Проинфламаторни профил адипокина у гојазности доприноси патогенези, поремећајима у исхрани и кардиоваскуларном ризику код хроничног бубрега Ⅱ

4. Сексуални диморфизам у метаболичком профилу изазваном гојазношћу

Централна дистрибуција АТ типична за мушкарце је у корелацији са већом инциденцомметаболички поремећајинего глутеално-феморална дистрибуција АТ. Поред тога, силуета типа крушке је повезана са асмањен ризик од метаболичких болестии може имати азаштитни ефекат од последица гојазностикод оба пола [26]. Естрогени, који доминирају код жена, повећавајуниво лептина и других анорексичних једињењакао што је холецистокинин, неуротрофни фактор из мозга (БДНФ) и аполипопротеин А-ИВ, и истовремено смањују орексигене супстанце, укључујући грелин и хормон који концентрише меланин. Заштитни ефекат естрогена против гојазности није ограничен само на смањену потрошњу хране већ и на повећану потрошњу енергије [27]. Пол не утиче само на дистрибуцију и тип АТ, већ утиче и на тип метаболичке активности АТ. Естрогени смањују запаљење у АТ и чине га осетљивијим на инсулин. Естрогени смањују активност ХИФ-, који је одговоран за фиброзу и инфламацију, промовишући транскрипцију ензима пролил хидроксилазног домена ензима 3 (ПХД3) [27].

Заузврат, тестостерон инхибира активност липопротеин липазе, што смањује унос масних киселина у масно ткиво абдомена. Хронична прекомерна изложеност слободним масним киселинама (ФФА) у циркулацији повећава производњу глукозе у јетри и повећава производњу инсулина. То доводи до смањења осетљивости ткива на инсулин. Овај феномен је један од разлога зашто су мушкарци подложнији инсулинској резистенцији и метаболичком синдрому [26]. Веће депоновање ПДВ-а код мушкараца, а самим тим и већи ризик од високог крвног притиска и КВБ, може бити последица вишег нивоа тестостерона код мушкараца него код жена. Поред тога, код жена у постменопаузи, смањени нивои естрогена такође доводе до повећања ПДВ-а и високог крвног притиска [28].АТ концентрисан око бубрега назива се периренално масно ткиво (ПРАТ) и део је висцералног белог масног ткива. Морфологија ПРАТ зависи од пола. Код мушкараца, ПРАТ има већи волумен и дебљину него код жена са истим обимом струка. Поред тога, код жена, експресија УЦП1 у ПРАТ је већа него код мушкараца [29].

НОВА БИЉНА ФОРМУЛАЦИЈА ЗА СМАЊЕНИ РИЗИК ОД МЕТАБОЛИЧКЕ БОЛЕСТИ

У мишјем моделу, примећено је да присуство И хромозома инхибира експресију УЦП1 у БАТ. Међутим, Цхен ет ал. сугеришу да није присуство И хромозома оно што доводи до полних разлика у АТ, већ повећан број Кс хромозома. Аутори су показали да поседовање скупа од два Кс хромозома доводи до већег односа телесне тежине и масе масти у поређењу са једним Кс хромозомом без обзира на број И хромозома [30]. Код гојазних особа постоји полни диморфизам нивоа адипокина и њихова корелација са метаболичким поремећајима. Валицка и др. приметили су да жене имају више нивое адипонектина, лептина и висфатина. Код жена је постојала негативна корелација између нивоа адипонектина и инсулина и индекса инсулинске резистенције (ХОМА-ИР) модела хомеостазе. Заузврат, код мушкараца је постојала позитивна корелација између нивоа лептина и ХОМА-ИР индекса [31]. Сугерисано је да је однос лептина према адипокину (Леп/Адпн) показатељ метаболичких поремећаја. У студији Селтхофер-Релати´ц ет ал., код жена, овај однос је имао позитивну корелацију само са антропометријским мерењима. Код мушкараца, међутим, што је већи однос Леп/Адпн, лошији су резултати укупног холестерола, фракције липопротеина ниске густине (ЛДЛ) и ТГ. Ово сугерише да разлике у секрецији адипокина код различитих полова утичу на неурохормонску активност АТ. То доводи до разлика у метаболичком профилу [32].

Жене су, барем пре менопаузе, заштићеније од гојазности и инфламаторних промена у АТ. Такође је већа вероватноћа да одржавају правилно функционисање бубрега. У свим класама ЦКД, мушкарци показују више оштећења бубрега и бржу прогресију до завршне бубрежне болести (ЕСРД) у поређењу са женама у пременопаузи. Након менопаузе, овај ефекат нестаје [33].

