Регулаторна улога дугих РНК које не кодирају (лнцРНА) у неуролошким поремећајима: од нових биомаркера до обећавајућих терапијских стратегија

a b s t r a c t

Дуге некодирајуће РНК (лнцРНА) су транскрипти који кодирају без протеина или са ниским садржајем протеина који садрже више од 200 нуклеотида. Они представљају велики део транскрипционог излаза ћелије и показују функционалне атрибуте, тј. ткивно-специфична експресија, одређивање судбине ћелије, контролисана експресија, обрада и уређивање РНК, компензација дозе, геномско утискивање, очуване еволуционе особине, итд. Ове дугачке некодирајуће варијанте су добро повезане са патогеношћу различитих болести укључујући неуролошке поремећаје као што је Алцхајмерова болест, шизофренија, Хантингтонова болест, Паркинсонова болест, итд. Неуролошки поремећаји су широко распрострањени и ту познавање основних механизама постаје кључно. лнцРНА учествују у патогенези кроз мноштво механизама као што су мамац, скела, ми-РНА секвестратор, модификатори хистона и у интерференцији транскрипције. Детаљно познавање улоге лнцРНА може помоћи да се оне даље користе као нови биомаркери за терапеутске аспекте. Овде, у овом прегледу, расправљамо о регулацији и функционалној улози лнцРНА у осам неуролошких болести и психијатријских поремећаја и механизмима помоћу којих делују. Овим покушавамо да утврдимо њихове улоге као потенцијалних маркера и одрживих дијагностичких алата у овим поремећајима.

Пустињски живи цистанцхе-Анти Алцхајмерова болест

Кликните овде да бисте видели производе који побољшавају памћење и спречавају Алцхајмерову болест

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

1. Представљање

Сада је показано да је скоро 9{{70}} процената људског генома транскрибовано у РНК молекуле [1], а само 1,2 процента ових транскрипата је преведено у протеинске молекуле [2]. Раније се сматрало да су ови некодирајући транскрипти деградирани производи машина за обраду РНК [3]. Међутим, ЕНЦОДЕ, конзорцијуми су поново утврдили да (углавном некодирајући) транскрипти покривају 62% -75% људског генома [4,5]. Када је пројекат људског генома завршен, почело је истраживање биологије ових огромних количина некодирајућих РНК (нцРНА) и довело је до чињенице да оне служе као важни регулатори вишеструких физиолошких и ћелијских функција. На основу своје дужине, нцРНА се класификују у мале некодирајуће транскрипте као што су миРНА, снРНА, пиви РНК и дугачке некодирајуће РНК (лнцРНА) (транскрипти дужи од 200 нуклеотида) [6]. Бројне студије су показале учешће малих нцРНК попут микроРНК (миРНК) у различитим комплексним болестима [1]. Истовремено, значај лнцРНА као кључних регулатора у развоју, прогресији и манифестацији метаболичких болести је почео да се открива. ЛнцРНА су класификоване у различите категорије на основу дужине транскрипта, повезаности са означеним генима који кодирају протеине, повезаности са другим елементима ДНК познате функције, сличности РНК који кодирају протеине, повезаности са понављањима, повезаности са биохемијским путем или стабилношћу, секвенце и очувања структуре , експресија у различитим биолошким стањима, повезаност са субћелијским структурама, локација генома и контекст, функционисање и механизам циљања [7,8]. Неке од истакнутих карактеристика лнцРНА укључују лошу конзервацију секвенци у хијерархији и секвенце са мање егзона. ЛнцРНК могу или не морају бити полиадениловане и ови молекули за своју функцију углавном зависе од њихове секундарне структуре, а обрасци експресије лнцРНК су специфични за ткиво [9]. Слично мРНК, лнцРНА се транскрибују помоћу РНК полимеразе ИИ, затворене на 5 крајева, спојене и имају регионе промотера. Већина њих је такође полиаденилована на 3. крају [10]. Функционалне улоге ових лнцРНА могу се широко категорисати као мамац, скела, ми-РНА секвестратор, модификатори хистона и у интерференцији транскрипције [11,12]. Они могу бити или цис- или транс-делујући на основу њиховог утишавања или активације експресије гена на истом или различитом хромозому [9]. ЛнцРНА су веома хетерогене и показују вишеструке биолошке функције и интеракцију са разним другим протеинима [11]. У зависности од њихове субћелијске локализације у језгру или цитоплазми, лнцРНА могу ометати многе транскрипционе и пост-транскрипционе генске регулације регрутовањем или инхибирањем фактора транскрипције [13,14], алтернативног спајања 15], као и транслације мРНА [5,11, 16]. Нуклеарни транскрипти, на пример, могу посредовати у епигенетским модификацијама гена [17,18] или транскрипционој активацији и утишавању, док цитоплазматске лнцРНА често ступају у интеракцију са миРНА да би пост-транскрипционо регулисале експресију гена или делују као молекуларне скеле за комплексе РНК-протеин [15, 19]. ,20]. Различити начини функционисања лнцРНА су приказани на Слици 1. У протеклој деценији је успостављен велики број функционалних студија и сада се показало да ови транскрипти имају регулаторну улогу у фином подешавању различитих биолошких процеса. Широм света распрострањеност неуродегенеративних поремећаја чини га од највеће важности. Алцхајмерова болест (АД) доприноси преко 60 процената од укупно 50 милиона пацијената са деменцијом широм света [21], док преко десет милиона људи живи са Паркинсоновом болешћу (ПД) [22]. Светска појава Хантингтонове болести (ХД) процењена је на 2,71 по 100 000 (95 процената ЦИ: 1,55–4,72) на основу мета-анализе 13 студија [23]. Болест моторних неурона као што је амиотрофична латерална склероза (АЛС) има стопу инциденције од 2,2 по 100 000 човеко-година (пи) у европској популацији према проценама Европског конзорцијума регистра под називом ЕУРАЛС, 0,89 по 100 000 пи у источној Азији, и 0,79 по 100 000 пи у Јужној Азији [24]. Према СЗО, једно од 160 деце широм света пати од поремећаја из аутистичног спектра (АСД) [25], док преко 264 милиона људи свих узраста пати од депресије широм света [26]. ЛнцРНА су такође укључене у неуролошке поремећаје. Овде сумирамо учешће лнцРНА у осам неуролошких поремећаја и психијатријских поремећаја, наиме АД, шизофренија, ХД, ПД, АСД, АЛС, велики депресивни поремећај, церебрална повреда и неуроимунолошки поремећај.

