Улога микробиоте црева код деце са бубрежном болешћу Ⅱ

3. Утицај микробиоте црева у педијатријској бубрежној болести

Сада је широко цењено да је микробиота црева укључена у људско здравље и болести. Иако интеракција бубрега и црева очигледно има кључну улогу у настанку и напредовању неколико бубрежних болести одраслих, однос између цревне микробиоте и здравља бубрега тек треба да буде потпуно разјашњен у педијатријској популацији.

Табела 1 наводи резиме промена састава микробиоте црева и метаболита код различитих педијатријских бубрежних обољења [36–45], на основу доступних информација извучених из литературе. Главни налази у вези са профилима цревне микробиоте углавном су се фокусирали на три типа дисбиозе црева: промене у кључним таксонима, губитак разноврсности и промене у метаболитима који потичу из цревне микробиоте.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗАЦКД

Једна студија која је регрутовала 86 деце и адолесцената са ЦКД показала је оне саЦКД стадијум 2–3имао ниже концентрације ТМАО и ДМА у урину одони са стадијумом ЦКД1 [36]. Поред тога, бројност рода Превотелла била је у негативној корелацији са абнормалностима крвног притиска утврђеним коришћењем 24 х амбулантног праћења крвног притиска (АБПМ). У другој групи деце и адолесцената са ЦКД стадијума 1–4 (н=78), абнормалности крвног притиска биле су у корелацији са повећаним концентрацијама бутирне и пропионске киселине у плазми [37]. У студији праћења од 1- године, постојала је позитивна корелација између бутирата у плазми високог индекса и погоршаног крвног притиска. Током праћења, концентрација бутирата у плазми је смањена за 2,12 и 4,41 µМ у групи са стабилним и погоршаним крвним притиском [39]. Ови налази сугеришу да индекс концентрације бутирата у плазми изгледа корелира са нежељеним кардиоваскуларним исходима [39]. Поред тога, деца са ЦКД са негломерулонефритисом имала су већу заступљеност типа Верруцомицробиа, рода Аккермансиа и врсте Бифидобацтериум бифидум у поређењу са онима са гломерулонефритисом [37].

У складу са претходним истраживањима уЦКД одраслих[46], ниво ТМАО у плазми има негативну корелацију са бубрежном функцијом код младих, пошто је једна студија показала да деца са стадијумом 2–4 ЦКД имају веће нивое ТМАО и ТМА у поређењу са онима са стадијумом 1 ЦКД [38]. Ова студија, која је регрутовала 115 деце и адолесцената са ЦКД стадијума 1–4, показала је да они са хипертензијом имају низак удео типова Цианобацтериа, родова Руминоцоццус, Субдолигранулум, Аккермансиа и Фаецалибацтериум. Поред тога, деца са ЦКД са абнормалностима крвног притиска показала су низак удео микроба који производе ТМА [47], као што су Гемелла, Провиденциа и Пептосрептоццоцус. У другој студији, од 38 деце и адолесцената са напреднимЦКД стадијум 3–5, показало се да су метаболити добијени триптофаном повећани на начин који зависи од фазе [40].

Изложеност уремичном миљеу у току завршног стадијума болести бубрега (ЕСКД) процењена је код 16 деце и адолесцената који су били подвргнути перитонеалној дијализи (ПД, н=8) или хемодијализи (ХД, н=8) [41]. Деца која су била подвргнута ПД или ХД су имала повећане концентрације уремичних токсина у плазми који потичу из метаболизма цревних микроба, ИС и ПЦС [41]. ПД је довела до смањења -диверзитета и обиља бактерија из породице Ентеробацтериацеае. Поред тога, деца са ЕСКД која су била подвргнута ХД су имала повећано обиље типа Бацтероидетес, док су они који су били подвргнути ПД показали повећан удео пхила Фирмицутес и Ацтинобацтериа. Постојале су само две студије које су процениле микробиоту црева код деце која су примала КТ [40,41]. Иако су ова деца имала побољшања у функцији бубрега, КТ је и даље пореметила баријеру црева, смањила разноврсност и нарушила равнотежу микробних метаболита [40,41].

