Улога рецептора за препознавање образаца и микробиоте у неуролошким поремећајима, 2. део

Рецептори слични путарини

ТЛР су високо изражена породица трансмембранских ПРР одговорних за покретање низводне трансдукције сигнала као одговор на ПАМП и оштећење ткива.

Трансмембрана се односи на класу протеина на ћелијској мембрани који могу да преносе сигнале изван ћелије у унутрашњост ћелије. Памћење је когнитивна способност јединствена за људе. Омогућава нам да чувамо и обрађујемо информације након што их примимо како бисмо се боље прилагодили окружењу.

Иако још увек нисмо у потпуности разумели тачан однос између трансмембране и памћења, све више студија је показало да можда постоји одређена веза између трансмембранских протеина и памћења.

Трансмембрански протеини су широко распрострањени у мозгу и могу учествовати у многим биолошким процесима везаним за памћење. На пример, они могу директно или индиректно утицати на ефикасност преноса синапси, чиме утичу на формирање меморије. Поред тога, они такође могу регулисати раст и преживљавање нервних ћелија током неуралног развоја, чиме утичу на развој памћења.

Поред тога, неке студије су такође откриле да трансмембрански протеини могу утицати на функционално стање неурона и њихов одговор на спољашње стимулусе, чиме утичу на нашу способност да обрађујемо информације. На овај начин, трансмембрански протеини су постали важни молекули за регулисање памћења.

Наравно, не можемо једноставно мислити да су трансмембрански протеини све везани за памћење. На људско памћење утичу многи фактори, као што су фактори животне средине, лично искуство, генетски фактори и тако даље. Међутим, у сваком случају, трансмембрански протеини су један од важних фактора у регулацији памћења.

Укратко, иако још увек нисмо у потпуности разумели тачан однос између трансмембранских протеина и памћења, све је више доказа да може постојати одређена веза између њих. Стога, у будућим истраживањима, можемо се фокусирати на однос између трансмембранских протеина и памћења како бисмо даље истражили мистерију људског памћења. Види се да треба да побољшамо памћење, а цистанцхе десертицола може значајно да побољша памћење јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и подстаћи испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно исхране и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Локализација сваког ТЛР-а омогућава класификацију у две групе, оне експримиране на плазма мембрани (ТЛР1, ТЛР2, ТЛР4, ТЛР5, ТЛР6, ТЛР11) и оне које се експримирају у цитоплазми и органелама (ТЛР3, ТЛР7, ТЛР8, ТЛР9) (слика 3).

До данас је окарактерисано 11 људских и 13 мишјих ТЛР (Акира & Такеда, 2004). Активација сваког ТЛР-а, након препознавања специфичног ПАМП-а, изазива конформациону промену у рецептору омогућавајући регрутовање одговарајућег сигналног адаптера низводно, заузврат активирајући специфичне факторе транскрипције и накнадне урођене имуне одговоре (Такеуцхи & Акира, 2001).

Идентификована су четири адаптерска протеина, од којих је сваки одговоран за специфичан имуни одговор. На пример, познато је да универзални адаптер протеин МиД88 индукује активацију НФ-κБ и протеина активатора 1 (АП-1) који покреће експресију инфламаторних цитокина као што је фактор некрозе тумора (ТНФ).

Алтернативно, ТЛР3 и ТЛР4 могу да сигнализирају преко адаптера који садржи домен Толл/ИЛ-1 рецептора протеина адаптера који индукује интерферон- (ТРИФ) да активира интерферон типа И (ИФН) (Фитзгералд ет ал. 2003).

Регулација ових одговора је строго контролисана путем посттранслационих модификација као што је гликозилација (Вебер ет ал. 2004; Сун ет ал. 2006; Абдулкхалек ет ал. 2011; Иавароне ет ал. 2011) и убиквитинација (Бооне ет ал. & 2004; Цху Улевич, 2004. Гуедесет и др., 2018.)

Поремећај активације или сазревања ТЛР-а може довести до дисрегулације имуног одговора (Баррат ет ал. 2005; Реинолдс ет ал. 2010; Зиеглер ет ал. 2011; СуарезФаринас ет ал. 2013; Цавалцанте ет ал. 2018).

