Кверцетин смањује неуротоксичност изазвану наночестицама гвожђе оксида, део 1

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Позадина

Термин наноматеријал се односи на материјал у наноскали (1-100 нм) са једном, две или три спољне димензије, док се термин наночестица (НП) односи на материјале са све три спољне димензије у наноскали [1]. Најважнија својства НП су висок однос површине и масе, каталитичка активност, електрична и топлотна проводљивост, висока растворљивост и покретљивост у телесним ткивима [2]. Постоје две опште категорије биомедицинских НП. (И) Органски НП се углавном састоје од органских молекула. Липозоми, емулзије, дендримери и други полимери чине велику групу органских НП. (ИИ) Неоргански НП који се састоје од металног језгра као што су гвожђе, никл, кобалт, злато, силицијум диоксид и гвожђе оксиди са електричним, магнетним, оптичким, и флуоресцентна својства [3]. Наночестице гвожђе оксида (ИОНП) су класа магнетних наночестица (МНП) које су постале истакнуте у технолошком напретку [4,5]. ИОНП се обично праве) језгро и/или магнетит (ФеО) или магхемит (и-Фе, О3) а заштитни премаз као што су хитозан, декстран, полиетилен гликол (ПЕГ) и поливинил алкохол (ПВА) [6-8]. ИОНП имају јединствена својства која их чине погодним биоматеријалима за медицинску примену. На пример, њихово феро- или феромагнетно понашање омогућава трговину дрогом и усмеравање лека до циљног ткива. Могу се локализовати у специфичном ткиву под спољним магнетним пољем тако да се називају магнетно циљани носачи (МТЦ)[9]. Штавише, примена ИОНП-а у магнетној резонанцији (МРИ) је моћан алат за креирање медицинских слика високог контраста и повећава потенцијал дијагнозе болести [6,10].

Кликните овде да бисте сазнали више

Осим тога, ИОНП могу учинити ћелије рака подложнијим зрачењу и хемотерапији повећањем температуре тумора (хипертермија). Штавише, способност ИОНП-а да пређу крвно-мождану баријеру (БББ) је привилеговано својство за транспорт лекова до мозга код неуролошких поремећаја [6-8]. Тренутно постоје бројна СПИОН једињења која је одобрила ФДА (укључујући, ферумоксид (Феридек ИВ), ферумокситол (Лумирем) и ферумокситол (Ферахеме)), за употребу у клиници и другима који су подвргнути клиничким испитивањима, као и број применљивих ИОНП-а , су у току. Упркос горе наведеним предностима, ин витро и ин виво студије су пружиле доказе о могућој неуротоксичности ИОНП-а због акумулације слободног гвожђа, производње РОС-а и агрегације протеина [11-14]. Међутим, модификовање физичко-хемијских својстава НПС као што су концентрација, величина и површински премаз може оптимизовати њихову функцију и својства цитотоксичности [14]. Осим тога, истовремена употреба природних антиоксиданата као што је суплементација кверцетина (КЦ) може бити користан пут за уклањање оксидативних оштећења мозга услед ИОНП[15]. КЦ(3,3',4',5,7-пентахидрокси флавон) припада класи флавоноида и подкласи флавонола са хемијском формулом Ц15Х10О7[16]. КЦ је главна компонента многих воћа, семена, поврћа и орашастих плодова. Благотворни ефекти КЦ су истраживани код многих поремећаја као што су рак и неуродегенеративне болести [17, 18]. КЦ може да одложи или спречи неуродегенеративну болест преко вишеструких молекуларних путева [16, 19]. КЦ модулира статус оксидативног стреса везивањем за реактивне врсте кисеоника и/или азота (РОС/РНС) и путем његовог ефекта на експресију и активност ензимских/неензимских антиоксиданата[15, 20]. КЦ такође спречава Фентонову реакцију стварањем стабилних комплекса гвожђе-КЦ, чиме се индиректно уклања РОС/РНС [18]. Штавише, у условима преоптерећења гвожђем, КЦ, може регулисати хомеостазу гвожђа [21]. КЦ не може добро да пређе БББ због његове ниске растворљивости, нестабилности и ниске биодоступности[20]. Употреба ИОНП-а је ефикасно решење за превазилажење ових ограничења [22]. Стога је комбиновање КЦ са ИОНП-има обострано корисно решење за неутрализацију токсичности гвожђа и повећање биодоступности КЦ. Повољни ефекти КЦ против неуротоксичности изазване ИОНПс су слабо дефинисани. У овом прегледу пружамо доказе да КЦ може да делује против токсичности изазване преоптерећењем гвожђем. Ово преоптерећење гвожђем може бити узроковано метаболизмом ИОНП-а или другим изворима. Међутим, КЦ вероватно има једнаке активности за неутрализацију вишка гвожђа које потиче из различитих извора.