До данас је спроведено неколико педијатријских студија како би се проценио утицај цревне микробиоте на идиопатски нефротски синдром (ИНС). Један извештај је показао да деца са релапсом ИНС-а имају низак удео микроба који производе бутират и концентрацију бутирне киселине у фецесу [42]. Ови микроби припадају кластерима Цлостридиум ИВ и КСИВа, укључујући Цлостридиум орбисцинденс, Еубацтериум халлии, Росебуриа интестиналис, Е. рамулус, Е. рецтале, Е. вентриосум, Фаецалибацтериум прауснитзии, Росебуриа интестиналис, Еубацтериум с., и Бутацтериум с.

Претходна студија је показала да је 20 деце са ИНС имало повећање у обиљу родова Ромбоутсиа, Стоматобацулум и Цлоацибациллус након 4 недеље оралне терапије преднизоном [43]. Код 20 деце са ИНС, показало се да лечење пробиотицима штити од релапса и праћено је повећањем микроба који производе бутират и броја Трег ћелија које регулишу крв [44]. Пошто је равнотежа између Трег-а и ТХ17 укључена у упалу бубрега, пробиотички третман би могао имати корисне ефекте који утичу на осовину бубрега и црева путем имунолошке регулације. Штавише, имунолошки утицај дијете без глутена и млечних производа (ГФ/ДФ) на микробиоту црева и равнотежу Трег/ТХ17 је процењен код деце са нефротским синдромом отпорним на стероиде (СРНС) [45]. Код 16 деце са СРНС, 4-недељна ГФ/ДФ дијететска интервенција је променила састав цревне микробиоте, коју карактерише повећање Лацхноспира, Бацтероидес и Фаецалибацтериум [45]. Поред тога, ГФ/ДФ дијета је показала антиинфламаторне ефекте са 4-путоструким повећањем односа Трег/ТХ17.

Не само да су микробне заједнице у цревима биле умешане у педијатријске бубрежне болести, већ је и микробиом урина био повезан са инфекцијама уринарног тракта (УТИ), везикоуретералним рефлуксом и неурогеном бешиком [48,49]. Ипак, до сада нема информација о утицају цревне микробиоте на ове болести.

4. Терапија циљана на микробиоту црева

С обзиром на високу корелацију између микробиоте црева и болести бубрега, потенцијалне терапије дизајниране да модулирају цревну микробиоту и микробне метаболите могу бити обећавајуће стратегије за превенцију болести бубрега. У клиничкој пракси, неколико терапија усмерених на микробиоту црева је примењено код болести бубрега, укључујући дијететске интервенције, пробиотике и пребиотике. Поред тога, постбиотици, трансплантација фекалне микробиоте (ФМТ) и модулација бактеријског метаболита су испитивани у експерименталним бубрежним болестима. Свака терапија је илустрована на слици 2 и дискутована је редом.

4.1. Дијететске интервенције

Дијететске интервенције раде као прва линијалечење ЦКД, због њихове улоге упобољшање исхода ЦКД. Извештава се да је исхрана са ниским садржајем протеина која доминира биљком мења микробиом црева, што може да модулише стварање уремичног токсина и успори прогресију ЦКД и КВБ [50]. Исхрана богата влакнима може спречити прогресију ЦКД код људи са ЦКД [51] и повезана је са обнављањем цревне микробиоте и повећањем обиља бактерија које производе СЦФА [52]. Такође је пријављено да унос аминокиселина исхраном који садржи сумпор побољшава прогресију ЦКД и повезане компликације код одраслих пацијената и модела болести [53,54]. У складу са горе наведеним студијама, дијететске интервенције заиста утичу на микробиоту црева и показују предности у погледу напредовања ЦКД. Међутим, да ли су ове дијететске интервенције корисне у педијатријској бубрежној болести још није адекватно обрађено. До сада је само једна студија известила да исхрана без глутена и млечних производа утиче на микробиоту црева и равнотежу Трег/ТХ17 код деце са СРНС [45].