Предности цистанцхе тубулоса-Анти Алцхајмерове болести

2. Улога лнцРНА у неуролошким поремећајима

2.1. Улога лнцРНА у АД

АД првенствено карактерише накупљање амилоидних бета (А) плакова у можданом ткиву и даје суптилан допринос патогенези болести које доводе до деменције [27]. Ензим 1 за цепање АПП-а на б-месту аспарагинске протеазе (БАЦЕ1) је одговоран за катализу цепања амилоидног прекурсора протеина (АПП) и производњу А плакова. Очувани антисенс транскрипт БАЦЕ1, б-места АПП који цепа антисенс ланац ензима 1 (БАЦЕ1- АС) је појачано регулисан у мозгу пацијената оболелих од Алцхајмерове болести [28,29]. БАЦЕ1-АС се везује за БАЦЕ1 транскрипте и стабилизује их, чиме се повећава синтеза БАЦЕ1 ензима, а узастопно и А плакова [28]. Пријављено је да микроРНА миР- 485–5п инхибира експресију БАЦЕ1 компетитивним везивањем са БАЦЕ1-АС [30]. Антисенс лнцРНА за неуротрофни фактор који потиче из мозга (БДНФ-АС) је антисенс транскрипт за БДНФ и негативно регулише нивое БДНФ и ин виво и ин витро [31], што даље смањује регулацију непосредног раног гена, укљученог у синаптогенезу и синаптичку пластичност. назван протеином повезан са цитоскелетом (АРЦ) регулисаном активношћу [32]. Третман са А у ПЦ12 ћелијама смањује концентрацију БДНФ, али повећава ниво БДНФ-АС. Потискивање БДНФ-АС повећава нивое БДНФ, што промовише виталност ћелија [33]. Рани фактор Б ћелије 3 (ЕБФ3) (такође познат као олф), транскрипциони фактор који се везује за ДНК, експримиран је у неуронима мирисних рецептора и њиховим прекурсорима [34] и укључен је у неурогенезу, заустављање ћелијског циклуса и апоптозу [35,36] . Утврђено је да је ниво ЕБФ3 повишен у хипокампусу АД мишева. лнцРНА ЕБФ3-АС се транскрибује из супротног ланца ЕБФ3 и регулише се навише у хипокампусу АПП/ПС1 мишева. У људским ћелијама СХ-СИ5И, недостатак ЕБФ3-АС смањује нивое ЕБФ3 и инхибира апоптозу изазвану окадаичком киселином (ОА) или А, показујући њену важност као биомаркер и терапеутски циљ АД [37]. лнцРНА дуга нуклеоларна некодирајућа РНК (ЛоНА) се везује за нуклеолин и смањује његову активност, чиме регулише транскрипцију рРНК. Такође је у интеракцији са фибриларином и регулише метилацију рРНА. Транслација протеина која се одвија у неуронској соми има кључну улогу у синаптичком развоју и пластичности. На нивоу транслације, ЛоНА има регулаторну активност модулацијом рибозомалних компоненти и њиховим склапањем [38–40]. Концентрација ЛоНА је значајно повећана у хипокампусу АД мишева заједно са смањеним нивоима рДНК. Утишавање рДНК је одговорно за недостатак рибозома повезан са АД и потиснуло је однос рРНА 28 С/18 С [41]. Обарање ЛоНА показало је обнављање нивоа рРНК и побољшање когнитивних дефицита код АД мишева [42]. Мишја лнцРНА линцРНА-Цок2 има различите функције индукције и репресије имуних гена, пошто је у интеракцији са хетерогеним нуклеарним рибонуклеопротеином А/Б и А2/Б1 који је неопходан за инхибицију циљног гена [43]. Друга мишја лнцРНА антисенсе УцхЛ1 остаје делимично преклапана са УцхЛ1 мРНА и активира полизоме за његово превођење [44]. Две друге мишје лнцРНА МИАТ и Пнки су укључене у неурогену посвећеност и регулацију неурогенезе ембрионалних и постнаталних популација неуралних матичних ћелија. Дисрегулисани МИАТ изазива дефектно спајање Внт7б и има плеиотропне ефекте на развој мозга [45], док се Пнки посредована регулација неурогенезе ембрионалних и постнаталних популација неуралних матичних ћелија одвија његовом интеракцијом са фактором спајања ПТБП1 [46]. лнцРНА ПВТ1 посредује у аутофагији и штити хипокампалне неуроне од поремећене синаптичке пластичности [47], док лнцРНА Евф2 контролише експресију Длк5, Длк6 и Гад1 регрутовањем транскрипционих фактора ДЛКС и МЕЦП2 у Длк5/6 интергенском региону [48]. Друга лнцРНА цитоплазматска (БЦ)-200 РНК мозга (БЦИРН1) је укључена у патогенезу АД тако што се везује за поли(А)-везујући протеин 1 (ПАБП1), регулатор иницијације транслације, након што је транспортована као рибонуклеопротеинске честице до дендрита. процеса. Тако, регулишући процес транслације, модулира експресију гена [49]. Такође је откривено да је повезан са абнормалном локализацијом протеина интеракцијом са протеинима који везују РНК [50]. Синаптичка или дендритичка дегенерација може се десити прекомерном експресијом БЦ-200, јер претпоставља кластерску перикаријалну локализацију у механизму компензације стреса посредованом дендритским клијањем и ремоделирањем [50]. Ниво БЦ-200 је такође пронађен виши у подручју мозга захваћеном АД Бродманном у области 9 код пацијената са Алцхајмером у поређењу са здравим особама [50]. Даља детаљна студија може пружити увид у улогу БЦ-200 у патогенези АД [51]. Хомолог БЦ-200 код мишева, назван БЦ1, везује се за протеин крхког Кс синдрома (ФМРП) и индукује транслацију АПП [52]. Агрегација плака је инхибирана код Алцхајмерових мишева услед исцрпљивања БЦ1 или БЦ{101}}ФМРП комплекса. Такође побољшава учење и памћење код мишева [52]. лнцРНА{103}}А изазива вишак производње А када је прекомерно изражена. Такође алтернативно спаја ГАБА рецептор Б (ГАБАБ) и производи његову изоформну варијанту усмеравањем Г-протеин спојеног рецептора 51 (ГПР51). Изоформа А рецептора ГАБА не може да се везује за ову варијанту изоформе и не може да произведе функционалне хетеродимерне рецепторе [53]. Друга лнцРНА, СНХГ1 (мали нуклеоларни РНК ген домаћин 1) посредује миР-137 сунђер који узрокује слабљење посредованог А ефекта селективним циљањем на непреведени регион унутрашњег про-апоптотичког трансмембранског рецептора крингле који садржи трансмембрански протеин 1 (КРЕМЕН1) . Третман индукује експресију СНХГ1, док његова репресија у ћелијама третираним А смањује ефекат А на потенцијал митохондријалне мембране и виталност ћелије [54–56]. У СХ-СИ5И и људским примарним неуронским ћелијама, ово се дешава помоћу СНХГ{{119}посредованог миР-137 сунђера који селективно циља на непреведени регион трансмембранског рецептора са интринзичном про-апоптотичном активношћу, названом циљањем КРЕМЕН1 [56]. ]. СНХГ1 такође ступа у интеракцију са својим протеинским партнерима МАТР3, Езх2 [56]. лнцРНА НАТ-Рад18 је појачано регулисана код Алцхајмерове болести и пост-транскрипционо регулише Рад-18 протеин, укључен у убиквитинацију пролиферишућег ћелијског нуклеарног антигена (ПЦНА), поправку ДНК и повреде нерва и повећава осетљивост на неуронску апоптозу и ћелију смрт [57]. Слично, лнцРНА 51А, произведена из интрона 1 гена за сортирање протеина повезаног са рецептором 1 (СОРЛ1), помаже у акумулацији А 42 тако што мења спојени облик СОРЛ1 иРНК [58]. лнцРНА–ГДНФОС (антисенс неуротрофичног фактора који потиче из глијалне ћелијске линије) се преклапа са 5-УТР ГДНФ-а (неуротрофични фактор изведен из глијалне ћелијске линије) и негативно регулише експресију ГДНФ-а и промовише патогенезу АД. У зрелим темпоралним вијугама пацијената са АД, ГДНФ пептид је смањен, показујући заустављање неуропротективног ефекта посредованог ГДНФ [59,60]. лнцРНА ЛРП1-АС смањује експресију ЛРП1 на нивоу протеина и РНК; ЛРП1-АС смањује транскрипцију ЛРП1 транскрипције смањењем активности ЛРП1 промотера индуковане транскрипционим комплексом који се састоји од транскрипционог фактора Сребп1, који регулише транскрипцију ЛРП1 и његовог партнера у интеракцији Хмгб2 [61]. У церебралном кортексу мишјег мозга у развоју, Сок2ОТ се везује за протеине ФУС и ИИ1 и промовише неурогенезу и неуронску диференцијацију потискивањем Сок2 [62]. Сок2ОТ је такође различито експримиран у раним и касним стадијумима болести код миша модела АД, што сугерише његову потенцијалну улогу биомаркера у АД [63]. Маркер диференцијације неуробластома 29 (НДМ29), транскрибован РНК полимеразом ИИИ, доводи до индуковања секреције Аб и синтезе АПП у АД [64]. лнцРНА Х19 промовише ХДАЦ{171}}зависну М1 микроглијалну поларизацију и изазива неуроинфламацију [65]. Показало се да Летхе, лнцРНА код мишева регулише инфламаторну сигнализацију. Летхе-РелА (НФ-Б подјединица РелА) интеракција инхибира везивање РелА са ДНК и последично омета експресију циљног гена [66]. лнцРНА Дали је укључена у регулацију неуронске диференцијације регулацијом метилације ДНК промотора повезаних са ЦпГ острва интеракцијом ДНМТ1 ДНК метилтрансферазе у транс [67]. Још један лнцРНА РМСТ је потребан за везивање промоторских региона неурогених транскрипционих фактора за Сок2 и укључен је у регулацију судбине неуралних матичних ћелија [68]. Транскрипт 1 склопа нуклеарне параспекле лнцРНА (НЕАТ1), везује се за НОНО, СФПК, ПСФ и Езх2 и премешта СФПК из промотора ИЛ8 у параспекле, што резултира транскрипционом активацијом антивирусних цитокина попут ИЛ8 [69–73]. лнцРНА МАЛАТ1 је укључена и у имунолошки одговор и у регулацију синаптичке густине. Промовише регулацију уп-регулације упалних цитокина ИЛ-6 и ТНФ-алфа посредоване глукозом активацијом експресије САА3 [74] и регулише синаптичку густину модулацијом регрутовања породице богате серином/аргинином (СР) фактори пре-мРНА-сплајсинга (СРСФ1, СФПК) на месту транскрипције [75–77]. Полиморфизам у лнцРНА ТЦОНС_00021856/линц-СЛИТРК5–11 гену на рс7990916 (Т > Ц) Слика 2 – Различите улоге лнцРНА у Алцхајмеровој болести. је различито присутан код пацијената са Алцхајмером у поређењу са здравим особама [78]. Зхоу ет ал. открили су углавном интергенске 84 наниже регулисане и 24 навише регулисане лнцРНА код пацијената са АД, једна од ових наниже регулисаних лнцРНА, н341006 показује повезаност са путем убиквитинације протеина, док је друга горе регулисана лнцРНА, н336934, повезана са хомеостазом холестерола након гена анализа обогаћивања скупа (ГСЕА) [79]. Зханг ет ал. открили су 114 значајно смањено регулисаних и 97 значајно навише регулисаних транскрипата лнцРНА из модела САМП8 (миш склон старењу са убрзаним 8) и САМР1 (миш отпоран на старење-убрзање 1). Ови транскрипти су укључени у сигнални пут протеин киназе активиран митогеном, термин фактора раста нерава и АД пут [80]. Табела 1 и слика 2 сумирају различите регулаторне механизме лнцРНА у АД.