Цистанцхе може спречити Алцхајмерову болест

Метаболизам гвожђа и хомеостаза

Гвожђе у нашем телу је есенцијални минерал за многе фундаменталне процесе као што су транспорт кисеоника и функција митохондрија. Гвожђе, такође као ко-фактор, учествује у ензимским реакцијама укључујући репликацију ДНК, транскрипцију РНК, транслацију протеина и синтезу мијелина [23,24]. Људско тело садржи око 3-4 г гвожђа које се може изгубити до 0.1 процената дневно под физиолошким и патолошким стањима која се обично надокнађују дневном исхраном [25]. И недостатак гвожђа и преоптерећење гвожђем могу утицати на развој и функцију мозга од фетуса до одраслог доба [26-28]. Постоје два облика гвожђа у свакодневној исхрани: хем гвожђе са апсорбујућим јонима гвожђа (Фе2) које постоји у црвеном месу и морским плодовима и не-хем гвожђе са фери јоном (Фе3 плус) које постоји у биљној храни [29,30 ]. Апсорпција гвожђа се може контролисати путем нивоа гвожђа у телу и више агенаса за регулацију гвожђа [27]. Дуоденални цитохром Б(Дцитб) је трансмембранска фериредуктаза плазме зависна од аскорбата која помера Фе3 плус у Фе2 плус на апикалним мембранама цревних апсорптивних ћелија, ентероцита [31]. Гвожђе улази у ћелију преко металних транспортера [32]. Транспортер двовалентног метала 1 (ДМТ1) и протеин носач хема 1 (ХЦП1) су главни транспортери не-хем и хем гвожђа, респективно. Они могу да пренесу Фе2 плус и хем из лумена црева у ентероците [29,30,32]. ХЦП1 је пожељно обавезни транспортер фолата високог афинитета [33]. У следећем кораку, Фе2 плус настао из не-хемског и хем гвожђа деградираног хем оксигеназом-1(ХО-1) улази у лабилно гвожђе (ЛИП), пролазни интрацелуларни базен гвожђа[23]. Већину овог Фе2 плус ослобађа из ћелије феропортин који извози гвожђе у базолатералној мембрани ентероцита [34]. Његов вишак се преноси у цитосолни протеин за складиштење гвожђа који се зове феритин. Интестинални феритин је ефикасан фактор у апсорпцији гвожђа због активности фероксидазе његове Х подјединице која поново оксидује Фе2 плус у Фе3 плус [23,35,36]. С друге стране, гвожђе ослобођено из ентероцита се поново оксидује у Фе3 плус помоћу фероксидаза (тј. мембрански везан мултибакар хефестин и растворљиви и/мембрански везан мултибакар церулоплазмин), који су укључени у извоз гвожђа феропортином [37, 38]. Оксидација гвожђа је неопходна за пренос гвожђа трансферином без гвожђа у плазми, такозваним апо-трансферином (Апо-Тф). Заробљавање и задржавање Фе3 плус протеинима за складиштење гвожђа као што су феритин и трансферин потискује реактивност Фе3 плус и стварање слободних радикала[39]. Апо-Тф се везује за два гвожђе јона при нормалном алкалном пХ (7,4) плазме да би формирао холо-трансферин (Холо-Тф). Овај гликопротеин напуњен гвожђем као плазма гвожђе испоручује гвожђе у циљна ткива као што су коштана срж, јетра и мозак [25,40,41](Сл.1). Хепатоцити и макрофаги су одговорни за складиштење гвожђа и рециклажу гвожђа, респективно [42]. У физиолошким условима отприлике цела

