Ренопротективни ефекти неутралних антагониста ЦБ1 рецептора АМ6545 и АМ4113 на метаболички синдром

Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com

ДЕО Ⅱ: Интерференција са ТГФ 1-посредованом упалом и фиброзом леже у основи рено-протективних ефеката неутралних антагониста ЦБ1 рецептора АМ6545 и АМ4113 у моделу метаболичког синдрома пацова

Басма Г.Еид, Тхикриат Неаматаллах, Абеер Ханафи, Хани М.Ел-Бассосси & ет ал.

Апстрактан

Улога канабиноидних рецептора у нефропатији добија велику пажњу. Ова студија је истраживала ефекте два неутрална антагониста ЦБ1 рецептора,АМ6545иАМ4113, на нефропатију повезану саметаболичкесиндрома(МетС). МетС(Метаболичкисиндрома) су индуковани код пацова храњењем са високим садржајем фруктозе и високим садржајем соли током 12 недеља.АМ6545, периферни тихи антагонист, иАМ4113, централни неутрални антагонист су давани у последње 4 недеље. На крају студије, узорци крви и урина су прикупљени за биохемијске анализе, док су бубрези ексцидирани ради хистопатолошког испитивања и мерења трансформационог фактора раста-бета 1 (ТГФ 1). МетС(Метаболички синдром) су били повезани са погоршаном функцијом бубрега на шта указује повећана протеинурија и брзина излучивања албумина. Оба једињења су подједнако инхибирала повећану брзину излучивања протеинурије и албумина, док нису имала утицај на клиренс креатинина и крвни притисак. Додатно,АМ6545иАМ4113ублажио уочени оток и инфилтрацију инфламаторних ћелија у различитим структурама бубрега. Штавише,АМ6545иАМ4113ублажио уочене хистопатолошке промене у структури бубрега Мет пацова. МетС(Метаболичкисиндрома) су били повезани са десетоструким повећањем мокраћне киселине у урину, док су оба једињења блокирала ово повећање. У наставку,АМ6545иАМ4113потпуно спречило таложење колагена и повишену експресију ТГФ1 уочено у МетС(Метаболичкисиндрома) Животиње. У закључку,АМ6545иАМ4113, поседују ренопротективне ефекте ометајући ТГФ 1-посредовану упалу бубрега и фиброзу, путем периферног деловања.

Кључне речи:метаболичкесиндрома; канабиноиди;АМ6545; АМ4113; бубрег; пацова

цистанцхе користи: лечење болести бубрега

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗА ДЕО Ⅰ

3. Дискусија

Развој нефропатије је озбиљна компликација МетС(Метаболичкисиндрома) који се тренутно повећава широм света.АМ6545иАМ4113оба су неутрални антагонисти за ЦБ1 рецептор, за који се показало да је хипер-активиран у МетС(Метаболичкисиндрома) [27]. У овој студији смо испитали ефекат ових лекова на МетС(Метаболичкисиндрома)-индукована нефропатија. Повећан ризик од развоја болести бубрега код МетС (Метаболичкисиндрома) је добро документовано [6-8]. Недавно смо показали да је осам недеља пуњења са високим садржајем фруктозе и соли код Вистар пацова било довољно да изазове стање МетС(Метаболичкисиндром) који се манифестује гојазношћу, хиперинсулинемијом, хиперурикемијом и дислипидемијом [28]. Штавише, показали смо да је предтретман ових животиња са било којимАМ6545илиАМ4113изазвало ублажавање развијенихметаболичкесиндрома. Ово се показало инхибицијом инсулинске резистенције, смањеном телесном тежином, антидислипидемичним, антихиперурикемијским као и антиинфламаторним деловањем. Показали смо да је површина испод криве оралног теста толеранције глукозе након оралног изазивања глукозе била већа уметаболичкесиндромагрупа у односу на контроле. Ефекти на ниво глукозе у крви су побољшани након било којегАМ6545илиАМ4113администрација [28]. Штавише, студије чланова наше групе су показале да обојеАМ6545иАМ4113смањују унос хране код глодара и стога могу бити корисни у лечењу гојазности [22,29].