Упркос континуираном излагању ТЛР лигандима у лумену црева, ИЕЦ изражавају ниске нивое ТЛР. Увођење патогених бактерија изазива супрегулацију неких ТЛР-а, односно ТЛР2, ТЛР4, ТЛР5 и ТЛР9 (Музио ет ал. 2000; Гевиртз ет ал. 2001; Евасцхук ет ал. 2007), док су други различито изражени као одговор на патогене бактерије.

ТЛР играју важну улогу у одржавању интеракција између домаћина и микроба и имунитета слузокоже у ГИ тракту.

Појављују се студије које истичу нову везу између ТЛР-а и неуродегенеративних болести, укључујући АД, ПД и МС. Показана је веза између инфламације повезане са микробиотом црева и амилоидозе мозга у АД, при чему су бактеријски амилоиди способни да иницирају експресију инфламаторних цитокина (Нисхимори ет ал. 2012).

У мозгу АД, примећено је веће оптерећење ЛПС бактеријама (Зхан ет ал. 2016), а примена ЛПС код мишева је довела до продуженог повећања амилоидног и когнитивног дефицита (Кахн ет ал. 2012). Даља истраживања су приметила повећање амилоида у мозгу мишева заједно са променама у цревној микробиоти (Каји ет ал. 2010).

ЛПС-зависна ТЛР4 сигнализација је смањена код АД мишева, што сугерише да ТЛР4 може играти улогу у манифестацији болести (Го ет ал. 2016). Код пацијената са ПД, погрешно савијени протеин -синуклеин активира микроглију преко ТЛР2, активирајући МиД88-зависну НФ-κБ сигнализацију, заузврат повећавајући експресију ТЛР-а. ТЛР4 такође има видљиву интеракцију са -синуклеином и генетски нокаут ТЛР{10}}заштићених мишева од неуродегенерације (Стефанова ет ал. 2011).

Повећана пермеабилност црева и бактеријска транслокација која доводи до активације ТЛР4 у пре-фронталном кортексу примећена је код мишева са депресивним понашањем (Мартин-Хернандез ет ал. 2016). Коначно, експресија ТЛР2 је регулисана и код пацијената са МС и, у моделу миша, код експерименталног аутоимунеенцефаломијелитиса (ЕАЕ) (Фујивара ет ал. 2018).

Док сигнални путеви који су укључени нису добро схваћени, мишеви који су нокаутирали ТЛР2 развијају ослабљени ЕАЕ, што указује на улогу ТЛР2 (Фујивара ет ал. 2018). Студије су откриле да је микробиота код пацијената са МС директно одговорна за дисрегулацију ТЛР2 и његову каснију улогу у патологији (Васко ет ал. 2020).

Узети заједно, ове студије указују на важност ТЛР сигнализације у развоју вишеструких неуролошких поремећаја и представљају нове терапијске стратегије помоћу којих се лече. Наше разумевање неуролошких поремећаја и значаја цревне микробиоте у њиховом развоју се стално шири, са новим циљевима за лечење бити идентификован.

ПРР посебно могу бити привлачне мете због своје функције прве линије одбране од патогена и њихове дисрегулације у многим патологијама болести (Муллен ет ал.2015).

Циљање ТЛР2 сигнализације повећаном толеранцијом на ТЛР2 у мишјем моделу МС значајно побољшане ремијелинације ЦНС (Васко ет ал. 2019). Показало се да мутација губитка функције у гену ТЛР4 потискује активацију микроглије и моноцита помоћу Алцхајмерових амилоидних пептида у ин витро студијама (Валтер ет ал. 2007).

Третман мелатонином је био користан у смањењу активације инфламасома НЛРП3 након ЛПС-индукованог депресивног понашања, делимично путем смањене активације микроглије (Ариоз ет ал. 2019). Потребна су даља истраживања механизама које ови ПРР регулишу да би се идентификовало више циљева у лечењу и превенцији многих неуродегенеративних и неуроразвојних поремећаја.