екстрацелуларног гвожђа улази у циљну ћелију у облику везаног за трансферин. Међутим, засићење трансферином услед преоптерећења гвожђем спречава везивање гвожђа за трансферин и доводи до узимања гвожђа невезаног за трансферин (НТБИ) [43]. Холо-Тф се везује за рецептор трансферина (ТфР) на површини већине ћелија[44]. Холо-Тф-ТфР комплекс се интернализује у ћелију преко везикула обложених клатрином заједно са адаптерским протеином 2(АП2) у циклусу ендоцитозе који се назива ендоцитоза посредована клатрином (ЦМЕ)[45,46]. Ендоцитне везикуле губе своју клатринску превлаку и потом се спајају са ендосомском мембраном[45, 47]. Фе плус у киселом пХ (5.5-6.0) касног ендозома се ослобађа из трансферин-ТР комплекса, док је трансферин остао везан за ТфР и поново конвертован у Апо-Тф. Осим тога, ендосомална фериредуктаза као што је6-трансмембрански епителни антиген простате (Степ) редукује нерастворљиви Фе3 плус у растворљиви Фе2 плус да би се он транспортовао из ендосомалног лумена у цитосол помоћу ДМТ1. Апо-Тф везан за ТфР се рециклира на ћелијску површину и дисоцира од рецептора при пХ од 7,4 [38,47-50]. Овде је ТфР спреман да веже следећи Холо-Тф и започне рециклажу [51]. Цитосолно гвожђе се суочава са неколико путева: (И) учешће у биолошким функцијама уграђивањем у металопротеине, (И) учешће у трансдукцији енергије митохондрија, (ИИ) складиштење у облику феритина [48,52]. Осим тога, лизозомална деградација феритина доводи до формирања комплекса за складиштење гвожђа, односно хемосидерина, који је повезан са патофизиолошким стањима (нпр. преоптерећење гвожђем) и укључен у реактивно стварање слободних радикала [30,48].

Хомеостазу гвожђа одржава више фактора као што су хормон хепцидин и сигнални пут протеина који регулишу гвожђе (ИРП1 и ИРП2)/елемента који реагује на гвожђе (ИРЕ) [42]. Хепцидин, који производи јетра, је суштински систематски регулатор. Када је гвожђа у изобиљу, хепцидин се везује за феропортин ентероцита и блокира извоз гвожђа из ћелије [35,42]. На ћелијском нивоу, ИРП/ИРЕ сигнални пут регулише хомеостазу гвожђа у зависности од концентрације гвожђа у телу. У недостатку гвожђа, ИРП се везује за ИРЕ мотив на 5'-нетранслатираном региону (5'УТР) транскрипата феропортина и феритина да би потиснуо транслацију њихових мРНК. Док, везивање ИРП-а за ИРЕ мотив на искљученом 3′-УТР и ДМТ1 транскриптима стабилизује њихове мРНК да би се побољшала транслација. Ови процеси доводе до смањења гвожђа у плазми и повећања ћелијског гвожђа за употребу у метаболичким процесима [50]. Напротив, када је гвожђа у изобиљу, ИРП се не може везати за ИРЕ мотив на 5'УТР транскрипата феропортина и феритина и побољшава транслацију њихових мРНК, као и ИРП се не може везати за ИРЕ мотив на 3'-УТР ТфР-а. и ДМТ1 транскриптује и дестабилизује мРНК да би потиснула транслацију [53].

