Поновна процена метаболичке дисфункције у неуродегенерацији: Фокус на митохондријалну функцију и сигнализацију калцијума, део 5

Оксидативни стрес

Поремећај метаболизма код НДД је повезан са производњом РНС и РОС. Вишеструка обележја НДД, укључујући митохондријалну дисфункцију, погрешно савијене протеине и упалу, познате су последице повећане производње РНС/РОС [274].

Метаболизам је хемијски процес у људском телу који контролише равнотежу многих животних функција. Када је метаболизам поремећен, то може утицати на здравље и физичку функцију особе. Међутим, када је у питању памћење, поремећени метаболизам може да му нашкоди само у тешким случајевима.

У већини случајева, утицај поремећеног метаболизма на памћење није очигледан. Овај однос можемо видети само када дође до значајне промене у метаболизму. На пример, метаболички поремећаји често доводе до оштећења неурона, што може утицати на памћење и когнитивне способности особе.

Међутим, не желимо да о овом питању размишљамо негативно. У поређењу са поремећеним метаболизмом и памћењем, требало би да размишљамо више о томе како побољшати метаболизам и памћење. Ево неколико ефикасних предлога:

Прво, обратите пажњу на одабир здраве хране у исхрани, као што је једење више поврћа, воћа и житарица. Ово може помоћи телу да апсорбује више хранљивих материја и унапреди нормално функционисање метаболизма.

Друго, довољно спавајте. Недостатак сна може утицати на метаболизам и такође смањити памћење и когнитивне способности.

Треће, урадите одговарајућу вежбу. Умерено вежбање може повећати брзину метаболизма, унапредити кардиопулмонално здравље, а такође побољшати физичку и мождану функцију.

Коначно, памћење је пластична способност. Кроз континуирано учење и обуку, можемо побољшати наше памћење и когнитивне способности. Иако нам поремећени метаболизам може наштетити, све док га побољшавамо на прави начин, и даље можемо да живимо здрав, срећан и испуњен живот. Види се да треба да побољшамо памћење, а Цистанцхе може значајно да побољша памћење јер Цистанцхе може да регулише и равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните сада да побољшате функцију мозга

Однос између митохондријалне дисфункције, аберантне РОС сигнализације и неуродегенерације је прегледан на другом месту [275]. Сматра се да се повећана производња РНС у НДД јавља као резултат повишене концентрације ИЦа2+, што повећава производњу азотног оксида (НО) неуронском азот-оксидесинтазом (нНОС) и ендотелне синтазе азот оксида (еНОС).

Вишак НО заузврат промовише митохондријалну дисфункцију, што може погоршати биоенергетски компромис и убрзати неуродегенерацију [276].

Ово се може десити кроз реверзибилну С-нитрозилацију протеина остатака цистеина важних за митохондријалну хомеостазу, као што су Паркин и Дрп1, као и протеина као што је Протеин дисулфид изомераза (ПДИ) који помажу да се обезбеди правилно савијање протеина (прегледано у [276]).

Азот оксид такође може да реагује са супероксидом да би се формирао пероксинитрит, који неповратно модификује остатке тирозина путем нитрације тирозина [277]. Азот оксид инхибира бројне протеине укључене у метаболизам, обезбеђујући механичку везу између повишених нивоа ИЦа2+ и измењеног метаболизма НДД.

НО слаби гликолизу и оксидацију масних киселина путем инхибиторне С-нитрозилације кључних ензима на овим путевима као што је ГАПДХ [274, 276]. Такви ефекти би ометали метаболизам ограничавањем уноса угљеника у ТЦА циклус.

Штавише, примећена је С-нитрозилација ензимесцитрат синтазе ТЦА циклуса, аконитазе, изоцитрат дехидрогеназе, алфа-кетоглутарат дехидрогеназе, сукцинил-ЦоА синтетазе, сукцинат дехидрогеназе и малат дехидрогеназе [278, 279] и .

Конкретно, изоцитрат дехидрогеназа је корак који ограничава арате унутар ТЦА циклуса [282], а инхибиторна С-нитрозилација овог ензима може ограничити ток ТЦАциклуса и укупан метаболизам митохондрија. Низводно од ТЦА циклуса, С-нитрозилација може инхибирати ЕТЦ комплексе И [283–285], ИВ [286] и В (АТП синтаза)[287]. Нитрација тирозина такође инхибира све ЕТЦ комплексе[288, 289].

Према томе, прекомерна производња РНС-а у НДД-има може пореметити митохондријални метаболизам директним деловањем на више мета и путева. Остаје још много тога да се утврди у вези са специфичном улогом митохондријалног РНС стреса у прогресији НДД-а.

Неке недавне студије подржавају везу између повећане производње НО и измењене митохондријалне активности. Индуковане плурипотентне матичне ћелије које експримирају мутацију А53Т у -синуклеину, која изазива породичну ПД, показују смањено митохондријално дисање које се приписује аберантној С-нитрозилацији транскрипционог фактора МЕФ2Ц, што доводи до поремећене експресије ПГЦ1[290].