5. Гојазност и хронична болест бубрега

ХББ се дефинише као поремећај функције или структуре бубрега који траје дуже од три месеца. ЦКД се дели на пет стадијума на основу вредности брзине гломеруларне филтрације (ГФР) [34]. Процењује се да је средња глобална инциденција ЦКД 13,4%, али многи пацијенти остају недијагностиковани и сазнају за болест у касним фазама развоја [6].

Прекомерна тежина и гојазност доприносе развоју ЦКД код 15–30% пацијената, али механизам оштећења бубрега није у потпуности схваћен [35]. Гојазност повећава ризик од развоја ЦКД директно и индиректно, као што је приказано на слици 2. Директан ефекат је повезан са гломеруларном хиперфилтрацијом (абнормално високим ГФР), повећаним протоком бубрежне плазме, микроваскуларним истезањем, активацијом ренин-ангиотензин-алдостеронског система (РААС). , измењена секреција из АТ и липотоксичност. Сви ови фактори подстичу настанак упале, оксидативног стреса и фиброзе у бубрезима [11,36]. Горе описани патофизиолошки механизам доводи до развоја гломерулопатије (ОРГ) повезане са гојазношћу и карактерише га гломеруломегалија. Ако је праћена гломерулосклерозом, назива се фокална и сегментна гломерулосклероза (ФСГС) [37]. Први симптом ОРГ је обично микроалбуминурија или клинички доминантна протеинурија [38]. Ови поремећаји доводе до прогресивног оштећења нефрона и развоја ЦКД. Учесталост је у сталном порасту, међутим, због релативно ретко урађене биопсије бубрега, тачна статистика није позната [39,40]. Истраживања су у току како би се открили нови биомаркери оштећења бубрега. Једна од њих је микро-РНА, која се може мерити у крви [41]. Индиректни ефекат развоја ЦКД повезан је са хипертензијом, атеросклерозом и дијабетесом типа 2 [35].

Хиперфилтрација настаје као резултат дилатације аферентне артериоле до гломерула, што је повезано са повећањем реапсорпције глукозе и натријума преко натријум-глукозног ко-транспортера-1 (СГЛТ1) и ко-транспортера натријум-глукозе-2 (СГЛТ2). ), што доводи до хипертрофије бубрега. Феномен се манифестује повећањем запремине гломеруларног чуперка/капсуле, тубуларног епитела/лумена и повредом подоцита. Ове промене последично доводе до гломерулосклерозе [42,43]. Физиолошка гломеруларна хиперфилтрација настаје након конзумирања веће количине протеина, натријума и током трудноће [44,45]. Гломеруломегалија је још једна бубрежна патологија повезана са гојазношћу која се јавља независно од микроалбуминурије. Ови процеси доводе до поремећене функције бубрега и компликација повезаних са тим [11,45].

Липотоксичност се дефинише као ектопична акумулација липида у органима који нису АТ. ПРАТ и акумулација масних киселина у бубрежном паренхиму изазивају оштећење турбулентног интерстицијалног ткива, проксималних тубуларних епителних ћелија и ендотелних ћелија [46]. Акумулација неестерификованих масних киселина (НЕФА) доводи до инсулинске резистенције и апоптозе подоцита који се не могу регенерисати [39,47,48]. Инсулинска резистенција и хиперинсулинемија доводе до активације симпатичког нервног система, што је потврђено повећањем концентрације катехоламина, и доприноси настанку вазоконстрикције [49]. Кумулација НЕФА у бубрежним ћелијама активира макрофаге, што доводи до трансформације у пенасте ћелије [46]. Стеатоза бубрега доводи до развоја упале и фиброзе. Липотоксичност доприноси смањеној производњи аденозин 50 -трифосфата (АТП) кроз инхибицију -оксидације, чиме оштећује структуру митохондрија [50]. ПРАТ компримује бубреге, што изазива повећање хидростатског притиска, смањује бубрежни проток крви и доводи до ЦКД [51]. Утицај адипокина на ризик од развоја ЦКД описан је у следећем одељку.

Слика 2. Директан и индиректан утицај гојазности на развој хроничне болести бубрега. Скраћенице: РААС-ренин-ангиотензин-алдостерон систем; ПРАТ-периренално масно ткиво

6. Адипокини и њихов утицај на патогенезу, поремећаје у исхрани и кардиоваскуларни ризик код хроничне болести бубрега

6.1. Лептин

Лептин је протеин плазме кодиран геном за гојазност (об) који је први пут описан 1994. То је анорексигени хормон који повећава потрошњу енергије. Код гојазности долази до повећања концентрације лептина, истовремено са резистенцијом на лептин [52]. Смањена активност лептина у хипоталамусу умањује супресију апетита [53].