Гвожђе у мозгу

Због значајне важности између неуродегенеративних болести и абнормалног метаболизма гвожђа, неопходан је тачан опис судбине гвожђа у ЦНС-у [48]. Гвожђе у ЦНС-у игра есенцијалну улогу у многим нормалним нервним функцијама, укључујући деобу ћелија, производњу енергије, мијелинизацију аксона, дендритично гранање и синтезу неуротрансмитера као што су допамин и серотонин [24,53-55]. Гвожђе је кофактор тирозин хидроксилазе која је укључена у синтезу допамина и триптофан хидроксилазе која је укључена у синтезу серотонина [54]. Допамин је врста катехоламина у мозгу који се може ослободити у одређеним деловима хипокампуса, вероватно у ЦАл региону, и појачава дуготрајну потенцирање (ЛТП)[56]. Недостатак гвожђа је повезан са смањеном синтезом мијелина, који се формира мијелинизирајућим глијалним ћелијама, односно олигодендроцитима, праћеним последицама као што је оштећење памћења [57]. Гвожђе се до можданих ћелија преноси крвно-можданом баријером (БББ) и крвно-ликворном баријером (БЦБ). Већина гвожђа улази у мождану интерстицијалну течност (ИСФ) прелазећи преко БББ, а нешто гвожђа улази у цереброспиналну течност (ЦСФ) прелазећи БЦБ унутар хороидног плексуса [58]. Холо-Тф-ТфР пут је један од добро познатих путева гвожђа ка мозгу [59]. Као и друге горе поменуте врсте ћелија, циркулишући Холо-Тф се везује за ТфР на мембрани капиларних ендотелних ћелија БББ и епителних ћелија хороидног плексуса БЦБ. Ово везивање је довело до пупања ћелијске мембране заједно са Холо-Тф-ТфР комплексом кроз ЦМЕ процес. Редуковани облик гвожђа може да се извози из мождане капиларе феропортином у ИСФ и ЦСФ након дисоцијације од њега. Након реоксидације Фе2 плус у Фе3 посредоване фероксидазама, Фе3 плус се везује за трансферин и преузима од стране нервних ћелија (нпр. олигодендроцита, астроцита, микроглије и неурона) преко ендоцитозе посредоване рецепторима [23,24,58, 60-62]. Међутим, део гвожђа може да се апсорбује у облику НТБИ, вероватно преко ДМТ1 [59] након редукције Фе3 плус у Фе2 плус помоћу фери-редуктазе [63] (Сл.2). Уношење гвожђа од стране неурона укључује гвожђе везано за трансферин и НТБИ. Повећана регулација ТфР на неуронима у недостатку гвожђа, што указује на екстензивно преузимање гвожђа везаног за трансферин преко овог рецептора [64]. Неурони и други типови ћелија вероватно добијају НТБИ преко ДМТ1. Међутим, механизам преузимања НТБИ није прецизно разјашњен [65]. Извозник гвожђа у неуронима је исти као феропортин који се експримира на целој ћелијској мембрани. Феритин као протеин за складиштење гвожђа такође је пронађен у неким неуронима [64] (нпр. допаминергички неурони)[66]. Гвожђе је такође присутно у синаптичком простору неурона, које се ослобађа са краја аксона [24]. Постоји неколико механизама за рециклажу гвожђа у системску циркулацију. На пример, Холо-Тф везивање за ТфР на аблуминалној мембрани БББ, и транспорт посредован арахноидним гранулацијама предложен је као механизам за извоз гвожђа из мозга у циркулацију [67]. Вишак гвожђа узрокован патолошким стањима или стањима старења такође се враћа у системску циркулацију. Моос ет ал., ињекцијом трансферина радиоактивно обележеног са 5Фе и 12И у бочне коморе, предложили су главни пут реапсорпције гвожђа у крвну плазму која се покреће из субарахноида и транспортује кроз БЦБ [68]. Штавише, клиренс церебралних апоптотичких/некротичних ћелија под инфламаторним стањима путем фагоцитозе доприноси ефлуксу гвожђа у крвну плазму из мозга путем фагоцита [64]. Међутим, тачан механизам враћања гвожђа у системску циркулацију је нејасан и захтева додатне студије.