Сличан ефекат абнормалне МЕФ2 С-нитрозилације је повезан са неуродегенерацијом у АД [291]. Свако почетно оштећење респираторне активности митохондрија може изазвати вишак производње РОС и РНС, што доводи до даљег оксидативног или нитрозативног стреса [112, 292, 293] који се враћа на оштећење митохондријалног метаболизма.

У складу са овим појмом, повећана производња РОС од стране ЕТЦ је заиста примећена код неуродегенерације [274, 294]. Док повећана производња РОС у НДД може бити директна последица повећане концентрације мЦа2+, примамљиво је да се спекулише да је повећана ћелијска производња НО може такође допринети овом ефекту покретањем ЕТЦ дисфункције.

На крају, вреди напоменути да постоје и подаци који подржавају неуро-заштитну улогу азотног оксида у неким НДД.

Како су прегледали Цалабресе и сарадници, у контексту нормалне физиологије, НО може имати неуропротективне ефекте преко неколико механизама укључујући стимулацију про-сурвивалАкт и сигналних путева протеина који реагују на циклични АМП (ЦРЕБ), С-нитрозилацију НМДА рецептора да ограничи ћелијско узимање Ца2+ и ексцитотоксичност, инхибициону С-нитрозилацију каспаза и регулацију хем оксигеназе 1 да би стимулисала производњу ћелијских антиоксиданата [295].

Регулација транскрипције

Неколико запажања указује да промене у транскрипционим програмима доприносе измењеном метаболизму у НДД. Експресија кључних гена за енергију и метаболизам, као што су компоненте ЕТЦ-а, смањена је и на нивоима мРНК и на нивоима протеина у аутопсираном АД мозгу [262].

Штавише, транскрипциона репресија ПГЦ-1, коактиватора транскрипције са централном улогом у митохондријалној биогенези, примећена је на мишјим моделима ХД [270]. Ови примери илуструју општи феномен, уобичајен за НДД, смањене транскрипције гена укључених у митохондријски и оксидативни метаболизам [296].

Остаје још много посла на утврђивању одговорних механизама, али неки докази подржавају идеју да је рестаурација транскрипције корисна за НДД. Конкретно, активација транскрипционих фактора укључујући ЦРЕБ, НФ-κБ и НРФ2 је заштитни инмурински модел ових болести (прегледано у [174, 297]).

Занимљиво је приметити да вежбање и аеробна активност могу да активирају неке од ових неуропротективних транскрипционих фактора [174]. Стога је интересантно питање да ли поремећена локомоција и смањена физичка активност код неких НДД умањују активацију корисних транскрипционих програма, и тако покрећу даље транскрипционе и метаболичке дефекте.

Један пример како метаболичка транскрипција гена може бити поремећена код НДД је оштећење рецептора активираног пролифератором пероксизома (ППАР) - коактиватора 1 (ПГЦ-1).

Као што је рецензирано на другом месту [298], ПГЦ-1 активира АМПК током периода метаболичког стреса, а у складу са фактором транскрипције НРФ-1повећава експресију нуклеарних гена укључених у биогенезу митохондрија [299, 300] .

ПГЦ-1 такође регулише митофагичне гене [301, 302] и тако може да утиче на контролу квалитета митохондрија, промет и нето садржај митохондрија. НДД су генерално повезани са смањеном експресијом ПГЦ-1, што вероватно представља уобичајен механизам за метаболичко оштећење код ових болести.

Смањена експресија ПГЦ-1 примећена је код пацијената са Алцхајмером и ТГ2576 мишјег модела АД (трансгена експресија шведске мутације АПП)[303].

Мутантни облици пресенилина повезани са породичном АД повезани су са смањеном експресијом ПГЦ-1[304], док ин витро рестаурација ПГЦ-1 у АД ћелијама побољшава укупну функцију [303, 305].

Ово сугерише да смањена функција ПГЦ-1, и можда накнадно оштећење митохондрија, доприноси патогенези АД. Слични докази о смањеној активности ПГЦ-1 пријављени су и код Паркинсонове болести.

Пацијенти са ПД показују смањену експресију ПГЦ-1 циљних гена, као што су компоненте ЕТЦ-а [306]. У ћелијским и животињским моделима, губитак ПГЦ-1 повећава осетљивост на ПД [307,308], док прекомерна експресија ПГЦ-1 штити од неуронске смрти [306, 309]. Недавни радови показују да протеин ПАРИС (ген ЗФН746), који је Паркин нормално убиквитиниран, може потиснути експресију ПГЦ-1 [310].

