођеним цитокинима такође су примећене у АУ са симптомима ГИ. Урођени имуни систем делује као прва линија одбране и покреће се преко рецептора за препознавање образаца као што су Толл-лике рецептори (ТЛР). У ГИ тракту, ове интеракције су важне јер постоји потенцијал да се реагује на комензалне бактерије, патогене који се преносе храном или нуспроизводе бактерија.

Главне ћелије урођеног имуног система укључују макрофаге, дендритске ћелије, НК ћелије и неутрофиле. Периваскуларни макрофаги и микроглија (специјализовани тип макрофага) су резидентне имуне ћелије у мозгу и штите од оштећења или инфекција. Промене у урођеном одговору и функцији микроглије су повезане са неколико неуроразвојних поремећаја, укључујући аутизам [5].

У АСД [42] описано је запаљење мозга са активираном микрогијом и астроцитима које утиче на неуронску повезаност са губитком синаптичке везе и смрћу неуронских ћелија. Студије такође показују повишене нивое проинфламаторних цитокина као што су ИЛ-1, ИФН, ТНФ и ИЛ-8 и системски и у мозгу [5]. У међувремену, антиинфламаторни цитокини, као што је трансформишући фактор раста бета1 (ТГФ 1) и ИЛ-35 су смањени у АУ [10,25,27,42].

Занимљиво је да је више студија пријавило јаке везе између озбиљности понашања повезаних са АУ и нивоа цитокина, [3,13,43]. Треба напоменути да урођени цитокин ИЛ-1 може утицати на осу хипоталамус-хипофиза-надбубрежна жлезда (ХПА), а ИЛ-6 има важну улогу у раном неуроразвоју и неуро-имуној комуникацији [5].

Поред промене у равнотежи урођених цитокина и ИЛ-12, такође смо видели повећање цитокина повезаних са атопијом у АУ са симптомима ГИ. ИЛ-4 и ИЛ-13 су повезани са хуморалним одговорима и покретачи су запаљења код атопије и алергија на храну [40,46]. Аутизам је раније био повезан са повећаним алергијама на храну и астмом [44–48]. Повећан ИЛ-4 је такође пронађен у неонаталним крвним мрљама деце која су касније развила тешку АУ [49]. Даље студије за истраживање биомаркера и алергија на храну у АУ су оправдане.

Штавише, још једна разлика између АУ група је била смањени нивои ИЛ-10 у плазми што може указивати на неравнотежу у имунолошкој регулацији. Ми, и други, приметили смо снижене нивое у плазми других регулаторних цитокина, као што су активни нивои ТГФ 1 и ИЛ-35 код одраслих и деце са АУ [25,27,50]. Неколико извештаја је такође показало смањење нивоа ИЛ-10 у Т ћелијама код деце са аутизмом [17,18,22,51]. Одржавање имунолошке хомеостазе је равнотежа између обезбеђивања регулације/толеранције на сопствене протеине и важних корисних комензалних микроба и реаговања на патогене микробе. Претходне студије које су испитивале стимулисане одговоре у имуним ћелијама код деце АУ откриле су да су они који имају изражене флуктуације понашања и ГИ симптоме смањили ИЛ-10 на одређене имунолошке стимулусе [23,24].

Док повећани инфламаторни медијатори помажу у успостављању ефикасне одбране од патогена, поремећај регулације може довести до прекомерне упале и умешан је у многе аутоимуне поремећаје, укључујући оне који утичу на ГИ, као што су Кронова болест и улцерозни колитис [52–55].

Недавне студије показују да имуни одговори домаћина могу утицати на микробиом црева, као и на нервни систем, и могу бити укључени у патологију АУ [4]. На пример, урођени имуни одговор може обликовати састав микробиома кроз производњу антимикробних молекула укључујући -дефензине и -дефензине, док адаптивни одговори могу довести до ИгА и Т ћелија које су специфичне за комензалне бактерије [56–58]. Штавише, производња реактивних врста кисеоника услед инфламаторних одговора може довести до прекомерног раста специфичних врста бактерија, мењајући састав микробиома.

Промењен састав микробиоте се обично налази у АУ; међутим, узроци овога су непознати и могу се односити на осетљивост на храну или преференције у исхрани [59]. Штавише, недавно је показано да симптоми ГИ у АУ нису повезани са променама микробиома у АУ [60], док смо овде и раније показали да су имунолошка активација и цитокини плазме повезани са ГИ симптомима у АУ [10,22,25] . Потребне су даље студије да би се разјаснила улога осе имунитет–црева–мозак, укључујући међудејство између имуног система, функције цревне баријере, микробиома и вагалног нерва и периферног нервног система.

Као прелиминарна студија, постоји неколико ограничења. Наша студија је ограничена малим величинама узорака који су утицали на било какве анализе понашања унутар група и ограничавали начин на који бисмо могли да стратификујемо нашу студијску популацију.