ПРР код других болести

Као и њихова улога у неуролошким поремећајима, ПРР су умешани у развој других поремећаја, укључујући аутоимуне болести. Полиморфизми и Нод1 и Нод2 су повезани са повећаном осетљивошћу на Гуиллаин-Барресиндроме, аутоимуни поремећај који напада периферни нервни систем (Кхарвар ет ал. 2016).

Штавише, повећана експресија Нод1 и Нод2 је забележена у патогенези Вогт–Коианаги–Харада синдрома, ретког аутоимуног поремећаја (Денг ет ал.2016). Поред тога, полиморфизми у породици НЛР повећавају ризик од развоја ИБД, при чему мишеви са недостатком Нод1 и Нод2 показују повећање тежине колитиса изазваног ДСС (Нативидад ет ал. 2012) и мутације Нод2 које корелирају са дисбиозом код пацијената са ИБД (Асцхард ет ал. 2019).

Полиморфизам једног нуклеотида (СНП) који се налази на хромозому 1к44 низводно од НЛРП3 раније је био умешан у повећану осетљивост на Кронову болест (ЦД) (Виллани ет ал. 2009), али новије студије на популацији пацијената кинеског Хан (Зханг ет ал.) 2014. и панел пацијената у УК (Левис ет ал. 2011) указују да су СНП у гену НЛРП3 ближе повезани са улцерозним колитисом (УЦ) него са ЦД.

Упркос томе, мутација ЦАРД8 губитка функције код пацијената са ЦД-ом доводи до повећане активације НЛРП3, што указује да може имати улогу НРЛП3 у патогенези ЦД-а (Сцхоултз ет ал. 2009; Мао ет ал. 2018). НЛРП3−/− мишеви су показали већу осетљивост токсазолоном изазван колитисом, што указује на заштитну улогу инфламазома у УЦ (Итани ет ал. 2016).

У случају ТЛР-а, активација рецептора и накнадна НФ-κБ сигнализација у цревима су важни за опстанак ентеричких неурона одговорних за покретљивост црева. Нокаут модели миша указују на то да је ТЛР4 важан за покретљивост црева, са одложеном покретљивошћу ГИ која је повезана са смањеним бројем нитрергичких неурона (Анитха ет ал. 2012).

Прелиминарне студије сугеришу улогу ТЛР4 у развоју вишеструке системске атрофије (МСА), где је, слично као код ПД, откривено да пацијенти са МСА поремете протеине чврстог споја и већу експресију ТЛР4 у својој сигмоидној слузокожи дебелог црева у поређењу са здравим контролама (Енген ет ал. ал. 2017). Узети заједно, ови налази показују критичну улогу НЛР-а у вишеструким путевима болести, наглашавајући њихов потенцијал у одржавању нормалне физиологије.

Закључци

ПРР, посебно породице НЛР и ТЛР, су укључени као нови сигнални механизми у развоју многих сложених неуролошких поремећаја, који вероватно делују у складу са бројним другим сигналним путевима.

Њихов висок ниво експресије у многим ткивима, посебно у ГИ тракту, чини их привлачном метом за даље проучавање цревне микробиоте и њеног утицаја на људско здравље и развој функције црева и мозга.

Финансирање

Ово истраживање је подржао НИХ 1Р01АТ009365-01 (за МГГ).

Биографија

Циара Кеогх је дипломирала генетику (хонс) на Универзитету града Даблина у Даблину, Ирска 2018. Током доктората на Универзитетском колеџу у Даблину, под надзором др Еоин Цумминс, радила је на ефектима угљен-диоксида на инфламаторну сигнализацију.

Схетхен се преселила на УЦ Давис, Сцхоол оф Ветеринари Медицине, гдје је проучавала улогу антибиотика у сигнализирању осовине микробиота–црева–мозак код новорођених мишева под надзором др Мелани Гареау.

