Промовисање доброг развоја недоношчади у име развојне неуронауке: изван напредне подршке животу и неуропротекције

за више информација:ali.ma@wecistanche.com

Осуке Ивата а,б,*, Сацхико Ивата а, Иунг-Цхиех Лин а,ц, Схин Като а, Иуко Мизутани а, Тадасхи Хисано а, Масахиро Киносхита ц, Сатоко Фукаиа а, Коиа Кавасе а, Схињи Саитох а

а Одељење за педијатрију и неонатологију, Градска школа медицинских наука Универзитета у Нагоји, Нагоја, 467-8601, Јапан

б Одељење за педијатрију и здравље деце, Медицински факултет Универзитета Куруме, Фукуока, 830- 0011, Јапан

ц Одељење за педијатрију, Национална универзитетска болница Цхенг Кунг, Медицински факултет, Национални Цхенг-Кунг универзитет, Тајнан, 70403, Тајван

Примљено 3. октобра 2020.; прихваћено 30. октобра 2020

Доступно на мрежи 5. децембра 2020

Кликните да бистеЦистанцхе прах по здравље користи за неуропротекцију

Упркос повећаним могућностима преживљавања екстремно недоношчади, њихови дугорочни когнитивни исходи остају лоши, са повећаном инциденцом когнитивних оштећења у детињству и смањеним могућностима да похађају високо образовање у млађој одраслој доби у поређењу са њиховим вршњацима рођеним термином. С обзиром на то да значајан део недоношчади развија когнитивна оштећења чак и без очигледних сентинел догађаја при рођењу и церебралних лезија на МРИ процењеним у еквивалентном узрасту, будуће стратегије за побољшање исхода можда ће морати да се баве церебралном дисфункцијом, што се не може објаснити класично разумевање каскаде повреда изазваних хипоксијом-исхемијом око рођења. Нега у развоју је предложена да би се минимизирала неуроразвојна оштећења повезана са превременим рођењем. Међутим, чини се да значајни начини неге, окружења и процедуре које пружа развојна брига у садашњем стилу нуде мало користи за здрав развој одојчади. Иако је очигледно да напредно одржавање живота инеуропротективнитретмани су далеко испод компензације терета превременог порођаја, истраживачи морају да уложе додатне напоре да попуне јаз у знању о церебралној функцији фетуса и новорођенчади пре него што

1. Шта савремене технике одржавања живота и неуропротективни третмани остављају иза себе

Према студији из националног регистра јапанских терцијарних неонаталних центара интензивне неге, током периода између 2003. и 2007. године, 41,6 процената екстремно недоношчади рођених у гестационој доби од 22 и 23 недеље је отпуштено кући, што се побољшало до 67,8 одсто у периоду између 2008. и 2012.1 За разлику од повећаног су-

животне могућности за ову рањиву бебу, њихови неуроразвојни исходи су генерално лоши, са 36,5 процената преживелих који имају умерену до тешкунеуро- поремећаји у развоју за период између 2003. и 2007. године, који су остали непромењени на 34,9 процената у периоду између 2008. и 2012. године.1 Дугорочне студије праћења новорођенчади са веома малом порођајном тежином показале су значајно ниже могућности ове одојчади да похађају високо образовање у млађим узрастима. одраслом добу него њихови вршњаци са нормалном порођајном тежином,2 наглашавајући присуство огромног јаза између преживљавања и дугорочних функционалних исхода недоношчади.