Неуротоксичност изазвана преоптерећењем гвожђем

Гвожђе је хемијски елемент који припада прелазним металима са активношћу донора и акцептора електрона [69]. Упркос томе што је гвожђе кључна компонента у функционисању неурона, његов вишак може довести до агрегације протеина и оксидативног стреса. Његов најразорнији ефекат је смрт неуронских ћелија [14, 70]. Због тога је потребна прецизна регулација хомеостазе гвожђа [69]. Акумулација гвожђа се углавном дешава у нормалном старењу, али неколико фактора зависних/независних од старости је повезано са његовим напредовањем укључујући пушење, висок индекс телесне масе (БМИ)[70], наследне поремећаје преоптерећења гвожђем (нпр. хемохроматозу)[71], гвожђе изазвано трансфузијом преоптерећења код типова анемије [72] и неуродегенеративних болести [73]. Осим тога, употреба ИОНП-а у дијагностици и лечењу болести (нпр. неуродегенеративних болести) може довести до акумулације гвожђа[14, 15]. Вишак гвожђа је критичан актер у реакцијама које оштећују ткиво прекомерном производњом РОС/РНС, што се укратко назива РОНС [74, 75]. Ово стање доводи до неравнотеже између антиоксиданата и прооксиданата, што се назива нитрозативни и/или оксидативни стрес [74]. Упркос односу између преоптерећења гвожђем и нитрозативног стреса, он није довољно описан. Стога се у овој студији фокусирамо на однос између преоптерећења гвожђем и оксидативног стреса. Мозак је осетљив орган на РОС због континуиране потрошње кисеоника и гвожђа, са високим процентом полинезасићених масних киселина (ПУФА) са високом осетљивошћу на оксидацију и слабијом антиоксидативном одбраном у поређењу са другим ткивима [76]. У физиолошким условима, РОС се производе као резултат ћелијског метаболизма. Редукција кисеоника(О) преко Фе2 плус производи Фе3 и супероксид ањон (О,.) који је прекурсор других реактивних врста (2Фе2 плус плус 2О,→2Фе плус плус 2О,). Ензим супероксид дисмутаза (СОД) претвара О. у водоник пероксид(Х2О) и О2(2О2…- плус 2Х плус →Х, О2 плус О2). Х, О2 се претвара у воду (Х2О) преко антиоксидативних ензима као што су глутатион пероксидаза (ГПКС) и каталаза (ЦАТ) (2Х, О,→2Х, О плус О). Ове реакције се пажљиво контролишу и сматрају делом ћелијског сигналног система [77, 78]. Ипак, Х, О2 улази у деструктивну Фентонову реакцију у присуству редокс активних биометала као што је слободно гвожђе. Током Фентонове реакције, Фе2 плус као донор електрона обезбеђује

произведени су електрони за Х,О, редукција Фе3, хидроксид(ХО-) и веома штетни хидроксилни радикал (ОХ') (ХО, плус Фе2 плус →Фе3 плус плус ОХ- плус ОХ'). редукција преко О.- у гвожђу-С друге стране, Фе3 плус р сумпорни протеини, обнавља Фе2 плус за Фентонову реакцију (Фе3 плус плус О.- → Фе2 плус плус О,)[77,78]. Сходно томе, реакција се односила на Хабер-Веиссову реакцију која је захтевала јоне гвожђа (О·- плус Х, О,→ОХ" плус О2 плус ОХ-)[23]. Преоптерећење гвожђем и РОС међусобно се појачавају и оштећују нуклеинске киселине , липиди, протеини и ћелијски делови као што су митохондрије [24]. РОС који настаје услед Фентонове реакције може довести до оксидације ДНК база. Ове лезије се поправљају преко доминантног механизма поправке ДНК који се зове поправка ексцизије базе (БЕР). Али у условима преоптерећења гвожђем, гвожђе се директно везује за два БЕР ензима, укључујући неи попут ДНК гликозилазе (НЕИЛ1) и НЕИЛ2 и на тај начин инхибира њихову ензимску активност [79].Пероксидација липида се одвија под оксидативним стресом као и у присуству гвожђа.Током пероксидације липида. , РОС директно реагује са мембранским ПУФА да би произвео токсичне алдехиде као што су 4-Хидрокиноненал (4-ХНЕ) и Малондиалдехид (МДА). Гвожђе је акцелератор овог процеса. Штавише, РОС нападајући мембранске протеине доводи до измена у архитектури, пермеабилности, крутости и интегритету мембране [76]. Производи пероксидације липида могу произвести погрешно савијене протеине путем карбонилације. Убиквитин-протеасомски систем не може да разгради погрешно савијене протеине, па може доћи до агрегације протеина и неуродегенерације [14]. Митохондријална мембрана је склона оштећењу због високог нивоа ПУФА [80]. Вишак РОС изазван гвожђем повећава пермеабилност митохондријалне мембране, која ослобађа гвожђе из ове органеле. Штавише, вишак гвожђа утиче на сарадњу гвожђа и калцијума, чиме се низводни сигнални путеви повезани са когнитивним функцијама као што су синаптичка пластичност, функција митохондрија и раст аксона могу уништити.