4.2. Пробиотици

Пробиотици се дефинишу као живе бактерије које имају здравствене користи када се дају [55]. Главни пробиотици укључују један или више сојева који потичу из родова Бифидобацтериум, Лацтобациллус и Стрептоцоццус [55]. Одређени пробиотички микроорганизми могу имати благотворне ефекте на ЦКД одраслих [56,57], док су докази о њиховој улози у педијатријској ХББ прилично ретки. Један пример пробиотика је Цлостридиум бутирицум, микроб који производи бутират [58]. Суплементација са Цлостридиум бутирицум током ремисије могла би смањити учесталост релапса и употребу имуносупресивних лекова код деце са ИНС [44]. Корисна дејства Цлостридиум бутирицум била су повезана са повећаним Трег ћелијама и бактеријама које производе бутират.

Поред ЦКД, одређени пробиотици као што су Лацтобациллус саливариус и Бифидобацтериум бифидум показали су своје благотворно дејство на слабљење АКИ на животињским моделима [59,60], док њихова улога у педијатријском АКИ остаје непозната.

4.3. Пребиотици

Пребиотици су селективно ферментисани састојци који имају благотворно дејство стимулишући раст или активност цревних микроба [61]. Као што је рецензирано на другом месту [62], докази су показали да пребиотски инулин, фруктоолигосахариди, резистентни скроб и растворљива влакна могу да смање уремичне токсине и подстичу раст корисних микроба код одраслих пацијената са ЦКД. Поред тога, неке пребиотске намирнице, као што су ресвератрол и уље од белог лука, показале су предности у заштити од педијатријске ЦКД и повезаних компликација на животињским моделима [63,64]. Иако третман пробиотицима показује корисне ефекте код одраслих са ЦКД и животињских модела, остаје још много тога да се разјасни о њиховој улози у педијатријској ЦКД.

За разлику од ЦКД, утицај пребиотика на АКИ је још увек нејасан. До сада је у току само двоструко слепо, рандомизовано контролисано испитивање које је проценило пребиотике и пробиотике код пацијената са септичким АКИ.

4.4. Постбиотицс

Коришћење супстанци произведених од бактерија или добијених од њих, односно постбиотика, открило је здравствене предности [65]. Постбиотици могу укључивати различите састојке као што су метаболити, ћелијске фракције, екстрацелуларни везикули, бактеријски лизати и екстрацелуларни полисахариди [65]. Кратколанчане масне киселине (СЦФА) као што су ацетат, пропионат и бутират су добро познати постбиотски метаболити.

Постбиотици би требало да помогну у очувању цревне баријере, смањењу упале и регулацији шећера у крви и помажу код неколико стања која се крећу од болести варења до различитих хроничних болести [65]. Као постбиотик, заштитни ефекат додатка СЦФА против АКИ [66] и ЦКД [67] је испитан на животињским моделима. Експериментални докази који указују да суплементација бутирата или пропионата спречава хипертензију повезани су са повећаном експресијом СЦФА рецептора Г протеина спојеног рецептора 41 [67,68]. Ипак, тренутно не постоје информације о употреби постбиотика код педијатријских бубрежних обољења.

4.5. Трансплантација фекалне микробиоте

ФМТ је у стању да обнови разноликост и састав микробиоте преносећи здраву микробиоту црева примаоцима. До данас, ФМТ је широко проучаван у различитим клиничким поремећајима повезаним са микробиомом, не само код одраслих [69] већ и код педијатријске популације [70]. Међутим, докази о ФМТ-у за лечење болести бубрега код људи остају веома ограничени.

Један извештај о случају је показао да је ФМТ ублажио нефротски синдром и побољшао функцију бубрега код пацијената са мембранском нефропатијом [71]. Други извештај је показао да су два пацијента са имуноглобулином А (ИгА) нефропатијом који су били подвргнути ФМТ показала делимичну ремисију, коју карактерише смањење протеинурије и стабилна функција бубрега [72]. Ови примери прелиминарних доказа у вези са безбедношћу и ефикасношћу ФМТ-а за лечење болести бубрега код одраслих могу отворити нови пут за његову примену у педијатријској медицини.