2. Суптилне церебралне повреде и когнитивна оштећења

Студије имиџинга у претходним деценијама истраживале су упстреам догађаје и клиничка стања одговорна за неуроразвојна оштећења недоношчади користећи ултразвучну сонографију и магнетну резонанцу (МРИ).3 Ове студије су откриле чврсте везе између деструктивних лезија мозга, као што је интравентрикуларни хемор - рхаге и перивентрикуларна леукомалација, инеуро- развојни исходи. Међутим, поред сиромашнихнеуроразвојни исходи пријављени код веома недоношчади,4е6 недавне студије сугеришу да чак и касна недоношчад (рођена између 34. и 36. недеље гестације) која ретко развију деструктивну церебралну повреду имају повећан ризик од развоја виших когнитивних дисфункција, као што је поремећај хиперактивности дефицита пажње, аутизам поремећаји спектра и потешкоће у учењу.7 Ови налази сугеришу да је когнитивна дисфункција повезана са превременим рођењем континуум од тешке повреде мозга код изузетно недоношчади до суптилнијих повреда код касно превремено рођене деце. Заиста, суптилан, али абнормалан интензитет сигнала на МР главе је повезан са негативним неуроразвојним исходима недоношчади у раном детињству и школском узрасту; композитне скале за процену МРИ, које су укључивале ове суптилне квалитативне налазе, сада су успостављене као стандардно средство за процену когнитивних исхода недоношчади.8,9 За даље побољшање когнитивних исхода недоношчади, можда ће бити потребно фокусирање клиничких истраживања да се усмери од превенције деструктивних церебралних повреда ка релативно суптилнијим повредама мозга.

3. Церебрална дисфункција без повреде: шта се не може објаснити класичном каскадом повреда

Као што је горе описано, вероватно ће се развити церебрална повреда и дисфункција чак и у одсуству сентинел догађаја. У складу са овом хипотезом, велика проспективна кохортна студија спроведена у Уједињеном Краљевству показала је да су новорођенчад која је захтевала неки облик реанимације, али нису била хоспитализована у центрима за неонаталну интензивну негу, била под повећаним ризиком од развоја когнитивних оштећења у доби од 8 година ( однос шансе, 1,65; 95 процената интервала поверења, 1,13е2,43).10 Новије студије су даље сугерисале важност урачунавања других независних варијабли осим "класичних" узрока церебралне повреде и дисфункције. Ким и колеге су истраживали везу између гестацијске доби при рођењу и школског постигнућа у математици и читању у доби од 8 година и открили да је већа гестацијска доб конзистентно повезана са већим учинком у распону од 36 до 41 седмице.10 Наши клиничка студија на 189 недоношчади и доношене новорођенчади сугерише да је у значајном делу можданих региона, укључујући цорпус цаллосум и мали мозак, регионална величина мозга процењена магнетном резонанцијом била претежно одређена гестацијском добом при рођењу, а не годинама након зачећа. МРИ скенирање и стање ухрањености након рођења, што сугерише да је раст мозга након превременог порођаја био значајно ограничен или чак постао занемарљив у поређењу са оним у материци.11 С обзиром да је овај тренд доследно примећен код изузетно недоношчади и релативно зрелије деце, утицај раста ограничење регионалног мозга можда ће бити потребно размотрити за широк спектар недоношчади.

Поред трофичке подршке за церебрални раст, бол и стрес су све више препознати као још једна потенцијална независна варијабла модификоване церебралне структуре и когнитивних исхода недоношчади. Миллер и колеге су известили да су недоношчад која су имала релативно болније процедуре имала мање сложену микроструктуру беле материје у поређењу са својим вршњацима, када је њихов мозак процењен коришћењем слике дифузионог тензора.12,13 Ове студије су истакле да је терапијски режим једноставно усмерен на смањење хипоксије. - исхемија и други стресни догађаји можда неће бити довољни да побољшају когнитивна оштећења недоношчади. Можда ће бити потребно посветити више пажње укључивању нових независних варијаблинеуроразвојнеоштећења, као што су потхрањеност, бол и стрес, окружење и циркадијални ритмови.

