Поновна процена метаболичке дисфункције у неуродегенерацији: Фокус на митохондријалну функцију и сигнализацију калцијума, део 2

контрола, агрегација протеина, прогресивна ћелијска дисфункција и неуродегенерација. Познато је да је неколико митохондријалних дехидрогеназа поменутих горе (ПДХ, -КГДХ и ИЦДХ) регулисано концентрацијом Ца2+ унутар митохондријалног матрикса [63–65].

Протеин је један од најважнијих хранљивих састојака за људско тело и уско је повезан са когнитивним функцијама и памћењем нашег мозга. Протеин је макромолекул састављен од више аминокиселина. Он игра многе важне улоге у телу, као што је чини основну јединицу ћелијског састава, учествује у метаболизму, преноси кисеоник и одржава имунолошку функцију. У процесу сазнања и памћења важни процеси као што су синтеза неуротрансмитера и неуротрансмитера, као и регулација експресије гена захтевају учешће протеина.

Поред тога, научна истраживања су такође показала да постоји нераскидива веза између агрегације протеина и памћења. Важна студија је открила да ће се неуронски протеин назван тау у мозгу абнормално агрегирати у мозгу пацијената са неуродегенеративним болестима као што су Алцхајмерова болест и Алцхајмерова болест, што је такође једна од главних манифестација ових болести. Ово показује да је у погледу одржавања памћења и здравља мозга, правилно склапање и стабилна структура протеина веома важна за нормално функционисање ћелија и функције мозга.

Како осигурати да уносимо довољно протеина за одржавање здравог тела и интелектуалног нивоа? То је врло једноставно. Само треба да уносимо довољно протеина у свакодневној исхрани. Намирнице богате протеинима, као што су пилетина, риба, пасуљ и млечни производи, могу бити главни извор наше свакодневне исхране. Разумна структура исхране и уравнотежен унос исхране могу не само да гарантују наше здравље и функционисање тела, већ такође играју одређену улогу у одржавању здравља мозга и допуњавању памћења.

Укратко, протеини су важан нутријент који је неопходан за људско здравље и интелектуални развој. Правилан унос и научна структура исхране могу осигурати да људско тело апсорбује довољно протеина и обезбеди нормалан развој и функцију мозга и тела. Треба обратити позитивну пажњу на унос протеина и његов утицај на здравље мозга. Види се да треба побољшати памћење. Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер Цистанцхе такође може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста, који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Реакције које катализују митохондријалне дехидрогеназе регулисане Ца2+- су кораци који ограничавају брзину у ТЦА циклусу, и стога је садржај слободног Ца2+ у митохондријском матриксу главни регулатор метаболичког излаза.

Активност ПДХ се повећава након дефосфорилације његове Е1 подјединице, што је посредовано Ца2+-осетљивом фосфатазом (ПДП1) [64]. У неуронима, прилив Ца2+ кроз напонско зависне Ца2+ канале је неопходан за фузију синаптичких везикула са плазма мембраном и ослобађање неуротрансмитера у синаптичком пукотину [66, 67].

Неуронска комуникација путем синаптичког преноса је процес који захтева енергију, а митохондрије имају кључну улогу у овом процесу обезбеђујући АТП (преко ОкПхос-а) и пуферовањем синаптичког Ца2+/иЦа2+ за модулацију ослобађања неуротрансмитера[68] .

Ефикасна регулација и пуферовање ИЦа2+ је од кључног значаја за спречавање неуронске ексцитотоксичности. Митохондрије и ендоплазматски ретикулум (ЕР) су значајни модулатори ИЦа2+ сигнализације и улога ЕР у неуронском пуферовању ИЦа2+ је добро позната [69, 70].

Међутим, наше разумевање пуферовања мЦа2+ у неуронима је ограничено и развија се. Ца2+ улази у митохондријални матрикс кроз митохондријски калцијум унипортер канал (мтЦУ) [71, 72] и екструдира се преко митохондријалног На+/Ца2+ измењивача (НЦЛКС) [73, 74].

Било која дисфункција у размени мЦа2+ или капацитету пуферирања матрикса може довести до оштећења митохондријалне Ца2+ хомеостазе што резултира преоптерећењем мЦа2+, оксидативним стресом, метаболичком дисфункцијом и ћелијском смрћу која може изазвати или претходити АД патологија [75–78].