Нисмо пронашли доказе за предиктивне маркере стања и особина са било којим цитокином који користи анализу површине испод криве (АУЦ) (подаци нису приказани), што је чињеница која највероватније одражава велики број варијабли које треба исправити и величину мале групе . Као иу другим студијама, регрутовање деце са ТД која имају проблеме са ГИ било је тешко због њихове ниске учесталости у општој популацији у овој старосној групи. Фокусирали смо се на симптоме неправилног пражњења црева јер су они раније били највише повезани са ГИ симптомима у АУ [1,3].

Због ограниченог броја, нисмо били у могућности да даље рашчланимо групе да бисмо испитали разлике између специфичних кластера ГИ симптома (нпр. констипација наспрам дијареје наспрам ИБС-а), али ово захтева даље истраживање. Како је регрутовање мушкараца и жена било у складу са дијагнозом АУ, нисмо имали довољно статистичке моћи да анализирамо полне разлике због малог броја жена по групи.

Коначно, наша студија је укључила уску (младу) старосну групу, у наредним студијама било би оправдано упоредити цитокине у плазми у старијим старосним групама да би се видело како се ГИ симптоми мењају и како су повезани са цитокинима плазме током година. Поред тога, у овој студији не можемо одредити правац повишених нивоа цитокина, односно да ли се он ствара у епителу црева, ламини проприа, мезентеричним лимфним чворовима или јетри? Међутим, чак и са овим ограничењима, сматрамо да ова студија пружа непроцењиве трагове за цитокине у плазми и симптоме ГИ код деце са АУ.

Због хетерогености АУ и различитих типова пријављених имунолошких дисфункција, покушали смо да истражимо разлике у цитокинима у плазми унутар подгрупе деце на основу коморбидитета ГИ симптома. Главни циљ ове студије био је да се идентификују разлике у инфламаторним и регулаторним цитокинима плазме у АУ са и без ГИ симптома у поређењу са децом ТД. Деца са симптомима АУ и ГИ су показала највећи број разлика са повишеним инфламаторним цитокинама и смањеним регулаторним ИЛ-10 у поређењу са АУ без симптома ГИ. ИЛ-15 релевантан за слузокожу је повећан у АУ са симптомима ГИ у поређењу са свим групама. Раније смо пријавили измењене имунолошке одговоре код деце са АУ која имају симптоме ГИ. Мононуклеарне ћелије периферне крви деце са АУ и ГИ симптомима произвеле су повећане цитокине везане за слузокожу, али су смањиле активни ТГФ 1 након стимулације ин витро [10], што указује на нето неравнотежу у односу на регулисани одговор.

Ови подаци, заједно са тренутном студијом, илуструју потребу да се пронађу заједничке подгрупе унутар АУ, које могу помоћи у дефинисању циљанијих третмана који ће користити појединцима широм спектра [1]. Област АУ захтева даља истраживања како би се разјаснила сложена патогенеза овог широког спектра стања и коморбидитета. Ово доводи до питања како можемо побољшати цревне поремећаје у контексту АУ. На пример, може ли имунолошка модулација помоћи у обнављању цревне хомеостазе и на које факторе повезане са имунитетом треба усмерити? Наши подаци указују на две могуће области, или смањење инфламаторних цитокина или повећање имунолошке регулације. Будуће студије би се могле фокусирати на активацију имунолошких ћелија у цревима у АУ како би се помогло у откривању сигналних путева и имунолошкој активацији код деце са АУ са ГИ коморбидитетима.

Финансирање:

Ова студија је финансирана од стране Аутисм Спеакс Фоундатион (Грант #7567), Националног института за здравље, грантови Р21ХД086669, П01 ЕС011269-11, Р01МХ118209, Р01ХД090214, Р01ЕС015359, Фоундатион Мицхаелс НаРСАД и Барбара Бассон Фоундатион , Фондација Јонти и Фондација Браин. Овај рад је подржало Министарство одбране, кроз Програм за истраживање аутизма под наградом бр. В81КСВХ-18-1-0681. Мишљења, тумачења, закључци и препоруке су ауторови и нису нужно одобрени од стране Министарства одбране или НИХ.

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Протокол ЦХАРГЕ студије су одобрили институционални одбори за ревизију Универзитета Калифорније у Дејвису и Комитет за заштиту људских субјеката државе Калифорније (ИРБ ИД: 226028-33).
Изјава о информисаној сагласности:

Писмени информисани пристанак је добијен пре учешћа.

Изјава о доступности података:

Подаци су доступни на захтев.