Модел МетС са високим садржајем фруктозе и са високим садржајем соли (Метаболичкисиндрома) показало се да изазива морфолошке промене у бубрезима и значајно повећање маркера оштећења бубрега [10]. У тренутној студији, открили смо да МетС(Метаболичкисиндрома) пацови су имали повећан тонус ендоканабиноида, што показују повишене количине анандамида и 2-АГ у бубрезима. Стога смо претпоставили да коришћење антагониста ЦБ1АМ6545иАМ4113може ублажити побољшани тонус и побољшати функционалне параметре бубрега. Мадаметаболичкесиндромапацови су имали значајно виши крвни притисак у поређењу са контролним пацовима, при чему нису примењивани ни једно ни другоАМ6545нитиАМ4113није имао даљи утицај на крвни притисак у садашњем моделу. Ово је у складу са недавно објављеном студијом чланова наше групе која је то известилаАМ6545није изазвало никакву промену крвног притиска када је примењено дијабетичким мишевима изазваним стрептозотоцином [30]. Неке студије су известиле да блокирање ЦБ1 рецептора системски побољшава крвни притисак код хипертензивних, инсулин-резистентних и гојазних пацова [31,32]. Међутим, ефекти одАМ6545иАМ4113крвни притисак и кардиоваскуларни систем су област која захтева даља истраживања. Налази наше студије и Барутта ет ал. (2018) то предлажуАМ6545иАМ4113могу да производе своје ефекте на бубреге независно од крвног притиска [18].

екстракт цистанцхе туболоса: побољшава функцију бубрега

У овој студији, процена морфологије бубрега открила је да нелечени МетС(Метаболичкисиндрома) пацови су показали гломеруларне, тубуларне и стромалне повреде у кортексу бубрега. У складу са тим, Алдерсон ет ал. (2004) су увећане гломеруле који су пронађени у нашој студији приписали структурним и функционалним адаптацијама. Ово на крају доводи до хиперфилтрације у нефронима и обично се јавља код фокалне сегментне гломерулосклерозе [33]. Поред тога, било је неколико гломерула који су показивали атрофију и увећан капсуларни простор. Ово је у складу са другим студијама које су овај гломерул класификовале као скупљене и склеротичне [34].

Ова студија је такође посматрала ефекат на ПЦТ, посебно на тубуларне ћелије. Овде се налазе транспортери фруктозе (ГЛУТ-2 и ГЛУТ-5) као и локација на којој се експримује ензим кето киназа. Кетокиназа је пријављена као главни ензим у метаболизму фруктозе [35]. Дилатација тубула и цитоплазматска вакуолација били су у складу са претходним налазима, који су открили да хронична тубулоинтерстицијална нефропатија доводи до формирања циста и дилатације тубула кортекса [34]. Можда инфилтрација ћелија пријављена у овој студији представља механизам којим се бубрег брани и брзо уклања некротична ткива. Поред тога, долази до застоја у циркулацији због загушења, што на крају повећава пропустљивост крвних капилара што узрокује екстравазацију црвених крвних зрнаца. Штавише, познато је да фруктоза изазива упалу у бубрежном ткиву пацова, као и да стимулише упалу у ендотелу[36].