4. Тренутна стратегија за промовисање неуролошког развоја код недоношчади

Да би се побољшао исход новорођенчади са високим ризиком, од 1990-их је предложен низ пракси клиничке неге или развојне неге.14 Током прелиминарне фазе развојне неге, клиничари су покушали да новорођенчади обезбеде хоспитализовану на неонаталном интензивном центре за негу са окружењем које је имитирало интраутерине услове.15,16 Унутар материце кисеоник и други енергетски супстрати се обезбеђују преко плаценте.17 Међутим, људским фетусима је дозвољено да користе само ограничену количину кисеоника јер делимични кисеоник напетост феталне артеријске крви типично остаје испод 25 ммХг.18 Било би релевантно да је церебрална функција фетуса ослабљена како би одговарала екстремно ниском снабдевању кисеоником, чији је ниво чак нижи у поређењу са новорођенчади. 19 Интраутерино окружење је топло, меко, мрачно и мирно, са ограниченим звуковима откуцаја мајчиног срца и протока крви кроз велике судове, за шта се веровало да је идеално окружење. мент за смештај недоношчади.15,16 Поред топлог и влажног амбијента у инкубатору, недоношчад су била смештена у флексију користећи душеке за позиционирање и алате за гнежђење/позиционирање.20 Разговори особља одељења и родитеља у посети су били контролисан тако да ниво амбијенталне буке не прелази 45 дб (тј. слично нивоу тихе библиотеке од 40 дб, али нижи од нормалног разговора на 60 дб),21 према препоруци Америчке академије за педијатрију.22 На основу недостатак спонтаног дневног лучења мелатонина из епифизе фетуса и новорођенчади пре 12 недеља живота (и накнадни недостатак дневних циклуса у физиолошким варијаблама и обрасцима активности),23,24 континуирано пригушено осветљење уведено је у неонаталну интензивну домови за негу 1980-их и 1990-их; амбијентална осветљеност у инкубатору је обично била испод 5 лукса.25 Алс и колеге су применили пажљиво одабран скуп пракси развојне неге, или Индивидуализовани програм неге и процене новорођенчади (НИД-ЦАП), на 38 новорођенчади са веома малом порођајном тежином. , што је резултирало краћим трајањем механичке вентилације [63,8 (72,9) дана наспрам 28,3 (23,3) дана; средња вредност (стандардна девијација)], боље дневно повећање телесне тежине [20 (6) г наспрам 24 (7) г], краћи боравак у болници [151 (120) дана наспрам 87 (26) дана] и бољи ментални индекс развоја у доби од 9 месеци након зачећа [94 (23) наспрам 118 (17)].14 Упркос драматичном ефекту НИДЦАП који је показано у прелиминарним студијама, новије студије са довољно великом популацијом студија и поузданим крајњим тачкама дугих -термнеуроразвојнерезултати нису успели да потврде његову корист у побољшању исхода недоношчади.26 У најновијем систематском прегледу и мета-анализи НИДЦАП-а за недоношчад, Охлссон и Јацобс нису пронашли никакве доказе који би подржали корист интервенције за побољшање краткорочних медицински исходи и дугорочни неуроразвојни исходи. Аутори су закључили да се примена неге у њеном садашњем облику као стандардне неге не препоручује код превремено рођене деце, с обзиром на ресурсе, рад и трошкове за имплементацију и одржавање НИДЦАП-а, као и на недостатак доказне подршке.

5. Недостаци између клиничке слике недоношчади и онога ко она заиста јесу

Могло би се чинити контраинтуитивним да напредна стратегија за недоношчад која им пружа мирно, природно и окружење без стреса није повезана са побољшаним дугорочним исходима погођене новорођенчади у поређењу са конвенционалном негом. Међутим, недавни напредак у развојунеуронаукаистакла присуство јаза у разумевању ин-утеро живота фетуса, на коме се заснива брига о развоју.

5.1. Аудитивни унос

Током 1980их година, Винс и његове колеге су извели низ експеримената користећи трудне овце да би истражили колико је слушних информација испоручено фетусу. Звук мајчиног гласа који је процењен хидрофоном у амнионској кесици био је нешто гласнији од оног који је процењен коришћењем микрофона поред мајке, док су звукови произведени изван овце на нивоима сличним нормалном разговору испоручени до фетус на малом, али чујном нивоу.27,28 Ови налази сугеришу да интраутерино окружење за фетална јагњад (а можда и људске фетусе) није ни сасвим ни монотоно, али је вероватно да ће бити еквивалентно или барем упоредиво са ванматеричним окружењем. у погледу звучних и гласовних надражаја. У складу са овом спекулацијом, новорођенчад могу да разликују мајчин глас од гласа других недуго након рођења.29 Цаскеи и колеге су истражили број речи изговорених недоношчадима хоспитализованим у НИЦУ и открили да је број речи одраслих изговорених новорођенчади у доби од 32 недеље након зачећа, чинило је 12 процената варијансе у језичким композитним резултатима и 20 процената варијансе у резултатима експресивне комуникације у доби од 18 месеци након зачећа.30 Пинеда и колеге су открили да су језички композитни резултати процењени у доби од две године. били су већи код недоношчади, која су била хоспитализована на отвореном одељењу, у поређењу са њиховим вршњацима који су били хоспитализовани у приватној соби[91,9(11,4) вс.84,0(10,5), приказано као средња вредност (стандардна девијација)],31 подржавајући хипотезу да доследно излагање вокалним и другим слушним стимулансима може бити од суштинског значаја за вербални развој деце пре термина. Тренутно спроводимо проспективну студију да бисмо истражили да ли повремено излагање недоношчади снимљеном мајчином гласу побољшава њихове вербалне и когнитивне резултате.