Слика 1 – Различити начини функционисања лнцРНА. И. ЛнцРНА могу да регулишу процесе транскрипције тако што делују као ремоделер хроматина или модификују хистонске протеине. Такође може да делује као скела за протеине или хроматине. ИИ. ЛнцРНА такође могу имати пост-транскрипционе регулаторне функције. Може модулирати спајање, помоћи у дегенерацији мРНК или може инхибирати транслацију. Неке лнцРНА такође могу да генеришу ендо сиРНА. ИИИ. На нивоу транслације, може деловати као модулатор активности протеина, скела, мамац као миРНА сунђер.

Слика 2 – Различите улоге лнцРНА у Алцхајмеровој болести.

2.2. Улога лнцРНА у ХД

ХД је наследни неуродегенеративни поремећај који карактеришу психијатријски поремећаји, прогресивне дискинезије, хореја и деменција, а узрокован је абнормалном експанзијом ЦАГ тринуклеотида у првом егзону Хунтингтин гена. Антисенс транскрипт Хтт гена под називом лнцРНА ХттАС_в1 има нижи ниво експресије у фронталном кортексу ХД пацијената, што резултира вишом експресијом Хтт мРНК и ХД патогенезом [95]. Хтт функционише као модулатор нуклеарне транслокације транскрипционог репресора РЕ1 утишавајући фактор транскрипције/неурорестриктивни фактор пригушивача (РЕСТ/НРСФ). Мутација у Хтт доводи до абнормалног нуклеарно-цитоплазматског транспорта РЕСТ/НРСФ, што доводи до абнормалне експресије РЕСТ циљних гена [96,97]. Још један антисенс лнцРНА за неуротрофни фактор који потиче из мозга (БДНФ-ОС), повећава концентрацију БДНФ и има заштитну улогу на неуронима и на тај начин побољшава фенотип Хантингтонове болести [98]. Концентрација НЕАТ1 је виша код Р6/2 мишева и ХД пацијената [99]. Такође је неопходан за производњу и одржавање субнуклеарних тела која се налазе у ћелијама сисара званих параспекли [100].

Табела 1 – Улога лнцРНА у Алцхајмеровој болести.

Табела 2 – Улога лнцРНА у Хантингтоновој болести

лнцРНА ХАР1Ф и ХАР1Р, антисенс за ХАР1 (хумани убрзани регион 1) ген су укључени у синаптичку пластичност, структуру памћења и неуротрансмисију у зрелом мозгу, и регулишу се наниже у стриатуму људског ХД мозга, како је објављено [101]. У стриатуму ХД, откривено је да прекомерна РЕСТ нуклеарно-цитоплазматска размена ефикасно потискује ХАР1 транскрипционо [102]. Друга лнцРНА ДГЦР5 (ДиГеорге критични регион 5) садржи место везивања генома за РЕСТ и наниже је регулисана у ХД, тако да игра кључну улогу у патофизиологији ХД [103]. Такође је откривено да РЕСТ инхибира регулацију лнцРНА МЕГ3 (матерински експримирани ген 3), која је иначе смањена у ХД можданом ткиву [104]. У недавним студијама, откривено је да избацивање гена лнцРНА Абхд11ос (АБХД11-АС1 код људи) у ХД мишјем моделу производи неуротоксичност, али прекомерна експресија Абхд11ос има неуропротективни ефекат и неутралише токсичност Хтт мРНА у мишји модели ХД [105]. Још једна лнцРНА ТУГ1, која је горе регулисана у ХД, интерагује са ПРЦ2 након што је активирана п53 и регулише низводне гене [104,106]. лнцРНА ТУНА је високо изражена у таламусу и стријатуму. Дерегулација хТУНА у каудатном језгру може бити укључена у патофизиологију ХД [107]. Табела 2 и слика 3 приказују улоге лнцРНА у Хантингтоновој болести.

Цистанцхе додатак близу мене-Побољшање памћења

2.3. Улога лнцРНА у ПД

ПД је неуродегенеративни поремећај узрокован исцрпљивањем неурона који луче допамин, што доводи до оштећења моторичких способности. ЛнцРНА имају кључну улогу и измењен профил експресије у патогенези ПД [108]. Утврђено је да лнцРНА антисенс убиквитин карбокси-терминална хидролаза Л1 (АС-УцхЛ1) повећава експресију протеина УцхЛ1, који је уско повезан са функцијом мозга и неуродегенеративним болестима, на пост-транскрипционом нивоу у зависности од секвенце која се преклапа 5р и уграђена обрнута СИНЕБ2 секвенца [67]. Као компонента Нурр{11}}зависне генске мреже, смањени АСУцх1 узрокује смањену транслацију протеина УцхЛ1 у неурохемијским моделима ПД. Ово доводи до инхибиције убиквитин-протеазомског система [109] (слика 5). Оштећена моторичка функција или абнормално ослобађање допамина су повезани са абнормалношћу у експресији ПТЕН-индуковане киназе 1 (ПИНК1) [110]. Утврђено је да некодирајућа РНК НаПИНК1 специфична за људе стабилизује ПИНК1, чиме се повећава његова експресија [111]. Транскрипт 1 аденокарцинома плућа повезан са метастазама лнцРНА (МАЛАТ1) (такође назван НЕАТ2) је високо експримиран у неуронима и појачава производњу синуклеина када је прекомерно експримиран [75,98]. Циљање на МАЛАТ1 са -азароном смањује његов ниво и стога може послужити као потенцијални терапеутски циљ за ПД [112]. Још једна општепозната лнцРНА ХОТАИР дужине 2.2-кб (Хок транскрипт антисенс интергенска РНА) је појачано регулисана код мишева по Паркинсоновом моделу након интраперитонеалне ињекције МПТП-а и стабилизује поновљена киназа 2 богата леуцином (ЛРРК{{43} }) укључени у покретање и развој ПД [113]. Он даље индукује неуронску апоптозу [114]. Неколико лнцРНА Х19 узводно конзервираних 1 и 2 (Хуц1 и Хуц2), линцРНА-п21, МАЛАТ1, СНХГ1 и ТнцРНА су различито експримиране у ПД што сугерише њихово учешће у патогенези болести, што тек треба да се открије [115]. Недавне студије су показале да у неуронским СХ-СИ5И ћелијама лнцРНА АЛ049437 и СНГХ1 доприносе цитотоксичности МПП [116–118]. лнцРНА МАПТ-АС1 (протеин тау антисенсе 1 повезан са микротубулама) је смањено регулисан у мозгу пацијената са ПД и делује као епигенетски регулатор експресије МАПТ који има патогену улогу у ПД [119]. У ћелијама СХ-СИ5И третираним МПП, и у супстанцији нигра пацијената са ПД, НЕАТ1 је значајно повећан. Промовише аутофагију и има заштитну улогу против оксидативног стреса и неуронских повреда [120–122]. У ћелијама СХ-СИ5И изазваним МПП, пронађено је да ЛнцРНА-п21 регулише повреду неурона преко миР-626-ТРМП2 осе [123]. лнцРНА БАЦЕ1-АС смањује синтазу азот-оксида и спречава оксидативни стрес тако што повећава микроРНА-34б-5п у моделу ПД пацова [124]. ЛнцРНА ХАГЛРОС је појачано регулисана у СХ-СИ5И ћелијама и ПД мишјем моделу и повезана је са инхибицијом апоптозе и аутофагије активацијом ПИ3К/Акт/мТОР пута и регулацијом осе миР-100/АТГ10 [125]. У моделима ПД код мишева, откривено је да лнцРНА Х19 која је раније пријављена код вишеструких карцинома и срчаних обољења показује заштитну улогу против апоптозе и допаминергичког губитка неурона регулацијом миР- 301б-3п и миР{ {96}}–3п [126,127]. Опет, у моделима ПД код мишева, откривено је да лнцРНА ГАС5 промовише микроглијалну инфламацију регулацијом НЛРП3 пута тако што сунђер миР- 223–3п [128]. У ћелијама СХ-СИ5И модела ПД болести третираних МПП-ом, откривено је да је НОРАД регулисан наниже. Има заштитну улогу против цитотоксичности изазване МПП [129]. лнцРНА УЦА1 појачава регулацију СНЦА и промовише развој ПД [130]. Утврђено је да лнцРНА ЛИНЦ-ПИНТ има повећану експресију у супстанцији нигра пацијената са ПД. РНАи посредовано исцрпљивање ове лнцРНА показује повећану смрт култивисаних ћелија Н2А и СХСИ5И под оксидативним стресом, што указује на неуро-заштитну функцију ЛИНЦ-ПИНТ у патофизиологији ПД [131]. обарање АК021630 је резултирало смањењем митохондријалне масе, митохондријалног трансмембранског потенцијала (ψм), виталности ћелије и секреције тирозин хидроксилазе (ТирХ) у ћелијској линији хуманог неуробластома СХ-СИ5И, што сугерише заштитну улогу АК021630, ПД1630 и ПД13нц [109] НР_030777 је показао заштитну улогу у неуротоксичности изазваној Паракватом путем регулације Зфп326 и Цпне5 [133]. У супстанциа нигра паракватом и МПТП-индукованим мишјим моделом Нрф2-сродне лнцРНА су укључене у оксидативни стрес [134]. Код анти-НГФ АД11 трансгених мишева, лнцРНА Сок2ОТ је укључена у регулисање експресије ко-транскрибованог Сок2 гена у циљу смањења неурогенезе [135]. ЛнцРНА УцхЛ1-АС, ПИНК1- АС, ХАР1А, Сок2ОТ, БЦИРН1, АНРИЛ су пријављени код пацијената са ПД у мађарској популацији. Они су укључени у ометање афинитета везивања фактора транскрипције као што је ХНФ4А, што потенцијално доводи до абнормалне експресије циљних гена, као што је БЦИРН1 [136]. Регулаторни механизми лнцРНА укључени у ПД су наведени у табели 3 и слици 4.