Ми и други смо известили да је митохондријална и метаболичка дисфункција примарни фактор који доприноси патогенези АД, при чему се дисфункција може уочити пре појаве А агрегата и НФТ-а [18, 77, 79, 80].

Пронашли смо промене у експресији гена за руковање мЦа2+ у узорцима изолованим из мозга пацијената са САД након смрти и у троструком трансгеном мишјем моделу АД (3кТг-АД) пре уочене АД патологије [77].

Наша запажања сугеришу да преоптерећење мЦа2+ изазвано ремоделирањем машинерије за размену мЦа2+ у зависности од старости доприноси прогресији АД тако што промовише метаболичку и митохондријалну дисфункцију.

Такође смо открили смањење ОкПхосцапацити у АППсве ћелијским линијама (К670Н, М671Л шведска мутација), пружајући додатне доказе поремећеног митохондријалног метаболизма у АД [77].

Важно је да је генетско спасавање ефлуксног капацитета неурона мЦа2+ експресијом НЦЛКС код 3кТг-АД мишева било довољно да се блокира патологија налик АД која зависи од старости [77].

Користећи квантитативне компаративне протеомичке стратегије код АД мишева, друге групе су пријавиле значајне промене у митохондријском протеому, укључујући циклус лимунске киселине, ОкПхос, метаболизам пирувата, гликолизу, оксидативни стрес, транспорт јона, апоптозу и митохондријалну синтезу протеина АД79 пре него што је –81].

Додатни докази о дисрегулацији мЦа2+ су из метаболомике у А-трансгеном моделу Ц. елеганс (ГРУ102), при чему су аутори показали смањење протока ТЦА циклуса пре појаве значајног таложења А, са највећим смањењем уоченог у -КГДХ активности .

Обарање -КГДХ код контролних црва изазвало је смањење базалног и максималног дисања попут оног уоченог у моделу АД црва [18].

Ова запажања сугеришу да је смањена активност -КГДХ сама по себи довољна да се рекапитулира метаболички дефицит уочен у АД и у складу је са студијом Иаоа и сарадника.[46] при чему је откривено да 3-месечни мишеви 3кТг-АД имају смањено митохондријално дисање и активност ПДХ, заједно са повећаном генерисањем РОС-а [46]. Све у свему, ови подаци указују на то да је дисрегулација мЦа2+ вероватно рани догађај у АД.

Митохондрије су веома динамичне и показују метаболизам специфичан за ћелијски тип у мозгу [37, 82]. Аксоналмитохондрије изгледају мале и ретке, док су дендритичне митохондрије издужене и гушће збијене [82].

Да би се обезбедило одговарајуће снабдевање енергијом, посебно у дисталним регионима аксона, митохондрије морају бити правилно позициониране. Заиста, митохондрије пролазе кроз двосмерни аксонални транспорт укључујући антероградни транспорт (од тела ћелије до аксона) и ретроградни транспорт (од аксона до тела ћелије) [83, 84].

Аксонални транспорт је посредован АТП-хидролизујућим моторним протеинима (кинезин-И за антероградни и динеинфор ретроградни) за кретање терета дуж стаза микротубула[85] и изгледа да дефекти у транспорту представљају пре очигледне АД обележја [86, 87].

Дефекти у антероградном транспорту доводе до недовољног снабдевања АТП-ом у синапси, што доводи до синаптичког гладовања и дисфункције, што је рана патолошка карактеристика АД [36].

Слично, неисправан ретроградни транспорт може довести до акумулације оштећених митохондрија, што може угрозити механизме контроле квалитета митохондрија, што се такође примећује код АД [88].

Недавно су подаци из модела миша АПП-ПС1 показали смањење густине неуронских митохондрија око амилоидних плакова, што сугерише поремећен митохондријски транспорт и/или контролу квалитета у АД [37].

Даље, неколико студија указује на то да аксонски транспорт протеина повезаних са АД постаје дефектан у раној прогресији болести, што доводи до акумулације токсичног терета који може изазвати агрегацију протеина, отоке аксона и неуронску дисфункцију [36, 87].