У тренутној студији, постојао је вишак колагених влакана у МетС (Метаболичкисиндрома) пацови. Ово је у сагласности са другим налазима који сугеришу да је акумулација колагених влакана присутна код пацијената који имају протеин уреу. Такође су известили да се то класично види код пацијената са гломерулосклерозом и да може довести до гломеруларне дегенерације. Штавише, пријављено је да је врло мало гломеруларних капилара пронађено у склеротским лезијама, са депозицијом колагена и акумулацијом мезангијалног матрикса [37]. Раније се показало да активација ЦБ1 рецептора утиче на фиброгенезу бубрега [38]. У складу са овом идејом, МетС(Метаболичкисиндрома) пацови у тренутној студији су показали фиброзу ткива у бубрежној строми у односу на контролне пацове (Слика 4). Ово је даље објашњено значајним повишењем нивоа ТГФ 1 (Слика 5). ТГФ 1 је инфламаторни и профиброгени цитокин, који је укључен у патолошки процес фиброзе бубрега [39,40]. Важно је да лечење МетС(Метаболичкисиндрома) пацови саАМ6545иАМ4113значајно смањен ниво бубрежног ТГФ 1, што указује да би ЦБ1 могао бити могући низводни медијатор ТГФ 1 сигнализације. Заједно, смањење ТГФ 1 је повезано са смањеним инфламаторним одговорима који преокрећу фибротичне одговоре и морфолошке промене бубрега о којима је било речи горе. Пронађена је корелација између АЕР и нивоа ТГФ 1 у бубрезима код нетретираних животиња и код животиња третираних саАМ6545али неАМ4113. Ово сугерише даАМ4113могао да се понаша мало другачије негоАМ6545.

цистанцхе пхелипаес: против запаљења

Још један значајан налаз је да третман МетС(Метаболичкисиндрома) пацови саАМ6545иАМ4113значајно побољшана бубрежна функција путем смањења бубрежне фиброзе. Ово је укључивало значајно смањење излучивања мокраћне киселине у урину, брзине излучивања албумина и излучивања протеина у урину. Ови налази су у складу са претходним студијама, што указује да је блокада ЦБ1 са римонабантом значајно побољшала функционалне параметре бубрега код гојазних фа/фа Зуцкер пацова [14]. Укратко, Јаниак ет ал. (2007) су показали да дуготрајна примена римонабанта значајно побољшава клиренс креатинина, успорава развој протеинурије и смањује тежину гломеруларних и тубуларних лезија. У овој студији то извештавамоАМ6545иАМ4113инхибирао повећану протеинурију и брзину излучивања албумина док није имао утицај на клиренс креатинина.

Алтернативно, терапеутски ефектиАМ6545иАМ4113антагонисти у бубрежној функцији такође могу бити резултат корекције подвученог МетС(Метаболичкисиндрома) поремећај. Неколико извештаја је показало да дислипидемија, укључујући високе триглицериде и висок ниво холестерола у серуму, може допринети обољењу бубрега [41,42]. У нашој претходној студији, блокада ЦБ1 са оба антагониста довела је до значајног смањења серумског холестерола и триглицерида, инсулина у серуму, телесне тежине, серумске мокраћне киселине и ТНФ-а јетре заједно са повећаним нивоима адипонектина у истом МетС(Метаболичкисиндрома) модел пацова [28]. Стога, ови корисни ефекти могу индиректно бити очување бубрежне функције. У будућности би било занимљиво испитати да ли би ови антагонисти ЦБ1 могли бити терапеутски корисни код болести бубрега која није повезана са МетС (Метаболичкисиндрома).

Предности пустињске цистанче: побољшати функцију бубрега

4. Закључци

Укратко, неутрални антагонисти ЦБ1 рецептора,АМ6545иАМ4113, инхибирао повећану протеинурију и брзину излучивања албумина без утицаја на клиренс креатинина или крвни притисак. Показали смо да је блокада ЦБ1 рецептора са оба лека преокренула хистопатолошке промене изазване храњењем са високим садржајем фруктозе и високим садржајем соли у бубрежном ткиву. Штавише, оба лека су изазвала значајно смањење бубрежног проинфламаторног цитокина ТГФ 1. Заједно, ови резултати указују даАМ6545иАМ4113имају заштитне ефекте на бубреге у овом МетС (Метаболичкисиндрома) животињски модел, што буди наду у њихову будућу потенцијалну терапијску интервенцију у разним бубрежним болестима.