Слика 3 – Регулаторни механизми лнцРНА у ХД

Слика 4 – Мрежни поглед на лнцРНА у ПД и њихово учешће у различитим биолошким функцијама као што су аутофагија, апоптоза, оксидативни стрес, неуроинфламација и убиквитинација протеина.

2.4. Улога лнцРНА у шизофренији

Табела 3 – Улога лнцРНА у Паркинсоновој болести.

Шизофренија је ментална болест коју карактеришу неурокогнитивна оштећења. Патофизиологију шизофреније узрокују и генетски и фактори средине, укључујући лнцРНА [137–139]. Неколико лнцРНК је променило експресију и на периферији и на ЦНС-у пацијената са шизофренијом [138,140–142]. Студије су показале да је лнцРНА МИАТ (који се налази на хромозому 22к12.1, близу региона кандидата за шизофренију, хромозома 22к11.2), смањена код пацијената са шизофренијом [143]. Г до Т полиморфизам на МИАТ СНП рс18944720 је такође повезан са осетљивошћу на параноидну шизофренију [144]. МИАТ регулише алтернативно спајање код шизофреније везивањем за факторе спајања, СФ1, ККИ, СРСФ1 и ЦЕЛФ [143,145,146] и експримује се у неуронским популацијама у ЦНС, где су зрели транскрипти локализовани у језгру [147,148]. Након неуронске активације, лнцРНА МИАТ, (такође названа Гомафу [143] или РНЦР2), је смањено регулисана код шизофреније [149] и делује као конкурентна ендогена РНК (цеРНА) за миР-150–5п, миР{{ 28}}, миР-22–3п или миР-150, на тај начин индукује пролиферацију ћелија, апоптозу, МИАТ се такође може везати са хомологом тресења регулатора спајања (ККИ) и СФ1 и може да промени експресију гена у неурону ( Слика 6). ДИСЦ1 (поремећен код шизофреније 1), ЕРББ4 (в-ерб-а хомолог онкогена вируса еритробластичне леукемије 4) и њихове алтернативно спојене варијанте су све ниже регулисане због појачане регулације МИАТ-а код пацијената са шизофренијом постмортем-регије хипокампуса [150] 152] јер делује као скела да утиче на алтернативно спајање ових гена повезаних са шизофренијом као што је раније описано [153,154,149]. Нова лнцРНА, ЕУ358092 на хромозому 1п21.3, експримирана у ЦНС-у, повезана је са шизофренијом помоћу биоинформатичке анализе и ГВАС-а [155]. ЕУ358092 је такође показао измењену експресију у људским неуронским ћелијама СХСИ5И као одговор на психоактивне лекове [155], показујући на тај начин потенцијалну везу са патологијом шизофреније.

Слика 5 – Регулаторна улога ХОТАИР-а и Ас-УцхЛ1 у ПД.

Слика 6 – Регулаторна улога МИАТ-а у шизофренији.

2.5. Улога лнцРНА у АСД

Група хетерогених неуроразвојних поремећаја, које карактеришу поремећене реципрочне друштвене интеракције, комуникација и понављајућа стереотипна понашања, дефинисана је као АСД [156]. Укупно 222 различито експримиране лнцРНА су идентификоване у АСД. Показало се да је број различито експримираних лнцРНА већи код контролних особа у поређењу са аутистичним узорцима [157]. Многе од различито експримираних лнцРНА су повезане са неуроразвојним и психијатријским болестима. На пример, УБЕ3А (убиквитин протеин лигаза Е3А) је укључен у Ангелманов синдром, који дели заједничке карактеристике са АСД. 3,9 кб лнцРНА МСНП1АС, кодирана антисенс ланцем моезинског псеудогена 1 (МСНП1), идентификована је у студијама асоцијације на нивоу генома (ГВАС) АСД. Регулише ниво протеина моезин и укључен је у неуронску архитектуру и имуне одговоре. У постмортем, темпоралном кортексу АСД, МСНП1АС је значајно повишено регулисано [158,159].

2.6. Улога лнцРНА у АЛС

Неуродегенеративну болест АЛС карактерише прогресивна парализа удова и мишића и дегенерација спонтаних моторних неурона која узрокује потешкоће у гутању говора и дисању. Прва идентификована узрочна мутација код АЛС-а и фронталне темпоралне деменције била је поновљена амплификација мотива од шест нуклеотида (ГГГГЦЦ) у гену који кодира протеин Ц9ОРФ72 (хромозом 9 ОРФ 72) [160,161]. Двосмерна транскрипција на локусу Ц9ОРФ72 која производи и сенсне и антисенс РНК, [162] су локализоване у језгру [163] и обе су повишене код пацијената са АЛС, а антисенс лнцРНА може инхибирати експресију мРНК Ц9ОРФ72. Иако је утврђено да кориговани ген за болест у фибробласту не може да излечи болест [163]. Два језгра локализована протеина који везују РНК, наиме ТДП43 (ТАР ДНК-везујући домен протеин 43) и ФУС/ТЛС (фузионисан у саркому/преведен у липосарком) се акумулирају абнормално у цитосолу и доводе до погрешног савијања втСОД1 (дивљег типа Цу/Зн супероксида дисмутаза) у САЛС (спорадични АЛС) и не-СОД1 ФАЛС (породични АЛС), чиме се доприноси патофизиологији АЛС [164]. Утврђено је да ЛнцРНА регрутују ФУС/ТЛС у геномски локус циклина Д1 да потисну транскрипцију циклина Д1 [165,166]. (слика 7)