5.2. Визуелни унос и дневни ритам

Процењује се да је продор амбијенталног светла до фетуса мали и мало је вероватно да ће захватити фетални циркадијални сат.32 Након тога, фетална пинеална жлезда не добија свој спонтани дневни ритам у лучењу мелатонина.33 Међутим, мелатонин мајке слободно пролази кроз плаценту, што, заједно са дневним доминантним активностима и разговорима мајки, може допринети развоју феталних дневних ритмова срчане фреквенције и активности.34,35 Серон-Ферре и колеге су даље идентификовали присуство изузетног дневни ритам нивоа кортикостерона у серуму који је био увучен у антифазу у односу на ритам мајке.36 Узимајући у обзир ова конзистентна запажања која подржавају присуство дневног физиолошког ритма код фетуса, поставља се важно питање зашто претходне студије нису пронашле никакве значајне дневне промене у нивои кортизола у крви и пљувачки новорођенчади повезани са временом на сату.

Да бисмо одговорили на питање, наша група је извела низ студија које су се бавиле контролним варијаблама нивоа кортизола код новорођенчади. Ове студије су нагласиле да је мало вероватно да ће нивои кортизола у серуму служити као сурогат маркера надбубрежног циркадијалног сата због значајног утицаја процедуралног бола при узорковању крви на ниво кортизола.37 Поред тога, чак и за неинвазивно сакупљене узорке пљувачке, време узимања узорака треба пажљиво планирати узимајући у обзир циклус храњења због снажног утицаја храњења на нивое кортизола.38 Претходне студије, које нису укључивале ове кључне независне варијабле нивоа кортизола, могле би бити пристрасне (и стога недовољно снаге) за откривање дневних ритмова новорођенчади убрзо након рођења. Затим смо пажљиво пратили временске промене нивоа кортизола у пљувачки код новорођенчади која су хоспитализована у центру за неонаталну интензивну негу. Након тога, приметили смо присуство дневног ритма нивоа кортизола феталног типа, који је био увучен у антифазу ритму одраслог типа.39 Занимљиво је да је за новорођенчад у првој недељи живота, други, али релативно виши врх у ниво кортизола је примећен неколико сати након порођаја.39 Спекулисали смо да би овај пролазни максимум кортизола у пљувачки могао бити последица увлачења у време рођења и да је то могло да утиче на налазе претходних студија које су није пронашао дневни ритам код новорођенчади.

За бебе хоспитализоване у центру за интензивну негу новорођенчади, којима је обезбеђено пригушено осветљење (нпр. 100е200 лукса током дана и 10е30 лукса током ноћи), дневни ритам нивоа кортизола феталног типа примећен је чак и након четири недеље. Насупрот томе, када је испитиван распоред спавања 1302 здраве новорођенчади, дужина сна је већ била доминантна ноћу у доби од једног месеца, чији је ниво зависио од времена искључења одојчади. спаваћој соби и годишњем добу рођења.41 Ови налази сугеришу да су новорођенчад способна да користи информације и дневних и сезонских светлосних циклуса да би стекла сазрели даноноћни ритам у току првог месеца живота, иако се појављује дневно осветљење од 100 до 200 лукса. да буде недовољно за промовисање процеса. Будуће студије треба да се позабаве потенцијалном користи од релативно јаснијих циклуса осветљења за новорођенчад како би се промовисало рано успостављање ноћних доминантних образаца спавања. С обзиром на то да је трајање ноћног сна код новорођенчади једна од примарних независних варијабли сна њихових мајки41 и да је недовољно трајање сна мајки утврђена независна варијабла перипарталне депресије,42 побољшање циклуса светлости може помоћи да се убрза стицање сазрели циклус спавања и помаже у спречавању перипарталне депресије и каснијих самоубистава и занемаривања деце.