цистанцхе прах

Референце

1. Роклани: И; Потхинени, НВ; Ковеламуди, С.; Мехта, ЈЛМетаболичкисиндрома: Патофизиологија, управљање и модулација природним једињењима.Тхер. Аду. Цардиовасц.Дис.2017, 11, 215-225. [ЦроссРеф][ПубМед]

2. Грунди, СММетаболичкисиндромаажурирање. Трендс Цардиовасц. Мед.2016,26,364-373.[ЦроссРеф] [ПубМед]. Саклаиен, МГ Глобална епидемијаМетаболичкиСиндром. Цурр. Хипертензије. Реп. 2018,20,12. [ЦроссРеф]

4. МцЦрацкен, Е.; Монагхан, М.; Среенивасан, С.Патхопхисиологи оф тхеметаболичкесиндрома. Цин. Дерматол. 2018, 36,14-20 [ЦроссРеф]

5. Келисхади, Р.; Мансоуриан, М; Хеидари-Бени, М.Асоцијација потрошње фруктозе и компонентиметаболичкесиндромау студијама на људима: систематски преглед и мета-анализа. Нутритион 2014, 30, 503-510.[ЦроссРеф]

6. Локатели, Ф; Поцони, П.; Дел Векио, Л. Бубрежне манифестације уметаболичкесиндрома. Ј.Ам.Соц.Непхрол.2006,17, С81-С85. [ЦроссРеф]

7. Паланисами, Н.; Висванатан, П; Анурадха, ЦВЕ ефекат генистеина, сојиног изофлавона, на инсулинску осетљивост целог тела и оштећење бубрега изазвано исхраном са високим садржајем фруктозе. Рен. Фаил.2008, 30, 645-654. [ЦроссРеф]

8. Раикоу, ВД; Гаврил, С.МетаболичкиСиндроми хронична бубрежна болест. Болести 2018,6,12.[ЦроссРеф]

9. Прасад, ГВ Метаболички синдром и хронична болест бубрега: садашњи статус и будући правци. Ворлд Ј. Непхрол.2014, 3, 210-219. [ЦроссРеф]

10. Братоева, К.; Стојанов, ГС; Мердзханова, А.; Раданова, М. Манифестације бубрежног оштећења код фруктозе индукованеМетаболичкиСиндром. Цуреус 2017, 9, е1826. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Алсват, КА; Алтхобаити, А.; Алсаади, К.; Алкхалди, АС; Алхартхи, ММ; Абухарба, ВА; Алзаиди, А.А.Преваленција одМетаболичкиСиндромМеђу пацијентима у завршној фази бубрежне болести на хемодијализи. Ј. Цлин. Мед. Рес. 2017, 9, 687-694.[ЦроссРеф][ПубМед]

12. Амато, Г.; Кхан, НС; Маитра, РА ажурирање патента о антагонистима канабиноидних рецептора 1 (2015-2018).Екперт Опин.Тхер.Патентс 2019, 29,261-269. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Гари-Бобо, М.; Елацхоури, Г.; Галлас, ЈФ; Јаниак, П.; Марини, П.; Равинет-Триллоу, Ц.; Цхабберт, М.; Цруцциоли, Н.; Пферсдорфф,Ц.; Рокуе, Ц.; ет ал. Римонабант смањује стеатозу јетре повезану са гојазношћу и карактеристикеметаболичкесиндромакод гојазних Зуцкер фа/фа пацова. Хепатологија 2007, 46, 122-129. [ЦроссРеф]

14. Јаниак, П; Поириер, Б.; Бидоуард, ЈП; Цадроувеле, Ц.; Пиерре, Ф.; Гоурауд, Л.; Барбоса, И.; Дедио, .; Маффранд, Ј.П; Ле Фур, Г.; ет ал. Блокада канабиноидних ЦБ1 рецептора побољшава функцију бубрега,метаболичкепрофил и повећано преживљавање гојазних Зуцкер пацова. Киднеи Инт.2007, 72, 1345-1357. [ЦроссРеф][ПубМед]

15. Русселл, ЈЦ; Келли, СЕ; Диане, А.; Ванг, И; Мангат, Р.; Новак, С.; Вине, ДФ; Процтор, СДРимонабант посредоване промене у метаболизму цревних липида и побољшана бубрежна васкуларна дисфункција у [ЦР: ЛА-цп моделу пацова предијабетичараметаболичкесиндрома. Сам. Ј. Пхисиол. Гастроинтест Ливер Пхуисиол.2010, 299, Г507-Г516. [ЦроссРеф]