2.7. Улога лнцРНА у психијатријским поремећајима

Ефекти Цистанцхе-Анти Алцхајмерове болести

Уобичајени психијатријски поремећај, велики депресивни поремећај (МДД) је повезан са значајно вишим нивоима морбидитета, инвалидитета и морталитета [167]. Три лнцРНА на позицијама цхр10:874,695–874,794, цхр10:75,873,456– 75,873,642 и цхр3:47,048,304–47,048,512 су идентификоване у интеракцији са главним поремећајем1 и депресом 6]. Цуи ет ал., су показали шест лнцРНА (ТЦОНС_00019174, ЕНСТ00000566208, НОНХСАГ045500, ЕНСТ00000517573, НОНХСАТ034045 и НОНХСАТ142707) као ниже регулисане код пацијената са МДД [193]. Ове лнцРНА су такође показале смањену експресију код генерализованог анксиозног поремећаја (ГАД) [194]. У другом истраживању, Ли ет ал. показао 9 лнцРНА (ТЦОНС_Л2_00001212, НОНХСАТ102891, ТЦОНС_00019174, ЕНСТ00000566208, НОНХСАГ045500, ЕНСТ00000591189, ЕНСТ0007034075, ЕНСТ0007034075 (П <0,05) су значајно смањене у ПБМЦ од Пацијенти са МДД [195]. Користећи анализу експресије у целом геному микромрежа и анализу мреже коекспресије лнцРНА-мРНА, Лиу и сарадници су показали да су лнцРНА лоциране на цхр10:874,695–874,794, цхр10:75,873,456–74,873,873, цхр: 47,048,512 може бити кључно у регулисању експресије мРНК у МДД [196].

2.8. Улога лнцРНА у церебралној повреди

Мождани удар је други најчешћи узрок смрти у свету и узрокован је хеморагичним оштећењем или церебралном исхемијом у мозгу [169,170]. Специфични временски и просторни обрасци експресије лнцРНА су пронађени код повреде церебралне исхемије, као и код оштећења мозга изазваног хипоксичном исхемијом [171–175]. Постисхемична патофизиологија може бити модулисана активностима лнцРНА протеина који модификују хроматин (ЦМПс). Након фокалне исхемије откривено је да су лнцРНА код пацова дисрегулисане оклузијом средње церебралне артерије [171]. Ове лнцРНА су биле хомологне генима који кодирају протеин [171]. Даље је показано да је након исхемије мозга, 177 од 2497 лнцРНА експримираних у церебралном кортексу пацова показало снажно везивање или за упарени амфипатски хеликс протеин Син3А (Син3А) или за корепресоре РЕ-1 фактора утишавања транскрипције (тачно) [172 ]. Недавно је откривено да у ин витро моделу исхемијске-реперфузионе повреде, миР- 377 заједно са лнцРНА може модулирати Нцам1 и Негр1 мРНК да би одржала неуронску структуру и функцију током развоја неурона [173]. У хипоксично-исхемијском мозгу пацова, откривено је да су укупно 322 лнцРНА које укључују лнцРНА БЦ088414 (везане за гене укључене у апоптозу) различито експримиране [175]. Осим ових, након исхемијског можданог удара, утврђено је да ендотелно-селективне лнцРНА функционишу као класа нових главних регулатора у цереброваскуларним ендотелним патологијама [174].

Слика 7 – Регулаторна улога лнцРНА у АЛС

Табела 4 – Улога лнцРНА код шизофреније, поремећаја из аутистичног спектра, психијатријских поремећаја и других неуро имунолошких поремећаја.

2.9. Улога лнцРНА у неуроимунолошким поремећајима

ЛнцРНА су такође повезане са неуроимунолошким поремећајима [176,177]. Утврђено је да лнцРНА добијена од мишјег Т раног (ТЕА) промотора регулише употребу промотора низводно [178]. Добар број лнцРНА треба да се динамички експресује у процесу диференцијације који су угнежђени у интронима ИЛ2РА гена, лнцРНА М21981 је значајно повећана током активације Т-ћелија, што делимично сугерише њену регулаторну улогу у патогенези неуроимунолошких поремећаја. . ЛнцРНА су показале значајан регулаторни однос код мултипле склерозе, сложеног аутоимуног поремећаја. У мононуклеарним ћелијама периферне крви пацијената са мултиплом склерозом, идентификовано је укупно 2353 лнцРНК са регулацијом навише и 389 лнцРНК са смањеном регулацијом [179]. Утврђено је да су три лнцРНА, односно 7СК мале нуклеарне (РН7СК РНА), таурином 1 (ТУГ1) и НЕАТ1, повећане регулације код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом у поређењу са здравим контролама [180]. лнцРНА линц-МАФ-4 која регулише диференцијацију Тх1/Тх2 пронађена је у патогенези мултипле склерозе путем процеса циљања МАФ-а [181]. Табела 4 сумира улогу лнцРНА у четири неуролошке болести, наиме, шизофренији, АСД, психијатријским поремећајима и неуроимунолошким поремећајима.

Слика 8 – Регулаторна улога различитих лнцРНА против неуролошких и психијатријских поремећаја.

3. Потенцијални клинички и терапеутски аспекти

ЛнцРНА се последњих дана појављују као нове мете за дијагнозу и лечење низа људских болести [197–200], посебно против низа неуролошких поремећаја (Слика 8). Нивои лнцРНА транскрипата и њихове пост-транскрипционе модификације могу се одредити коришћењем ПЦР-а, секвенцирања РНК, микромрежа и техника анализе појединачних ћелија, као што је секвенцирање сиРНА. Интрацелуларни промет лнцРНА може се мерити садржајем микровезикула у крви и цереброспиналној течности [201]. Олигонуклеотидни молекуларни фарови и наночестице квантних тачака које служе као нове сонде за молекуларно снимање користе се у визуелизацији лнцРНА са потенцијалом да се даље користе у ин виво снимању у реалном времену. Ово се може користити у клиничким приступима коришћењем лнцРНА као молекуларних маркера. На пример, Кам ет ал. пријавили су ФИТ-ПТА молекуларне сигнале за детекцију лнцРНА ЦЦАТ1 у живим ћелијама, као и у узорцима ткива дебелог црева хуманог аденокарцинома [202]. Као терапијска стратегија, рекомбинантна цинк-прста нуклеаза (ЗФН) са својством увођења РНК дестабилизујућих елемената показала је обећавајуће резултате у утишавању лнцРНА НЕАТ2 [203]. Почетне ин витро стратегије као што је коришћење терапија заснованих на ЗФН за неуролошки поремећај који укључује стратегију оријентисану на Т ћелије за глиобластом (НЦТ01082926), показују пут ка даљим обећавајућим терапијским потенцијалима. Усмеравање на епигенетске ензиме, пошто ови ензими имају регулаторну улогу у контексту болести, показало је јасне доказе о измењеној експресији лнцРНА [204]. Укратко, постојали су докази о коришћењу лнцРНА као потенцијалних терапеутских мета, које ће се даље истраживати у будућности.

4. Закључак

Суперман хербс цистанцхе--Анти Алцхајмерова болест

Метаболичке абнормалности су веома сложене и одређене су замршеним мрежама и унакрсним разговорима између неколико ентитета на ћелијском и ткивном нивоу. ЛнцРНА играју улогу у фином подешавању ћелијског метаболизма. Њихово откриће је дало нову промену парадигме у разумевању финог подешавања ћелијских процеса. Лакоћа доступности и појављивање методологија за идентификацију лнцРНА са веома малим бројем копија дали су нове могућности да се оне поставе као маркери. лнцРНА такође имају вишеструке интрацелуларне регулаторне функције и способности да измене међућелијску комуникацију и интеракције [182]. Полуживот ових РНК молекула је релативно краћи од транскрипта који кодирају протеине. Али њихова повезаност са протеинима који везују РНК и савијање у секундарне структуре им обезбеђује побољшану стабилност и отпорност на деградацију РНазама. Својом секундарном структуром и поли-А репом, лнцРНА могу да преживе у телесним течностима [183]. Показало се да се лнцРНА могу детектовати у широком спектру екстрацелуларних телесних течности као што су пуна крв, плазма, серум, урин, пљувачка и желудачни сок и да показују динамичке промене код болести [11,184–186]. ЛнцРНА такође могу да уђу у крвоток инкапсулиране у егзозоме [187] и екстрацелуларне везикуле или се могу ослободити из апоптотичких тела [188]. Стога, са овим својствима, лнцРНА су транскрипти од посебног интереса да служе као нова класа неинвазивних прогностичких и дијагностичких маркера/биомаркера [184,189,190] и добро су утврђени код различитих неуролошких поремећаја [191,192]. Овде смо покушали да размотримо различите аспекте лнцРНА и њихове улоге у регулацији различитих неуролошких болести укључујући неуродегенеративне поремећаје. Овде, у овом прегледу, покушали смо да испитамо потенцијал различитих лнцРНА за употребу као терапеутске мете и дијагностички маркери у широком спектру различитих неуролошких и неуродегенеративних болести.