Увећане адипоците карактерише повећано лучење лептина. Дакле, адипокин, везивањем за лептинске рецепторе у централном нервном систему, изазива повећану активност симпатичког нервног система, што, последично, може довести до хипертензије повезане са гојазношћу [34]. Хипертензија је нераскидиво повезана са отказивањем бубрега. Иако је хипертензија један од највећих фактора ризика за развој ЦКД, она је такође резултат поремећене функције бубрега. То се манифестује чињеницом да се са прогресијом ЦКД повећава учесталост хипертензије [54]. Лептин повећава експресију трансформишућег фактора раста- 1 (ТГФ- 1) гена и других фиброзних фактора, као што су колаген ИВ и фибронектин, који стимулишу пролиферацију мезангијалних ћелија у бубрезима [55] . Прекомерна производња ових ћелија може довести до гломерулосклерозе кроз мезангијалну хипертрофију у гломерулима, задебљање базалне мембране гломерула и повећање екстрацелуларног матрикса [11]. Заузврат, гломерулосклероза, повећањем пермеабилности гломеруларне баријере, доприноси протеинурији и оштећењу бубрежне функције [56]. Лептином индукована васкуларна ендотелна дисфункција је још један механизам који повезује измењену секрецију адипокина код гојазности са оштећеном функцијом бубрега. Лептин стимулише формирање реактивних врста кисеоника (РОС) које ометају васкуларни одговор на ацетилхолин, чиме иницирају смањену биорасположивост азотног оксида и оксидативни стрес [57]. Поред тога, лептин модулира одговор имуног система. Хормон повећава број Т-помоћних ћелија и смањује број Трег. Такође повећава фагоцитну активност макрофага и повећава ТНФ-, ИЛ-6 и интерлеукин 12 (ИЛ-12). У случају хиперлептинемије, поремећена је равнотежа про- и антиинфламаторних процеса и долази до запаљења [58].

Код ЦКД, поремећена је метаболичка деградација у бубрежним тубулима и гломеруларна филтрација, што доводи до повећања концентрације лептина у крви. Концентрација лептина расте са прогресијом болести [11,59,60]. Корцзи ´нска ет ал. приметили повећану експресију лептина у поткожном масном ткиву (САТ) међу пацијентима на 5. стадијуму ЦКД пре дијализе и дијализираним пацијентима [61]. У стадијумима 3–5 ЦКД, без дијализе, измењени профил адипокина и инсулинска резистенција били су повезани са ПДВ-ом, САТ и интрахепатичном масноћом [62]. Ниво лептина је већи код жена на хемодијализи (ХД) него код мушкараца са ХД [63]. Лептин утиче на стање ухрањености и ЦВР код поменуте групе пацијената. Пацијенти са ЦКД су у ризику од развоја ПЕВ, што је повезано са високим ризиком од смртности. Преваленција ПЕВ међу дијализованим пацијентима је и до 80% [64]. Један од механизама који утиче на њихову појаву су поремећаји концентрације лептина. Лептин има катаболичка својства као што су повећање брзине метаболизма и изазивање анорексије [65,66]. Лучење неуропептида и неуротрансмитера укључених у регулацију апетита настаје као резултат активације Јанус киназе-2 (ЈАК2) узроковане повезивањем лептина са његовим рецепторима (ОбРб). Лептин повећава лучење -меланоцит-стимулирајућег хормона (-МСХ) и транскрипта регулисаног кокаином и амфетамином (ЦАРТ), подстичући осећај ситости, инхибира синтезу секреције једног од најјачих стимуланса апетита, односно неуропептида И ( НПИ) [67–69]. Концентрација серумског НПИ се повећава, али се НПИ цереброспиналне течности (ЦСФ) смањује са напредовањем ЦКД. Ниска концентрација ЦСФ НПИ била је повезана са кахексијом, смањеним уносом енергије и губитком мишића код пацијената са ЦКД [70]. Уочено је да виши нивои НПИ у серуму прогнозирају кардиоваскуларни морталитет међу пацијентима на дијализи [71,72]. Истраживања су такође показала да је висок ниво лептина код пацијената са ЦКД повезан са неадекватним уносом енергије и протеина, као и са смањеним нивоом мишићне масе [9]. Маркаки и др. приметили су да су виши нивои лептина код ХД и пацијената на перитонеалној дијализи повезани са већим индексом масне масе (ФМИ) и женским полом [73]. С друге стране, друга истраживања сугеришу да пацијенти са ПЕВ имају ниже нивое лептина, што би могло бити повезано са смањеном масом масти. Ниво лептина је у позитивној корелацији са инфламаторним маркерима, што такође утиче на ризик од развоја потхрањености [74,75]. Потребно је више истраживања да би се разумео механизам којим лептин утиче на појаву ПЕВ.