Вишак гвожђа не само да доводи до дисфункције митохондрија, већ такође изазива ослобађање калцијума и цитокрома Ц из ове органеле ка цитосолу и на крају ћелијске смрти [14,81]. Неуротоксичност изазвана допамином је такође пријављена као још један механизам неуродегенерације зависне од гвожђа. С тим у вези, метаболити који настају услед прекомерне оксидације допамина (нпр. реактивни кинони) изазивају смрт неурона. Овај процес је убрзан вишком гвожђа и оксидативним стресом [82]. У физиолошким условима, неурони уклањају производе оксидације на неколико механизама. На пример, глутатион (ГСХ) је моћан антиоксидант који уравнотежује нивое интрацелуларних оксиданата везивањем за производе оксидације и уклањањем их из неурона [76, 82]. Међутим, у патолошким стањима, преоптерећење гвожђем смањује ниво ГСХ што доводи до прекомерне експресије ТфР и поновне индукције оксидативног стреса. Висок ниво ТфР доводи до већег прилива гвожђа у ћелију што погоршава преоптерећење гвожђем и оксидативни стрес[14]. Према томе, преоптерећење гвожђем праћено примарним оксидационим производима као што је ОХ, секундарним оксидационим производима као што су токсични алдехиди и агрегација протеина може изазвати смрт неуронских ћелија [76]. Фероптоза је ћелијска смрт зависна од гвожђа повезана са дегенеративним и недегенеративним обољењима као што су Алцхајмерова болест (АД), Паркинсонова болест (ПД) и мождани удар [81]. Фероптоза се разликује од типова програмиране и непрограмиране ћелијске смрти. Она је крајња последица оксидативног стреса и пероксидације липида (Сл.3). Током фероптозе смањење нивоа ГСХ и активности ГПКС доводи до пероксидације липида у присуству Фе2[83]. Фероптозу спречавају антиоксиданси који су укључени у хелацију гвожђа и активност антилипидне пероксидације [81]. Високе концентрације гвожђа примећене су у различитим деловима мозга укључујући церебрални кортекс, хипокампус, мали мозак, амигдалу и базалне ганглије, код здравих старијих особа, за које су ове области највероватније укључене у неуродегенеративне болести. Концентрација гвожђа у мозгу пацијената са неуродегенерацијом је приметно већа него код здравог старења [24]. Преоптерећење гвожђем у старењу може бити узроковано неколико патолошких путева укључујући упална стања, повећање пропустљивости БББ и поремећај хомеостазе гвожђа. Осим тога, преоптерећење гвожђем у неуроглијама и неуронима погоршава неуроинфламацију и доводи до неуронске апоптозе [24]. Постоји значајна корелација између акумулације гвожђа, нормалног старења мозга и неуролошких болести као што су АД[84], ПД[85] и мождани удар [86] (Сл.4).

Овај чланак је преузет из Бардестани ет ал. Ј Нанобиотецхнол (2021) 19:327 хттпс://дои.орг/10.1186/с12951-021-01059-0