референце

[1] Пертеа М. Људски транскрипт: недовршена прича. Генес 2012;3(3):344–60.

[2] Јарроук Ј, Мориллон А, Пинскаиа М. Историја, откриће и класификација лнцРНА. АдвЕкп Мед Биол 2017;1008:1–46.

[3] Зханг Кс, Хонг Р, Цхен В, Ксу М, Ванг Л. Улога дуге некодирајуће РНК у главним људским болестима. БиооргЦхем 2019;92:103214.

[4] Бар АЈ. Биохемијска основа болести. Есеји Биохемија 2018;62(5):619–42.

[5] Кхалил АМ, Гуттман М, Хуарте М, Гарбер М, Рај А, Моралес ДР, ет ал. Многе људске велике интергенске некодирајуће РНК повезују се са комплексима који модификују хроматин и утичу на експресију гена. Проц Натл АцадСци УСА 2009;106(28):11667–72.

[6] Ма Л, Бајић ВБ, Зханг З. О класификацији дугих некодирајућих РНК. РНА Биол 2013;10(6):925–33.

[7] Дјебали С, Давис ЦА, Меркел А, Добин А, Лассманн Т, Мортазави А, ет ал. Пејзаж транскрипције у људским ћелијама. Природа 2012;489(7414):101–8.

[8] Ст Лаурент Г, Вахлестедт Ц, Капранов П. Тхе Ландсцапе оф лонг некодинг РНА цлассифицатион. Трендс Генет 2015;31(5):239–51.

[9] Корниенко АЕ, Гуензл ПМ, Барлов ДП, Паулер ФМ. Регулација гена чином дуге некодирајуће РНК транскрипције. БМЦ Биол 2013;11:59.

[10] Ли З, Зхао В, Ванг М, Зхоу Кс. Улога дугих некодирајућих РНК у регулацији експресије гена. У: Влачакис Д, уредник. Профилисање експресије гена код рака. Лондон, УК: Интецх Опен; 2019. стр. 1–17. [11] Куиат Д, Олсон ЕН. МикроРНА у кардиоваскуларним болестима: од патогенезе до превенције и лечења. Ј Цлин Инвест 2013;123(1):11–18.

[12] Марцхесе ФП, Раимонди И, Хуарте М. Мултидимензионални механизми дуге некодирајуће функције РНК. Геноме Биол 2017;18(1):206.

[13] Буренина ОИ, Оретскаиа ТС, Кубарева ЕА. Некодирајуће РНК као регулатори транскрипције код еукариота. Ацта Нат 2017;9(4):13–25.

[14] Лонг ИЦ, Ванг КСИ, Иоуманс ДТ, Цецх ТР. Како лнцРНА регулишу транскрипцију? СциАдв 2017;3(9):еаао2110.

[15] Иоон ЈХ, Абделмохсен К, Гороспе М. Посттранскрипциона регулација гена дугом некодирајућом РНК. Ј Мол Биол 2013;425(19):3723–30.

[16] Бертоне П, Столц В, Роице ТЕ, Розовски ЈС, Урбан АЕ, ет ал. Глобална идентификација транскрибованих секвенци код људи са низовима поплочавања генома. Наука 2004;306(5705):2242–6. [17] Савиер ИА, Дундр М. Хроматинске петље и узрочне петље: утицај РНК на просторну нуклеарну архитектуру. Цхромосома 2017;126(5):541–57.

[18] Ванг ЦГ, Ванг ЛЗ, Динг И, Лу Кс, Зханг Г, Ианг Ј, ет ал. Структурне карактеристике ЛнцРНА у епигенетској регулацији. Инт Ј Мол Сци 2017;18(12):2659.

[19] Иоон ЈХ, Абделмохсен К, Гороспе М. Функционалне интеракције између микроРНА и дугих некодирајућих РНК. Семин. Целл Дев Биол 2014;34:9–14.

[20] Расхид Ф, Схах А, Схан Г. Дуге некодирајуће РНК у цитоплазми. Геном Протеом Биоинформ 2016;14(2):73–80.

[21] Доступно на хттпс://ввв.вхо.инт/невс-роом/фацт схеетс/детаил/дементиа.

[22] Доступно на: хттпс://ввв.паркинсон.орг/ Ундерстандинг-Паркинсонс/Статистицс#:∼: тект=Више процената 20 него процената 2010 процената 20 милиона процената 20 људи, имају проценат 20 процената Паркинсонове болести 20 процената болести 20 процената жена 20 процената . 2021

[23] Прингсхеим Т, Вилтсхире К, Даи Л, Дикеман Ј, Стеевес Т, Јетте Н. Инциденција и преваленција Хунтингтонове болести: систематски преглед и мета-анализа. МовДисорд 2012;27(9):1083–91.

[24] Логросцино Г, Пиццининни М. Дескриптивна епидемиологија амиотрофичне латералне склерозе: порекло географских разлика. Неуроепидемиологи 2019;52(1–2):93–103.

[25] Доступно на: хттпс://ввв.вхо.инт/невс-роом/фацт-схеетс/детаил/ аутисм-спецтрум-дисордерс#:∼:тект=Епидемиологија, бројке 20 процената 20 су проценат 20 суштински процената 20 више. 2021

[26] Доступно на: хттпс://ввв.вхо.инт/невс-роом/фацт-схеетс/детаил/депрессион 2021.

[27] Харди Ј, Селкое ДЈ. Амилоидна хипотеза Алцхајмерове болести: напредак и проблеми на путу ка терапији. Наука 2002;297:353–6.

[28] Фагхихи МА, Модарреси Ф, Кхалил АМ, Воод ДЕ, Сахаган БГ, Морган ТЕ, ет ал. Експресија некодирајуће РНК је повећана код Алцхајмерове болести и покреће брзу регулацију бета-секретазе. Нат Мед 2008;14:723–30.

[29] Модарреси Ф, Фагхихи МА, Пател НС, Сахаган БГ, Вахлестедт Ц, Лопез-Толедано МА. Обарање БАЦЕ1-АС транскрипта који не кодира протеине модулира неурогенезу хипокампуса везану за бета-амилоиде. Инт Ј Алцхајмерова болест 2011: 929042.

[30] Фагихи МА, Зханг М, Хуанг Ј, Модарреси Ф, Ван дер Бруг МП, Наллс МА, ет ал. Докази за инхибицију функције микроРНК посредоване природним антисенс транскриптом. Геноме Биол 2010;11(5):Р56.

[31] Модарреси Ф, Фагхихи МА, Лопез-Толедано МА, Фатеми РП, Магистри М, Бротхерс СП, ет ал. Инхибиција природних антисенс транскрипата ин виво доводи до регулације транскрипције специфичне за ген. Нат Биотецхнол 2012;30(5):453–9.

[32] Бохнсацк ЈП, Теппен Т, Кизар ЕЈ, Дзитоиева С, Пандеи СЦ, ет ал. лнцРНА БДНФ-АС је епигенетски регулатор у људској амигдали код раних поремећаја употребе алкохола. Трансл Псицхиатри 2019;9(1):34.

[33] Гуо ЦЦ, Јиао ЦХ, Гао ЗМ. Утишавање лнцРНА БДНФ-АС смањује неуротоксичност изазвану А 25-35- у ћелијама ПЦ12 супресијом ћелијске апоптозе и оксидативног стреса. Неурол Рес 2018;40(9):795–804.

[34] Ванг ММ, Рид РР. Молекуларно клонирање олфакторног неуронског транскрипционог фактора Олф-1 генетском селекцијом у квасцу. Натуре 1993;364(6433):121–6.

[35] Цхао ХТ, Давидс М, Бурке Е, Паппас ЈГ, Росенфелд ЈА, МцЦарти АЈ, ет ал. Синдромски неуроразвојни поремећај узрокован Де Ново варијантама у ЕБФ3. Ам Ј Хум Генет 2017;100(1):128–37.

[36] Зхао ЛИ, Ниу И, Сантиаго А, Лиу Ј, Алберт СХ, Робертсон КД, ет ал. Програм транскрипције посредован ЕБФ3-којим изазива заустављање ћелијског циклуса и апоптозу. Цанцер Рес 2006;66(19):9445–52.

[37] Гу Ц, Цхен Ц, Ву Р, Донг Т, Ху Кс, Иао И, ет ал. Дуго некодирајућа РНК ЕБФ3-АС промовише апоптозу неурона код Алцхајмерове болести. ДНК Целл Биол 2018;37(3):220–6.