Механизми који регулишу аксонални транспорт нису у потпуности схваћени, али неке студије сугеришу да је посредован интеракцијом моторног протеина кинезина са митохондријаладапторским протеинима, Миро и Милтон (познати као породица протеина кинезина (ТРАК)) [89].

Миро је ГТПаза са два Ца2+ везујућа ЕФ-ручна домена која је локализована на спољној митохондријалној мембрани (ОММ) и има суштинску улогу у Ца2+-зависној регулацији митохондријалног транспорта. Интригантно, Миро1 може такође да служи као цитоплазматски Ца2+ сензор и може повећати унос мЦа2+ интеракцијом са Н-терминалним доменом МЦУ [90, 91].

Показало се да повећање мЦа2+ инхибира митохондријални аксонални транспорт и блокирање прилива мЦа2+ у митохондрије директном инхибицијом МЦУ побољшава промет митохондрија у аксонима [90].

Док вишеструки молекуларни механизми вероватно доприносе патогенези АД, подаци сугеришу да је преоптерећење неуроналмЦа2+ примарни медијатор прогресије АД, изазивајући поремећени метаболизам митохондрија и производњу АТП-а, митохондријски транспорт и повећано отварање прелазних пора митохондријалне пермеабилности (мПТП) (Сл. 1). Ово заузврат доводи до губитка синаптичке функције, таложења амилоида, тау патологије и смрти ћелија.

Паркинсонова болест (ПД)

ПД је друга најчешћа НДД која погађа % популације старије од 60 година [92]. Клинички се карактерише моторном дисфункцијом као што су дрхтање (нехотично дрхтање), брадикинезија (спорост покрета), ригидност (отпорност на кретање) и акинезија, као и немоторички поремећаји као што су депресија, анксиозност, умор и деменција.

Ови симптоми су узроковани смањењем неуротрансмитера допамина услед дегенерације допаминергичких неурона у парс цомпацта субстантиа нигра у средњем мозгу и депозицијом интранеуронских протеинских инклузија познатих као Левијева тела која се углавном састоје од -синуклеина [93]. Већина случајева ПД је спорадична са непознатим појединачним узроком.

Породична ПД је повезана са мутацијама у многим генима, укључујући СНЦА (-синуклеин)[94], ПРКН (паркин) [95], ПАРК7 (ДЈ-1) [96], ЛРРК2 (поновљена киназа богата леуцином 2) [97 ], и ПИНК1 (киназа 1 индукована фосфатазом и тензином (ПТЕН))[98].

Студије сугеришу да су хомозиготне мутације у Паркину најчешћи узрок јувенилне ПД, али њихова улога у идиопатској ПД је нејасна.

Мутације у Паркину нису поуздано повезане са патологијом Левијевог тела. Постмортем преглед пацијената са Паркин мутацијама показује клинички фенотип губитка допаминергичких неурона и глиозе, али без патологије Левијевог тела.

Међутим, ово остаје контроверзно јер неколико извештаја о случајевима показује присуство Левијеве патологије код пацијената са Паркин мутацијама. Потребне су даље студије да би се дефинисало да ли су патологија Паркиновог и Левијевог тела у линеарним путевима (прегледано у [99]).

Терапија лековима за ПД је ограничена и првенствено је усмерена на повећање нивоа допамина кроз давање -3,4-дихидроксифенилаланина (Л-ДОПА или Леводопа), који се метаболише у допамин након преласка крвно-мождане баријере [100 , 101].

Међутим, ова терапија је ефикасна само у раним стадијумима болести, пружа симптоматско олакшање са многим нежељеним нуспојавама и није довољна да блокира прогресију ПД [15, 102], што указује на кључну потребу за новим, ефикасним терапијама [103, 104] .

Иако тачни механизми патогенезе ПД нису јасни, многи могући молекуларни догађаји су предложени да допринесу овом процесу. Митохондријска дисфункција и оштећена ћелијска биоенергетика су се појавили као вероватни механизми који покрећу патогенезу ПД у неколико студија [105, 106]. Допаминергички неурони троше 20 пута више енергије у поређењу са другим неуронима због своје анатомске структуре (велики дуги и разгранати аксони), већег броја места за ослобађање трансмитера и њихове активности пејсмејкера ​​[107].