Примећено је да виши нивои НПИ у серуму предвиђају кардиоваскуларни морталитет међу пацијентима на дијализи. Лептин доприноси КВБ тако што изазива оксидативни стрес, упалу и пролиферацију ендотелних ћелија [76]. Овај адипокин повећава агрегацију тромбоцита и утиче на концентрацију васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФ), што доводи до ангиогенезе. Дисфункција васкуларног ендотела доприноси настанку атеросклерозе, која је основа многих кардиоваскуларних болести [60,77]. Штавише, лептин промовише хипертрофију срца путем сигнализације протеин киназе активиране митогеном (МАПК) [78].

Lu et al. observed that higher serum leptin levels among patients with CKD were a risk factor for aortic stiffness, measured as the carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV). The study was conducted among 205 patients with CKD stage 3–5 without dialysis and kidney transplantation (KT). Other risk factors for aortic stiffness were higher systolic blood pressure (SBP) and older age [79]. Similar research results were obtained in HD patients and those after KT. In addition, in Kuo et al.'s study, elevated serum leptin level among HD patients was correlated with body mass index (BMI) and fat mass [80,81]. One study found that leptin levels were associated with CVR among HD patients only with a larger waist circumference (>102 цм) [82].

Међутим, ниска концентрација лептина је независни предиктор морталитета међу пацијентима са ЦКД. Ово је потврђено у студији спроведеној на ХД пацијентима и примаоцима трансплантације бубрега (КТР). Кохортна студија која је укључивала 1214 КТР показала је да је, упркос штетном утицају високих нивоа лептина на функцију графта и озбиљност упале, ризик од смртности био 10% мањи за сваких 10 нг/мЛ веће концентрације лептина [83,84]

6.2. Адипонектин

Адипонектин, протеин од 244 аминокиселине, игра важну улогу у осетљивости на инсулин повећањем оксидације масних киселина и смањењем глуконеогенезе. Адипонектин има два типа рецептора - адипоР1 и адипоР2 [85,86]. Први се налази у свим ткивима, а други углавном у јетри. АдипоР1 рецептори у екскреторном систему присутни су у ћелијама проксималних тубула и ћелијама гломерула, односно у ћелијама ендотела, подоцита, мезангијума и епитела Боуманове капсуле. Адипонектин прелази баријеру гломеруларне филтрације, везује се за адипоР1 рецептор на горе наведеним структурама и делује на њих активацијом путева протеин киназе активиране аденозин монофосфатом (АМПК) [86]. АМПК стимулација индукује процесе стварања АТП-а, укључујући оксидацију масних киселина, што штити од гојазности и метаболичких поремећаја, а самим тим индиректно штити правилно функционисање бубрега. Међутим, код гојазности концентрација адипонектина је смањена. Бубрези су изложени штетном утицају повећаних нивоа проинфламаторних адипокина и лишени су заштитних ефеката адипонектина. Адипонектин такође може да игра улогу у развоју албуминурије повезане са гојазношћу [86–88].

Смањена концентрација адипонектина изазива транслокацију протеина зонула оццлуденс (ЗО-1) из епителног слоја подоцита у цитосол. ЗО-1 протеини су структурни протеини тесног споја који су одговорни за чврстоћу епитела и исправну функцију дијафрагме са прорезом. Прорезана дијафрагма је структура која се налази између стопала подоцита и делује као сито да спречи протеине високе молекуларне тежине да уђу у урин. Структурни протеини прорезаних дијафрагми су нефрин и подоцин, који одређују правилно функционисање ове структуре. Поред тога, низак ниво адипонектина је повезан са ниским нивоом нефрина у кортексу бубрега, што повећава пропустљивост филтрационе баријере [89]. Адипонектин има супротна дејства од лептина. За разлику од деловања лептина, смањени нивои адипонектина резултирају повећаном синтезом ТГФ- 1. Ово доводи до хипертрофије ћелија и повећане синтезе колагена, што изазива фиброзу бубрега [90].