4.6. Модулација бактеријског метаболита

АСТ-120 је орални сорбент који може да адсорбује мале органске молекуле који се акумулирају у цревима пацијената са ЦКД [73]. У хуманој и експерименталној ЦКД, АСТ-120 би могао да смањи уремичке токсине и покаже кардиоваскуларне користи [74–76]. Међутим, његов утицај на прогресију ЦКД остаје неуверљив [77]. Потребна су даља истраживања да би се разумеле потенцијалне користи од апсорпције токсичних микробних метаболита за одлагање напредовања ЦКД код деце.

Недавно су истраживачи скренули пажњу на модулацију ТМАО [78]. Како се ТМА претвара у ТМАО, инхибиција производње ТМА у цревима од стране инхибитора ТМА лиазе микроорганизама холина, као што су 3, 3-диметил-1-бутанол (ДМБ) или јодометилхолин (ИМЦ), коришћена је за инхибицију ТМАО производња на животињским моделима [78–80]. Наш недавни рад је показао да ИМЦ третман смањује ТМАО, мења састав цревне микробиоте и спречава хипертензију потомака у моделу ЦКД изазваног аденином [81]. Ови налази су теоретски открили да циљано смањење ТМАО може имати терапеутски потенцијал за превенцију педијатријске ЦКД, чак и ако ови резултати захтевају даљи клинички превод.

Иако тренутни докази сугеришу да лечење антибиотицима смањује разноврсност цревне микробиоте, што доводи до дисбиозе црева [82], претходна студија је показала да ванкомицин може да уклони уремичне токсине који потичу из цревне микробиоте, ИС и ПЦС код пацијената са ЕСКД [83]. Узимајући у обзир да различити антибиотици могу различито да измене састав микробиоте црева и метаболита који су изведени, биће занимљиво видети који антибиотик се може користити као терапеутска интервенција за модулацију бактеријског метаболита за побољшање педијатријске ЦКД.

5. Закључци и перспективе

Све већи докази који подржавају везу између микробне дисбиозе и педијатријске бубрежне болести су интригантни, али непотпуни. Наш преглед литературе сумира тренутно пријављени микробиом црева и његове изведене метаболите, који се манифестују код деце са бубрежном болешћу. У пријављеним педијатријским случајевима са обољењем бубрега доминирају ЦКД и ИНС. Главни налази у вези са профилима микробиоте црева углавном су се фокусирали на губитак диверзитета микробиоте, промене у кључним таксонима (нпр. бактерије које производе бутират) и промене у метаболитима који потичу из цревне микробиоте (нпр. СЦФА и ТМАО). Ови профили микробиома су мање-више исти као код болести бубрега код одраслих. Треба признати да је број педијатријских случајева бубрежне болести веома мали у односу на хиљаде пријављених одраслих особа. Конкретно, пријављене су абнормалности крвног притиска повезане са променама микробиоте црева код деце у раној фази ХББ [36–38], што појачава значај цревне микробиоте у овој рањивој групи. До данас, није пријављено ниједно истраживање микробиоте црева у вези са АКИ, УТИ, болешћу уринарног камена и раком генитоуринарног система у педијатријској популацији.

У будућности препоручујемо да се премости јаз између истраживања деце и одраслих фокусираних на болести бубрега. Део чланака фокусираних на педијатријску популацију је мањи од 10%. Значајно је да већина педијатријских студија има мале величине узорака, што може смањити снагу студије и учинити је бесмисленом. Узимајући у обзир да је развијено много доказа који указују на снажну везу између микробиоте црева и болести бубрега код одраслих пацијената, и даље постоји недостатак таквих информација у педијатријској области. Стога је потребно спровођење великих мултицентричних педијатријских студија бубрега да би се потврдила стварна веза између микробне заједнице и болести бубрега у педијатријској популацији.