Висока енергетска потражња допаминергичких неурона чини их подложнијим томитохондријалној дисфункцији и на крају ћелијској смрти у поређењу са другим неуронским ћелијама [108, 109]. Дефекти митохондријалног дисања су подржани налазима о смањеном коришћењу глукозе код пацијената са ПД [110], као и смањеној оксидацији пирувата у фибробластима добијеним од пацијената са ПД [111], што указује на смањен улазак ацетил-ЦоА у ТЦА циклус. Прва студија која показује да дефекти у митохондријском дисању могу бити узрочници ПД-а појавила се почетком 1980-их. У овој студији, експериментална инхибиција комплекса И (НАДХ-убихинон редуктазе) ЕТЦ је била довољна да изазове паркинсонизам[112, 113].

Ово је доследно подржано запажањима о дубоком смањењу активности ЕТЦ, углавном комплекса И, у супстанцији нигра, тромбоцитима и скелетним мишићима пацијената са ПД [114]. Штавише, инхибитори комплекса И, као што је МПП+ (1-метил-4-фенилпиридинијум), 6-хидроксидопамин, ротенон и анонацин алеликују фенотипове сличне ПД, што сугерише да је митохондријална дисфункција довољна за промоцију неуронске дисфункције у ПД [115–117].

Комплекс И је кључна улазна тачка за електроне у респираторни ланац и одговоран је за 40% производње митохондријалног АТП-а [118, 119]. Додатак комплексу И, смањење активности комплекса ИИ и ИИИ и фактора транскрипције митохондријалне ДНК (мтДНК), ТФАМ, такође је забележено код пацијената са ПД[120–122].

Смањени капацитет ЕТЦ у ПД може изазвати значајно смањење АТП-а [123] што резултира кризом ћелијске енергије која може утицати на различите процесе укључујући (1) АТП зависне протонске пумпе које покрећу везикуларну акумулацију допамина [124, 125]; (2) аксонални транспорт терета [126]; (3) митохондријална динамика (фузија, фисија, обрт, биогенеза и транспорт) [127, 128]; и (4) системи деградације протеина зависни од АТП (нпр. убиквитин-протеазом и аутофагија) [129, 130].

Поред тога, недостатак комплекса И и ИИИ код ПД је повезан са повећаном производњом слободних радикала који додатно оштећују функцију митохондрија, подстичу агрегацију протеина и кулминирају ћелијском смрћу [131–133].

Допамин је веома нестабилан и секвестрира се унутар синаптичких везикула преко АТП-зависног везикуларног моноаминског транспортера.

Ако се не елиминише, метаболише се моноамин оксидазом у токсични допамин метаболит 3,4 дихидроксифенилацеталдехид, који доприноси оксидативном стресу, отварању мПТ-а и смрти допаминергичких неурона [134].

Током протеклих деценија, откривено је да многе генетске мутације повезане са ПД изазивају промене у функцији митохондрија и метаболизму, подржавајући идеју да је митохондријална дисфункција имплицирана у губитак неуронских ћелија повезан са породичном ПД и обрнуто [98]. Мутантни синуклеин се локализује у унутрашњости. митохондријална мембрана [135] инхибира активност комплекса И и промовише оксидативни стрес [136].

Интеракција -синуклеина са митохондријама може довести до ослобађања цитокромака, повећања нивоа мЦа2+, промена у морфологији митохондрија и опадања митохондријалног дисања.

-синуклеин-митохондријска интеракција такође може инхибирати аутофагни клиренс и повећати његову склоност агрегацији (прегледано у [137]). Недавна студија је сугерисала да се митохондријална оштећења јављају са формирањем Левијевог тела [138].

Штавише, губитак мутација функције у ДЈ-1 је проузроковао оштећење ОкПхос-а и склапање комплекса И што је довело до смањене производње АТП-а, оксидативног стреса и повећане гликолизе [139, 140].

Ови налази подижу могућност да је митохондријална дисфункција узрочна инмаладаптивна агрегација протеина. Штавише, Паркин, као Е3 убиквитин лигаза, директно је укључен у протеазомалну деградацију протеинских агрегата.

Он локализује томитохондрије и спречава ослобађање цитохрома ц, отицање митохондрија и акумулацију -синуклеина, који може заштитити допаминергичке неуроне од митохондријалне и неуронске дисфункције [141–143].