Адипонектин има заштитни ефекат на васкуларни ендотел. Он инхибира деловање ендотелног транскрипционог фактора-нуклеарног фактора-капа (НФ-κ), кроз активацију АМПК. Смањење активности НФ-κ у ендотелу инхибира експресију проинфламаторних адхезионих протеина као што је молекул адхезије васкуларних ћелија-1 (ВЦАМ-1), Е-селектин и међућелијски адхезиони молекул{{8 }} (ИЦАМ-1). Изазива адхезију моноцита на ендотел крвних судова, што је кључна тачка у развоју атеросклерозе. С једне стране, ово директно утиче на бубрежне структуре. Ако до оштећења крвних судова дође унутар бубрега, то доводи до смањења протока крви и локалне исхемије ћелија. То изазива смрт ћелија или оштећење њихове структуре и оштећење бубрега. С друге стране, текући инфламаторни процес додатно повећава бубрежну дисфункцију [91].

Поред тога, ниска концентрација адипонектина доводи до повећане активације НАДПХ оксидазе 4 (Нок4) и стварања оксидативног стреса [92]. Прекомерне количине РОС које производе митохондрије могу довести до оштећења ћелија и прогресије бубрежне дисфункције [93]. Ниво адипонектина је смањен код гојазности, атеросклерозе и метаболичког синдрома. И поред честе појаве метаболичких поремећаја, конзервативно лечени болесници са ЦКД имају два до три пута веће концентрације серумског адипонектина у односу на здраве особе. Код пацијената којима је потребна дијализа, концентрације су још веће [94,95]. Након успешног КТ, нивои адипонектина се смањују [96].

Адипонектин утиче на нутритивни статус и ЦВР пацијената са ЦКД. Повећани ниво адипонектина у серуму повезан је са нижим БМИ, обимом струка, нивоом албумина, женским полом и старијом доби [97–99]. Инверзне везе су такође примећене између нивоа адипонектина и САТ, ПДВ-а, укупне телесне масти и немасне телесне масе [100]. Штавише, студије сугеришу негативну корелацију између нивоа адипонектина и стиска за руку [101]. Адипонектин такође може утицати на промет костију. Уочено је код пацијената са ХД да виши нивои адипонектина корелирају са падом минералне густине костију [102]. Висока концентрација адипонектина може одражавати неухрањеност, што указује на лошу прогнозу. Хиун ет ал. проценили нутритивни статус и концентрацију адипонектина код 1303 болесника пре дијализе. На основу регресионе анализе, виши нивои адипонектина су повезани са ПЕВ независно од многих других фактора [103]. У другој студији спроведеној међу пацијентима на дијализи, уочена је позитивна корелација између адипонектина и Малнутритион Инфламматион Сцоре (МИС), што указује на погоршање нутритивног статуса [104,105].

Резултати истраживања о утицају адипонектина на ЦВР су неубедљиви. Сматрало се да високи нивои адипонектина треба да буду од користи за здравље људи са ЦКД, што је потврђено у многим студијама где су нижи нивои адипонектина били повезани са већом инциденцом кардиоваскуларних догађаја [106–108]. С друге стране, различите студије су приметиле да су високи нивои овог адипокина повезани са већим ризиком од смрти, укључујући ЦВР. Отуда се понекад назива и „парадокс адипонектина“ [109]. Менон ет ал. показало је да је повећање серумског адипонектина међу стадијумима 3-4 ХББ за 1 µг/мЛ повезано са 6% већим ЦВР [110]. У МАДРАД студији на 501 ХД пацијенту, виши нивои адипонектина су такође били повезани са већим ризиком од смртности. Штавише, концентрација адипонектина је била у позитивној корелацији са липопротеином високе густине (ХДЛ) и негативно са укупним холестеролом и ЛДЛ [100]. Висок ниво адипонектина је такође повезан са макроалбуминуријом, која је неповољан фактор кардиоваскуларног ризика [111]. Уочен је синергистички ефекат високе концентрације адипонектина и ниског БМИ на ЦВР [112]. Механизам утицаја адипонектина на ЦВР није познат. Адипокин може повећати појаву запаљења, ометати хематопоезу и повећати концентрацију атријалног натриуретичког пептида (АНП) и можданог натриуретичког пептида (БНП), који су индикатори срчане инсуфицијенције [113,114].

Утврђено је да однос Леп/Адпн може бити бољи показатељ ризика од развоја КВБ и морталитета код пацијената са ЦКД од концентрације само адипонектина или лептина. Однос Леп/Адпн одражава поремећену функцију масног ткива [115]. Фрухбецк ет ал. предложио супротан однос: адипонектин-на-лептин (Адпн/Леп). Низак однос Адпн/Леп био је повезан са повећаном инфламацијом и појавом оксидативног стреса, што повећава ризик од КВБ [116].