16. Мацуда, ЛА; Лола, СЈ; Бровнстеин, МЈ; Иоунг, АЦ; Боннер, ТИ. Структура канабиноидног рецептора и функционална експресија клониране цДНК. Натуре 1990, 346, 561-564. [ЦроссРефл [ПубМед]

17. Коцх, М. Сигнализација канабиноидних рецептора у централној регулацији понашања при храњењу: Мини-преглед. Фронт. Неуросци.2017,11,293. [ЦроссРеф]

18. Барута, Ф.; Бруно, Г.; Мастроцола, Р.; Беллини, С.; Груден, Г. Улога канабиноидне сигнализације у акутним и хроничним болестима бубрега. Киднеи Инт.2018, 94, 252-258. [ЦроссРеф]

19. Цхуа, ЈТ; Аргуета, ДА; ДиПатризио, НВ; Ковесди, ЦП; Вазири, НД; Калантар-Задех, К.; Моради, Х.Ендоканабиноидни систем и бубрези: од физиологије бубрега до повреда и болести. Цаннабис Цаннабиноид Рес.2019,4, 10-20. [ЦроссРеф]

20. Коура, И.; Ицхихара, А.; Тада,И.; Канесхиро, И.; Окада, Х; Тим, ЦЈ; Хаиасхи, М.; Сарута, Т. Анандамид смањује брзину гломеруларне филтрације кроз доминантну вазодилатацију еферентних артериола код пацова б. Џем. Соц. Непхрол.2004,15, 1488-1494. [ЦроссРеф]

22. Гадде, КМ; Аллисон, ДБ антагонист канабиноидних{1}} рецептора, римонабант, за управљање гојазношћу и сродним ризицима. Тираж 2006, 114, 974-984.[ЦроссРеф] [ПубМед]

22. Цлуни, НЛ; Вемури, ВК; Цхамберс, АП; Лимебеер, ЦЛ; Бедард, Х; Воод, ЈТ; Лутз, Б.; Зиммер, А.; Паркер, ЛА; Макриваннис, А.; ет ал. Нови, периферно ограничени антагонист канабиноидних рецептора,АМ6545, смањује унос хране и телесну тежину, али не изазива малаксалост, код глодара. Бр. Ј. Пхармацол.2010, 161, 629-642. [ЦроссРеф]

23. Цлуни, НЛ; Цхамберс, АП; Вемури, ВК; Воод, ЈТ; Еллер, ЛК; Френи, Ц.; Реимер, РА; Макриианнис, А.; Схаркеи, КА Неутрални канабиноидни антагонист ЦБ(1) рецептораАМ4113регулише телесну тежину кроз промене у уносу енергије у фармаколу пацова. Биоцхем. Бехав.2011, 97,537-543. [ЦроссРеф] [ПубМед]

24. Там, Ј.; Вемури, ВК; Лиу, Ј.; Баткаи, С.; Мукхопадхиаи, Б.; Годлевски, Г.; Осеи-Хииаман, Д.; Охнума, С.; Амбудкар, СВ; Пицкел, Ј.; ет ал. Блокада периферног ЦБ1 канабиноидног рецептора побољшава кардиометаболички процес ризик од гојазности код мишјих модела. И. Цлин. Инвестиг. 2010, 120,2953-2966. [ЦроссРеф] [ПубМед]

25. Гуеие, АБ; Приславски, И.; Триго, ЈМ; Поулин, Н.; Делис, Ф.; Антониоу, К.; Лоуреиро, М.; Лавиолет, СР; Вемури, К.; Макриианнис, А.; ет ал. ЦБ1 неутрални антагонистАМ4113Задржава терапеутску ефикасност инверзног агониста Римонабанта за зависност од никотина и губитак тежине уз бољу психијатријску подношљивост. Инт. И. Неуропсицхопхармацол. 2016,19,12. [ЦроссРефл[ПубМед]