Паркин и ПИНК1 су потребни за контролу квалитета митохондрија [144, 145]; стога се претпоставља да губитак функције Паркин/ПИНК1 изазива акумулацију дисфункционалних митохондрија које нарушавају функцију неурона.

Претходни рад је открио да неурони са недостатком ПИНК1 показују смањен рефлукс зависан од НЦЛКС мЦа2+, што доводи до преоптерећења матрикса Ца2+ и накнадног отварања мПТ-а, митохондријалног оксидативног стреса, нижег Δψм и смањеног ОкПхос-а [146].

Штавише, фибробласти добијени од пацијената са ПИНК1 мутацијама су такође показали поремећени метаболизам митохондрија, низак Δψм и ниско дисање, што је било повезано са смањеном доступношћу супстрата [147].

Поред тога, активација фосфорилације серина 258 зависне од протеин киназе А (ПКА), могућег НЦЛКС регулаторног места, повећава рефлукс мЦа2+ и штити неуроне са недостатком ПИНК-1 од митохондријалне дисфункције и ћелијске смрти [148] .

Ова парадигма се уклапа са претходним извештајима у којима је преоптерећење мЦа2+ изазвано повећаним уносом мЦа2+ (преко ЕРК1/2-зависне регулације МЦУ) изазвало дендритску дегенерацију у породичном моделу ПД са касним почетком (мутација у ЛеуцинеРицх Репеат Кинасе 2) [149], и извештај о прекомерној експресији МЦУ која изазива ексцитотоксичну ћелијску смрт [78].

На истој линији, инхибиција МЦУ је заштитна код зебрица модела ПД [150, 151]. Ови налази сугеришу да преоптерећење мЦа{2}} доприноси прогресији ПД.

Укратко, све већи број доказа подржава централну улогу поремећене функције митохондрија и метаболизма и спорадичне и породичне ПД, што резултира оксидативним стресом, ЕТЦ дисфункцијом, дефектном контролом квалитета митохондрија, агрегацијом протеина, прогресивном ћелијском дисфункцијом и неуродегенерацијом.

Хантингтонова болест (ХД)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 бп) унутар кодирајуће секвенце Хунтингтин гена (ХТТ).

Мутантни протеин Хунтингтин (мХтт) је склон протеолитичком цепању, погрешном савијању и агрегацији. Клинички, ХД карактерише прогресивна моторичка, когнитивна и бихејвиорална дисфункција углавном због губитка -аминобутирне киселине (ГАБАергична) средње бодљикавих неурона у стриатуму [152].

Хипотеза енергетског оштећења ХД је први пут предложена раних 1980-их из клиничких опсервација, која су открила дефекте у коришћењу глукозе у мозгу и губитку тежине код пацијената са ХД [153, 154].

Доследно, убедљиви докази из ПЕТ студија сугеришу смањену искоришћеност глукозе у ХД мозгу [155, 156], што указује на дефект у метаболизму. Поред тога, у поређењу са контролном популацијом, пресимптоматска ХД деца, без манифестних симптома, открила су нижи индекс телесне масе што указује на дисрегулацију енергије и поремећаје у анаболичком расту [157].

Код пацијената са ХД, многи кључни ензими ТЦА циклуса, ЕТЦ показују смањену експресију, укључујући ПДХ, СДХ, комплекс ИИ, ИИИ и ИВ [158]. Поред тога, ХД пацијенти повећавају производњу лактата у предсимптоматској фази ХД, што указује на могуће смањење иноксидативног митохондријалног метаболизма и метаболичког померања са ОкПхос на гликолизу [159–162].

Иреверзибилна инхибиција СДХ хроничном применом 3-нитропропионске киселине и код глодара и код нељудских примата изазваних регионалним лезијама у стријатуму праћених патологијом сличном ХД [163–165].

Ови резултати сугеришу да су дефекти у кључним ензимима ТЦА циклуса довољни за покретање ХД патологије.

Штавише, третман ХД мишјег модела са коензимом К и креатином за суплементацију енергије резултирао је продужењем дуговечности и побољшаном моторичком функцијом [166, 167], што сугерише да је побољшање митохондријалне функције и ћелијске биоенергетике могућ терапијски приступ лечењу ХД.

For more information:1950477648nn@gmail.com