Признања:

Желели бисмо да се захвалимо учесницима и њиховим породицама на учешћу у студији и особљу Дејвис МИНД института Универзитета у Калифорнији и пројекта ЦХАРГЕ на њиховој техничкој подршци. Желели бисмо да се захвалимо Паули Краковиак на њеним саветима и статистичкој подршци.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

Цоури, ДЛ; Асхвоод, П.; Фасано, А.; Фуцхс, Г.; Герагхти, М.; Каул, А.; Маве, Г.; Паттерсон, П.; Јонес, НЕ Гастроинтестинална стања код деце са поремећајем аутистичног спектра: развој истраживачког програма. Педијатрија 2012, 130 (Суппл. С2), С160–С168. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Гесундхеит, Б.; Росензвеиг, ЈП; Наор, Д.; Лерер, Б.; Зацхор, ДА; Процхазка, В.; Меламед, М.; Кристт, ДА; Стеинберг, А.; Схулман, Ц.; ет ал. Имунолошка и аутоимуна разматрања поремећаја из спектра аутизма. Ј. Аутоиммун. 2013, 44, 1–7. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Хугхес, ХК; Миллс Ко, Е.; Росе, Д.; Асхвоод, П. Иммуне Дисфунцтион анд Аутоиммунити ас Патхологицал Мецханисмс ин Аутисм Спецтрум Дисордерс. Фронт. Целл Неуросци. 2018, 12, 405. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Хјуз, ХК; Росе, Д.; Асхвоод, П. Тхе Гут Мицробиота анд Дисбиосис ин Аутисм Спецтрум Дисордерс. Цурр. Неурол. Неуросци. Реп. 2018, 18, 81. [ЦроссРеф]

5. Хјуз, ХК; Морено, РЈ; Асхвоод, П. Урођена имунолошка дисфункција и неуроинфламација код поремећаја спектра аутизма (АСД). Браин Бехав. Иммун. 2023, 108, 245–254. [ЦроссРеф]

6. Рестрепо, Б.; Ангкуссири, К.; Таилор, СЛ; Рогерс, СЈ; Цабрал, Ј.; Хеатх, Б.; Хецхтман, А.; Соломон, М.; Асхвоод, П.; Амарал, ДГ; ет ал. Развојно-бихејвиорални профили код деце са поремећајем аутистичног спектра и пратећим гастроинтестиналним симптомима. аутизам. Рес. 2020, 13, 1778–1789. [ЦроссРеф]

7. Санцтуари, МР; Каин, ЈН; Цхен, СИ; Каланетра, К.; Лемаи, ДГ; Росе, ДР; Ианг, ХТ; Танцреди, ДЈ; Герман, ЈБ; Слупски, ЦМ; ет ал. Пилот студија додатака пробиотика/колострума о функцији црева код деце са аутизмом и гастроинтестиналним симптомима. ПЛоС ОНЕ 2019, 14, е0210064. [ЦроссРеф]

8. Каннер, Л. Аутистични поремећаји афективног контакта. Нерв. Дете 1943, 2, 217–250.

9. Асхвоод, П.; Мурцх, СХ; Антхони, А.; Пеллицер, АА; Торренте, Ф.; Тхомсон, МА; Валкер-Смитх, ЈА; Вакефиелд, АЈ Популације цревних лимфоцита код деце са регресивним аутизмом: Докази за опсежну имунопатологију слузокоже. Ј. Цлин. Иммунол. 2003, 23, 504–517. [ЦроссРеф]

10. Росе, ДР; Ианг, Х.; Серена, Г.; Стургеон, Ц.; Ма, Б.; Цареага, М.; Хугхес, ХК; Ангкуссири, К.; Росе, М.; Херц-Пицциотто, И.; ет ал. Диференцијални имуни одговори и профили микробиоте код деце са поремећајима из спектра аутизма и коморбидним гастроинтестиналним симптомима. Браин Бехав. Иммун. 2018, 70, 354–368. [ЦроссРеф]

11. Торенте, Ф.; Антхони, А.; Хеусцхкел, РБ; Тхомсон, МА; Асхвоод, П.; Мурцх, СХ Фокално појачан гастритис код регресивног аутизма са карактеристикама које се разликују од Црохновог и Хелицобацтер пилори гастритиса. Сам. Ј. Гастроентерол. 2004, 99, 598–605. [ЦроссРеф]

12. Чаидез, В.; Хансен, РЛ; Хертз-Пицциотто, И. Гастроинтестинални проблеми код деце са аутизмом, заостајањем у развоју или типичним развојем. Ј. Аутисм Дев. Дисорд. 2014, 44, 1117–1127. [ЦроссРеф]

13. Цареага, М.; Рогерс, С.; Хансен, РЛ; Амарал, ДГ; Ван де Ватер, Ј.; Асхвоод, П. Имуни ендофенотипи код деце са поремећајем спектра аутизма. Биол. Психијатрија 2017, 81, 434–441. [ЦроссРеф]

14. Цорбетт, БА; Кантор, АБ; Сцхулман, Х.; Валкер, ВЛ; Лит, Л.; Асхвоод, П.; Роцке, ДМ; Схарп, ФР Протеомска студија серума деце са аутизмом која показује диференцијалну експресију аполипопротеина и протеина комплемента. Мол. Психијатрија 2007, 12, 292–306. [ЦроссРеф]

15. Гоинес, ПЕ; Асхвоод, П. Дисрегулација цитокина у поремећајима из спектра аутизма (АСД): Могућа улога средине. Неуротокицол. Тератол. 2013, 36, 67–81. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com