[38] Рицхтер ЈД, Кланн Е. Омогућавање синаптичке пластичности и памћења да трају: механизми транслационе регулације. Гене Дев 2009;23(1):1–11.

[39] Риба А, Ди Нанни Н, Миттал Н, Архне Е, Сцхмидт А, Заволан М. Стопе синтезе протеина и заузетости рибозома откривају детерминанте стопе елонгације транслације. Проц Натл АцадСци УСА 2019;116(30):15023–32.

[40] Мартин КЦ, Епхрусси А. Локализација мРНА: експресија гена у просторној димензији. Целл 2009;136(4):719–30.

[41] Пиетрзак М, Ремпала Г, Нелсон ПТ, Зхенг ЈЈ, Хетман М. Епигенетско утишавање нуклеоларних рРНА гена код Алцхајмерове болести. ПЛоС Оне 2011;6(7):е22585.

[42] Ли ДФ, Зханг Ј, Ванг М, Ли Кс, Гонг Х, Танг Х, ет ал. ЛоНА зависна од активности регулише транслацију координацијом транскрипције и метилације рРНА. Нат Цоммун 2018; 9(1):1726.

[43] Цхен Л, Фенг П, Зху Кс, Хе С, Дуан Ј, Зхоу Д. Дуга некодирајућа РНК Малат1 промовише раст неурита кроз активацију ЕРК/МАПК сигналног пута у Н2а ћелијама. Ј Целл Мол Мед 2016;20(11):2102–10.

[44] Гуи И, Лиу Х, Зханг Л, Лв В, Ху Кс. Измењени профили микроРНА у егзозому цереброспиналне течности код Паркинсонове болести и Алцхајмерове болести. Онцотаргет 2015;6(35):37043–53.

[45] Апреа Ј, Преннингер С, Дори М, Гхосх Т, Монасор ЛС, Вессендорф Е, ет ал. Секвенцирање транскриптома током развоја мозга миша идентификује дуге некодирајуће РНК функционално укључене у неурогену посвећеност. ЕМБО Ј 2013;32(24):3145–60.

[46] Холландс Ц, Бартолотти Н, Лазаров О. Алцхајмерова болест и хипокампална неурогенеза одраслих; Истраживање заједничких механизама. Фронт Неуросци 2016;10:178. [47] Абрус ДН, Коехл М, Ле Моал М. Неурогенеза одраслих: од прекурсора до мреже и физиологије. Пхисиол Рев 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Цхои СХ, Биликбасхи Е, Цхатила ЗК, Лее СВ, Пулли Б, Цлеменсон ГД, ет ал. Комбинована неурогенеза одраслих и БДНФ опонашају ефекте вежбања на когницију у моделу Алцхајмеровог миша. Наука 2018;361(6406):1–17.

[49] Муддасхетти Р, Кханам Т, Кондрасхов А, Бундман М, Иацоангели А, Кремерскотхен Ј, ет ал. Поли(А)-везујући протеин је повезан са неуронским честицама рибонуклеопротеина БЦ1 и БЦ200. Ј МолБиол 2002;321(3):433–45.

[50] Мус Е, Хоф ПР, Тиедге Х. Дендритиц БЦ200 РНА у старењу и Алцхајмеровој болести. Проц Натл АцадСци УСА 2007;104(25):10679–84.

[51] Диеци Г, Фиорино Г, Цастелнуово М, Теицхманн М, Пагано А. Транскриптом РНК полимеразе ИИИ који се шири. Трендс Генет 2007;23(12):614–22.

[52] Зханг Т, Панг П, Фанг З, Гуо И, Ли Х, Ли Кс, ет ал. Експресија БЦ1 нарушава просторно учење и памћење код Алцхајмерове болести преко АПП превода. Мол Неуробиол 2018; 55 (7): 6007–20.

[53] Массоне С, Вассалло И, Фиорино Г, Цастелнуово М, Барбиери Ф, Боргхи Р, ет ал. 17А, нова некодирајућа РНК, регулише алтернативно спајање и сигнализацију ГАБА Б као одговор на инфламаторне стимулусе и Алцхајмерову болест. Неуробиол Дис 2011;41(2):308–17.

[54] Ианг ТВ, Саху Д, Цханг ИВ, Хсу ЦЛ, Хсиех ЦХ, Хуанг ХЦ, ет ал. Протеомика која везује РНК открива МАТР3 интеракцију са лнцРНА СНХГ1 да би побољшала прогресију неуробластома. Ј Протеоме Рес 2019;18(1):406–16.

[55] Ксу М, Цхен КСКС, Лин К, Зенг К, Лиу Кс, Пан Б, ет ал. Дуга некодирајућа РНК СНХГ1 регулише раст ћелија рака дебелог црева кроз интеракције са ЕЗХ2 и миР-154-5п. Мол Цанцер 2018;17(1):141.

[56] Ванг Х, Лу Б, Цхен Ј. Обарање лнцРНА СНХГ1 је ослабило повреду неурона изазвану А 25-35- регулацијом КРЕМЕН1 делујући као цеРНА миР-137 у неуронским ћелијама. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун 2019;518(3):438–44.

[57] Паренти Р, Параторе С, Торриси А, Цавалларо С. Природни антисенс транскрипт против Рад18, специфично експримиран у неуронима и појачан током апоптозе изазване бета-амилоидом. Еур Ј Неуросци 2007;26:2444–57.

[58] Гуенневиг Б, Цоопер АА. Централна улога некодирајуће РНК у мозгу. Инт Рев Неуробиол 2014; 116:153–94.

[59] Аираваара М, Плетникова О, Доиле МЕ, Зханг ИЕ, Тронцосо ЈЦ, Лиу КР. Идентификација нових ГДНФ изоформи и цис-антисенсе ГДНФОС гена и њихова регулација у људском средњем темпоралном вијугу Алцхајмерове болести. Ј Биол Цхем 2011;286:45093–102.

[60] Ван ПКС, Су ВР, Зхуо ИХ. Улога дугих некодирајућих РНК у неуродегенеративним болестима. МолНеуробиол 2017; 54: 2012–21.

[61] Иаманака И, Фагхихи МА, Магистри М, Алварез-Гарциа О, Лотз М, Вахлестедт Ц. Антисенс РНК контролише експресију транскрипта чула ЛРП1 кроз интеракцију са протеином повезаним са хроматином, ХМГБ2. Целл Реп 2015;11(6):967–76.

[62] Кнаусс ЈЛ, Миао Н, Ким СН, Ние И, Схи И, Ву Т, ет ал. Дуга некодирајућа РНК Сок2от и фактор транскрипције ИИ1 корегулишу диференцијацију кортикалних неуронских прогенитора потискивањем Сок2. Целл Деатх Дис 2018;9(8):799.

[63] Ариси И, Д'Онофрио М, Бранди Р, Фелсани А, Цапсони С, Дрованди Г, ет ал. Биомаркери експресије гена у мозгу мишјег модела за Алцхајмерову болест: рударење података микромрежа помоћу логичке класификације и селекције карактеристика. Ј Алцхајмерова болест 2011;24(4):721–38.

[64] Массоне С, Циарло Е, Велла С, Низзари М, Флорио Т, ​​Руссо Ц, ет ал. НДМ29, некодирајућа РНК зависна од РНК полимеразе ИИИ, промовише амилоидогену обраду АПП и секреције амилоида б. Биоцхим Биопхис Ацта 2012;1823(7):1170–7.

[65] Ванг Ј, Зхао Х, Фан З, Ли Г, Ма К, Тао З, ет ал. Дуго некодирајућа РНК Х19 промовише неуроинфламацију код исхемијског можданог удара тако што покреће поларизацију микроглијала М1 зависну од хистон деацетилазе 1-. Строке 2017;48:2211–21.

[66] Нг СИ, Лин Л, Сох БС, Стантон ЛВ. Дуге некодирајуће РНК у развоју и болести централног нервног система. Трендс Генет 2013;29:461–8.

[67] Царриери Ц, Циматти Л, Биагиоли М, Беугнет А, Зуццхелли С, Феделе С, ет ал. Дуга некодирајућа антисенс РНК контролише транслацију УцхЛ1 преко уграђеног понављања СИНЕБ2. Природа 2012;491:454–7.

[68] Сеаберг РМ, ван дер Коои Д. Неурогени региони одраслих глодара: вентрикуларни субепендимални део садржи неуралне матичне ћелије, али зубни гирус садржи ограничене прогениторе. Ј Неуросци 2002;22(5):1784–93.