Стога, губитак Паркина у ПД може изазвати акумулацију ПАРИС-а и смањење ПГЦ-1. У прилог овој идеји, стереотактичка ињекција рекомбинантног ПАРИС-а у супстанцију нигру мишева изазива неуронску смрт, али се то спречава истовременом ињекцијом егзогеног рекомбинантног ПГЦ-1 [310]. Заједно, ови подаци подржавају идеју да је смањена регулација ПГЦ-1 секундарна за узрочне мутације НДД гена, али смањује садржај митохондрија и ремети контролу квалитета, чиме се подстиче неуронска дисфункција и напредовање болести.

Хантингтонова болест је ближе повезана са дефектима у ПГЦ-1 сигнализацији него други НДД. Брисање ПГЦ-1 код мишева изазива неуродегенерацију и рекапитулира симптоме ХД [311, 312], а индукција ПГЦ-1 може спасити ХД симптоме код мишева[313].

Предвидљиво, ХД пацијенти и модели мишева показују смањену експресију ПГЦ-1 и смањену експресију митохондријалгена [314]. Ове карактеристике се могу објаснити везивањем мутантног Хунтингтин протеина за ПГЦ-1 промотор, који потискује ПГЦ-1 транскрипцију [270].

Брисање ПГЦ-1 у ХД моделима мишева погоршава неуродегенерацију, док је стријатална прекомерна експресија ПГЦ-1 довољна за заштиту од неуронске атрофије [270]. Све у свему, ПГЦ-1 вероватно игра централну улогу у напредовању НДД-а, па је тако и атрактивна терапијска мета.

Инсулин сигнализација

Више студија подржава везу између измењене инзулинске сигнализације и НДД. Промењен метаболизам глукозе је уобичајен и код АД и код ПД [174, 315], а обе ове болести су повезане са дијабетесом типа 2 [316–318].

Заиста, многи од истих фактора ризика за развој гојазности или дијабетеса (недостатак физичке активности, прекомерна потрошња калорија, итд.) предиспонирају за развој НДД, посебно АД и ПД [319].

Варијанте гена за сигнални пут инсулина, као што су АКТ [320] и ГСК3 [321], повећавају ризик од ПД. Стога, смањена осетљивост на инсулин и поремећена употреба глукозе могу допринети поремећеном метаболизму неурона код неких пацијената са НДД. Ово представља додатни доказ да пад метаболичког здравља може покренути развој НДД.

Транспортери глукозе ГЛУТ1 (неосетљиви на инсулин) и ГЛУТ3 (осетљиви на инсулин) су смањени у мозгу АД [322, 323]. Ове промене могу ограничити узимање глукозе у мозгу и допринети когнитивним оштећењима у АД[324].

Извештај који смањује експресију ГЛУТ1 у АДмоусе моделима и погоршава амилоидно оптерећење, неуродегенерацију и когнитивне функције [325] подржава ову идеју. Поред тога, недостатак инсулина фаворизује фосфорилацију тау и развој неурофибриларне патологије[326], појачавајући идеју да поремети сигнализацију инсулина промовише напредовање АД.

Сходно томе, поремећени метаболизам глукозе је добро документована карактеристика ПД мозга [174], а нижи нивои оксидације пирувата примећени су у фибробластима ПД[111]. Ови ефекти су рекапитулирани на животињским моделима ПД [327–329] и могу одражавати оштећену инсулинску сигнализацију.

Активација АКТ, класичног низводног циља инсулинске сигнализације, смањена је у супстанцији нигра ПД мозга и у ин витро ћелијским моделима ПД [330–333].

Генетске мутације у протеинима повезаним са ПД, укључујући ДЈ-1 и ПИНК1, такође су повезане са смањеном АКТ сигнализацијом [334] и пружају додатне доказе за промењену инсулинску реакцију код ове болести. У мери у којој измењена инсулин/АКТ сигнализација ограничава метаболизам угљеника (тј. глукозе) унутар неурона, то би ограничило унос горива у ТЦА циклус и смањило производњу митохондријалног АТП-а [335].

Ограничена енергија митохондрија може бити само једна од последица смањеног узимања или коришћења глукозе у ПД. Допаминергички неурони не толеришу гладовање глукозом [336], а недостатак глукозе ин витро је довољан да изазове агрегацију -синуклеина и смрт допаминергичких неурона [337].

Ови подаци подржавају идеју да је поремећено коришћење глукозе рани покретач патологије ПД и може довести не само до поремећеног метаболизма митохондрија већ и до амилоидозе и смрти неурона.

Промењен метаболизам глукозе је рана карактеристика ХД, иако је експресија транспортера глукозе нормална у почетним стадијумима болести [153, 338, 339].

Овај дефект се објашњава смањеном локализацијом транспортера глукозе на неуронској плазма мембрани[340]. Интересантно је да се дефекти у метаболизму примећују пре стријаталне атрофије, а смањени метаболизам глукозе снажно корелира са прогресијом ХД [341–343].

Финансирање које повећава експресију ГЛУТ3 или ензима укључених у метаболизам глукозе може заштитити од прогресије ХД [344, 345] јача ово мишљење.

For more information:1950477648nn@gmail.com