Референце

1. Абдулкхалек С, Амитх СР, Францхук СЛ, Јаиантх П, Гуо М, Финлаи Т, Гилмоур А, Гуззо Ц, Гее К, Беиаерт Р & Сзевцзук МР (2011). Неу1 сијалидаза и матриксна металопротеиназа-9 унакрсни разговори су есенцијални за активацију рецептора сличних Толл-у и ћелијску сигнализацију. Ј Биол Цхем 286, 36532–36549.[ПубМед: 21873432]

2. Акира С & Такеда К (2004). Сигнализација рецептора попут путарине. Нат Рев Иммунол 4, 499–511. [ПубМед:15229469]

3. Анитха М, Вијаи-Кумар М, Ситараман СВ, Гевиртз АТ & Сринивасан С (2012). Продукти цревних микроба регулишу гастроинтестинални мотилитет миша преко сигнализације рецептора 4 сличног Толлу. Гастроентерологија 143,1006–1016.е4. [ПубМед: 22732731]

4. Арентсен Т, Киан И, Гкотзис С, Фемениа Т, Ванг Т, Удекву К, Форссберг Х & Диаз Хеијтз Р (2017). Бактеријски пептидогликански сензорни молекул Пглирп2 модулира развој мозга и понашање. Мол Псицхиатри 22, 257–266 . [ПубМед: 27843150]

5. Ариоз БИ, Тастан Б, Таракциоглу Е, Туфекци КУ, Олцум М, Ерсои Н, Багриианик А, Генц К & Генц С (2019). Мелатонин умањује ЛПС-индуковано акутно депресивно понашање и активацију микроглијалне НЛРП3 инфламасома путем СИРТ1/Нрф2 пута. Фронт Иммунол 10, 1511. [ПубМед:31327964]

6. Асцхард Х, Лавилле В, Тцхетген ЕТ, Книгхтс Д, Имханн Ф, Сексик П, Заитлен Н, Силверберг МС, ЦоснесЈ, Веерсма РК, Ксавиер Р, Беаугерие Л, Скурник Д & Сокол Х (2019). Генетски ефекти на комензалну микробиоту код пацијената са инфламаторном болешћу црева. ПЛоС Генет 15, е1008018.[ПубМед: 30849075]

7. Балакрисхнан Б, Луцкеи Д & Танеја В (2019). Коменсали црева повезани са аутоимуном модулирају пропустљивост и имунитет црева код хуманизованих мишева. Мил Мед 184, 529–536. [ПубМед: 30901468]

8. Бакуеро Ф & Номбела Ц (2012). Микробиом је људски орган. Цлин Мицробиол Инфецт 18 2–4.

9. Баррат ФЈ, Меекер Т, Грегорио Ј, Цхан ЈХ, Уематсу С, Акира С, Цханг Б, Дурамад О & Цоффман РЛ (2005). Нуклеинске киселине порекла сисара могу деловати као ендогени лиганди за Толл-лике рецепторе и могу да промовишу системски еритематозни лупус. Ј Екп Мед 202, 1131–1139. [ПубМед: 16230478]

10. Берсцх К, ДеМеестер К, Загани Р, Водзановски К, Реинецкер ХЦ & Гримес Ц (2020). Фрагменти бактеријског пептидогликана различито регулишу урођену имунолошку сигнализацију. биоРкив,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Бооне ДЛ, Турер ЕЕ, Лее ЕГ, Ахмад РЦ, Вхеелер МТ, Тсуи Ц, Хурлеи П, Цхиен М, Цхаи С, Хитотсуматсу О, МцНалли Е, Пицкарт Ц & Ма А (2004). Ензим А20 који модификује убиквитин је неопходан за завршетак одговора рецептора сличних Толлу. Нат Иммунол 5, 1052–1060. [ПубМед:15334086]

12.Бранисте В, Ал-Асмакх М, Ковал Ц, Ануар Ф, Аббаспоур А, Тотх М, Корецка А, Бакоцевиц Н, НгЛГ, Кунду П, Гулиас Б, Халлдин Ц, Хултенби К, Нилссон Х, Хеберт Х, Волпе БТ , Диамонд Б & Петтерссон С (2014). Микробиота црева утиче на пропустљивост крвно-мождане баријере код мишева. СциТрансл Мед 6, 263ра158.

For more information:1950477648nn@gmail.com