[69] Нг СИ, Богу ГК, Сох БС, Стантон ЛВ. Дуга некодирајућа РНА РМСТ ступа у интеракцију са СОКС2 да регулише неурогенезу. Мол Целл 2013; 51:349–59.

[70] Иамазаки Т, Соукуере С, Цхујо Т, Кобелке С, Цхонг ИС, Фок АХ, ет ал. Функционални домени НЕАТ1 архитектонске лнцРНА индукују склапање параспекла кроз фазно раздвајање. Мол Целл 2018;70(6):1038–53.

[71] Јианг Л, Схао ЦВ, Ву КЈ, Цхен Г, Зхоу Ј, Ианг Б, ет ал. НЕАТ1 повезује протеине који се везују за РНК и микропроцесор да би глобално побољшао обраду примиРНА. Нат СтруцтМолБиол 2017;24(10):816.

[72] Ванг СС, Зуо Х, Јин ЈЈ, Лв В, Ксу З, Фан И, ет ал. Дуга некодирајућа РНК Неат1 модулира миогенезу регрутовањем Езх2. Целл Деатх Дис 2019;10(7):505.

[73] Говек ЕЕ, Невеи СЕ, Ван Аелст Л. Улога Рхо ГТПаза у развоју неурона. Генес Дев 2005;19(1):1–49.

[74] Бернард Д, Прасантх КВ, Трипатхи В, Цолассе С, Накамура Т, Ксуан З, ет ал. Дуготрајна некодирајућа РНК регулише синаптогенезу модулацијом експресије гена. ЕМБО Ј 2010;29:3082–93.

[75] Ма П, Ли И, Зханг В, Фанг Ф, Сун Ј, Лиу М, ет ал. Дуга некодирајућа РНК МАЛАТ1 инхибира апоптозу и неуроинфламацију неурона док стимулише раст неурита и његова корелација са МиР-125б посредује ПТГС2, ЦДК5 и ФОКСК1 код Алцхајмерове болести. Цурр Алзхеимер Рес 2019;16(7):596–612.

[76] Трипатхи В, Еллис ЈД, Схен З, Сонг ДИ, Пан К, Ватт АТ, ет ал. Некодирајућа РНК МАЛАТ1 регулише алтернативно спајање модулацијом фосфорилације фактора спајања СР. Мол Целл 2010;39(6):925–38.

[77] Цхен Г, Киу Ц, Зханг К, Лиу Б, Цуи К, ет ал. Анализа хуманих СНП-ова на нивоу генома на дугим интергенским некодирајућим РНК. Хум Мутат 2013;34(2):338–44.

[78] Зхоу Кс, Ксу Ј. Идентификација дугих некодирајућих РНК повезаних са Алцхајмеровом болешћу. Неуробиол Агинг 2015;36(11):2925–31.

[79] Зханг С, Кин Ц, Цао Г, Ксин В, Фенг Ц, Зханг В, ет ал. Систематска анализа дугих некодирајућих РНК у мозгу 8 мишева склоном старењу са убрзаним старењем коришћењем секвенцирања РНК. МолТхер Нуцл Ацидс 2016; 5: е343.

[80] Цолуцци-Д'Амато Л, Бонавита В, ди Порзио У. Крај централне догме неуробиологије: матичне ћелије и неурогенеза у ЦНС-у одраслих. НеуролСци 2006;27(4):266–70.

[81] Јин К, Зху И, Сун И, Мао КСО, Ксие Л, Греенберг ДА. Васкуларни ендотелни фактор раста (ВЕГФ) стимулише неурогенезу ин витро и ин виво. Проц Натл АцадСци УСА 2002;9(18):11946–50.

[82] Циарло Е, Массоне С, Пенна И, Низзари М, Гигони А, Диеци Г, ет ал. Регулација експресије СОРЛ1 зависна од интроницнцРНА која утиче на формирање Абета је појачана у постморталним узорцима мозга за Алцхајмерову болест. Дис Модел Мецх 2013;6(2):424–33.

[83] Рамос АД, Диаз А, Неллоре А, Делгадо РН, Парк КИ, Гонзалес-Роибал Г, ет ал. Интеграција приступа широм генома идентификује лнцРНА одраслих неуралних матичних ћелија и њихово потомство ин виво. Целл Стем Целл 2013;12(5):616–28.

[84] Ванг Ј, Луцас БА, Макуат ЛЕ. Нови цевовод за експресију гена избацује лнцРНА. Геноме Биол 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Абета обрада. Целл Реп 2014;7(5):1401–9.

[86] Кондрасхов АВ, Киефманн М, Ебнет К, Кханам Т, Муддасхетти РС, Бросиус Ј. Инхибиторни ефекат голе неуралне БЦ1 РНК или БЦ200 РНК на еукариотске ин витро транслационе системе је обрнут поли(А)-везивањем протеин (ПАБП). Ј Мол Биол 2005;353(1):88–103.

[87] Ли Х, Зхенг Л, Јианг А, Мо И, Гонг К. Идентификација биолошког утицаја дуге некодирајуће РНК БЦ200 код Алцхајмерове болести. Неурорепорт 2018;29(13):1061–7. [88] Куресхи ИА, Мехлер МФ. Нове улоге некодирајућих РНК у еволуцији, развоју, пластичности и болести мозга. Нат Рев Неуросци 2012;13(8):528–41.

[89] Гу Л, Гуо З. Алцхајмерови А 42 и А 40 пептиди формирају испреплетене амилоидне фибриле. Ј Неуроцхем 2013;126(3):305–11.

[90] Массоне С, Циарло Е, Велла С, Низзари М, Флорио Т, ​​Руссо Ц, ет ал. НДМ29, некодирајућа РНК зависна од РНК полимеразе ИИИ, промовише амилоидогену обраду АПП и секреције амилоида бета. Бба-Мол Целл Рес 2012;1823(7):1170–7.

[91] Аскариан-Амири МЕ, Сеифоддин В, Смарт ЦЕ, Ванг Ј, Ким ЈЕ, Хансји Х, ет ал. Нова улога дуге некодирајуће РНК СОКС2ОТ у регулацији СОКС2 код рака дојке. ПЛоС Оне 2014;9(7):е102140.

[92] Су Р, Ма Ј, Зхенг Ј, Лиу Кс, Лиу И, Руан Кс, ет ал. ПАБПЦ1-индукована стабилизација БДНФ-АС инхибира малигну прогресију ћелија глиобластома путем СТАУ1-посредованог пропадања. Целл Деатх Дис 2020;11(2):1–17.

[93] Ли ДФ, Зханг Ј, Ли КСХ, Цхен И, Иу Ф, Лиу К. Увид у лнцРНА у механизмима Алцхајмерове болести. РНА Биол 2020;18(1):47–63.

[94] Цхунг ДВ, Руднички ДД, Иу Л, Марголис РЛ. Природни антисенс транскрипт на локусу понављања Хантингтонове болести регулише експресију ХТТ. Зујати. Мол Генет 2011;20(17):3467–77.

[95] Схимојо М. Хунтингтин регулише нуклеарну трговину фактора транскрипције утишавања РЕ1-/фактора рестриктивног пригушивача неурона (РЕСТ/НРСФ) индиректно преко комплекса са протеином ЛИМ домена у интеракцији са РЕСТ/НРСФ (РИЛП) и динацтин п150 Глуед. Ј Биол Цхем 2008;283(50):34880–6.

[96] Зуццато Ц, Тартари М, Цротти А, Гоффредо Д, Валенза М, Цонти Л, ет ал. Хунтингтин ступа у интеракцију са РЕСТ/НРСФ како би модулирао транскрипцију неуронских гена контролисаних НРСЕ. Нат Генет 2003;35(1):76–83.

[97] Липовицх Л, Дацхет Ф, Цаи Ј, Багла С, Балан К, Јиа Х, ет ал. Регулаторне мреже за кодирање/некодирање гена зависне од активности. Генетика 2012;192(3):1133–48.

[98] Сунвоо ЈС, Лее СТ, Им В, Лее М, Биун ЈИ, Јунг КХ, ет ал. Измењена експресија дуге некодирајуће РНК НЕАТ1 у Хантингтоновој болести. МолНеуробиол 2017;54(2):1577–86.

[99] Цлемсон ЦМ, Хутцхинсон ЈН, Сара СА, Енсмингер АВ, Фок АХ, Цхесс А, ет ал. Архитектонска улога за нуклеарну некодирајућу РНК: НЕАТ1 РНК је неопходна за структуру параспецкла. Мол Целл 2009;33(6):717–26.