Модулација цревне микробиоте помоћу дијететских интервенција, пробиотика, пребиотика, постбиотика и ФМТ може можда одржати здравље бубрега. Међутим, неколико пробиотика и пребиотика који се користе код одраслих још увек нису проучавани код деце, посебно код хроничне болести бубрега. С обзиром на то да микробиом црева у раном животу утиче на развој бубрега и програмира болест бубрега у каснијем животу [5], више пажње треба посветити процени вредности терапија усмерених на микробиоту црева у детињству, а не касније у животу. Наше препоруке су да се спроводе студије о микробиоти како би се идентификовала заједница микробиоте црева и метаболити у различитим стадијумима болести, посебно у раној фази, и да се деци са ЦКД у раним фазама обезбеди терапија усмерена на микробиоту црева. Ова упутства могу пружити значајне трагове за етиологију болести, молекуларне механизме и потенцијални третман за педијатријску бубрежну болест.

Укратко, истакли смо патогенетску везу између дисбиозе цревне микробиоте и развоја педијатријске бубрежне болести. Значајни помаци направљени у нашем разумевању микробиоте црева укључене у педијатријску бубрежну болест и њене циљане интервенције могу отворити нове путеве за спречавање различитих болести бубрега не само у детињству, већ и касније у животу.

Референце

1. Линцх, СВ; Педерсен, О. Људски интестинални микробиом у здрављу и болести.Н. Енгл. Ј. Мед.2016, 375, 2369–2379. [ЦроссРеф] [ПубМед] 

2. Ванденплас, И.; Царниелли, ВП; Ксиазик, Ј.; Луна, МС; Мигачева, Н.; Мосселманс, ЈМ; Пицауд, ЈЦ; Посснер, М.; Сингхал, А.;Вабитсцх, М. Фактори који утичу на развој цревне микробиоте у раном животу.Исхрана2020, 78, 110812. [ЦроссРеф] [ПубМед] 

3. Веисс, ГА; Хеннет, Т. Механизми и последице интестиналне дисбиозе.Целл Мол. Лифе Сци.2017, 74, 2959–2977. [ЦроссРеф] [ПубМед] 

4. Луицкк, ВА; Бертрам, ЈФ; Бреннер, БМ; Фалл, Ц.; Хеј, ВЕ; Озанне, СЕ; Виксе, БЕ Утицај здравља фетуса и детета на бубрегеразвој и дугорочни ризик од хипертензије и болести бубрега.Ланцет2013, 382, 273–283. [ЦроссРеф] 

5. Таин, ИЛ; Хсу, ЦН Развојно порекло хроничне болести бубрега: да ли треба да се фокусирамо на рани живот?Инт. Ј. Мол. Сци.2017, 18, 381. [ЦроссРеф] 

6. Ингелфингер, ЈР; Калантар-Задех, К.; Сцхаефер, Ф.; Управни одбор Светског дана бубрега. Светски дан бубрега 2016: Спречавањенаслеђе болести бубрега у детињству.Педиатр. Непхрол.2016, 31, 343–348. [ЦроссРеф]

7. Ианг, Т.; Рицхардс, ЕМ; Пепине, ЦЈ; Раизада, МК Микробиота црева и осовина мозак-црево-бубрези код хипертензије ихронична болест бубрега.Нат. Рев. Непхрол.2018, 14, 442–456. [ЦроссРеф] 

8. Хсу, ЦН; Таин, ИЛ хронична болест бубрега и цревна микробиота: каква је њихова веза у раном животу?Инт. Ј. Мол. Сци.2022, 23, 3954. [ЦроссРеф] 9. Цхен, ИИ; Цхен, ДК; Цхен, Л.; Лиу, ЈР; Вазири, НД; Гуо, И.; Зхао, ИИ Микробиом-метаболом открива допринососа црева и бубрега на болести бубрега.Ј. Трансл. Мед.2019, 17, 5. [ЦроссРеф] 

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп