Улога биомаркера уринарног стреса бубрега за рано препознавање субклиничке акутне повреде бубрега код критично оболелих од ЦОВИД-19 пацијената Ⅲ

4. Дискусија

По пријему у болницу, велики део пацијената је имао субклиничке знакедисфункције бубрегато још нијечине АКИ. Током наредних дана, АКИ је постао уобичајена компликација код наших пацијената, погађајући 49% током хоспитализације. Ова учесталост је била слична оној која је примећена у претходним студијама, пријављујући АКИ код 50% пацијената са ЦОВИД-19 на интензивној нези [2]. Открили смо да је [ТИМП-2] × [ИГФБП7] већи или једнак 0,2 (нг/мЛ)2/1000 фактор ризика за АКИ. Поред тога, анализа преживљавања је показала да је време до АКИ било значајно краће код особа са вишим [ТИМП-2] × [ИГФБП7]. Колико знамо, неколико студија је испитало учинак биомаркера за предвиђање појаве АКИ код критично болесних пацијената са ЦОВИД-19. Мала студија је известила да је већа вероватноћа да ће пацијенти са АКИ повезаним са ЦОВИД-19-и високим нивоом [ТИМП-2] × [ИГФБП7] напредовати до терапије замене бубрега него они са АКИ, али са ниским [ТИМП{ {16}}] × [ИГФБП7] [16]. Наши налази су у складу са претходним извештајима, који описују повишене нивое [ТИМП-2] × [ИГФБП7] као предикторе нежељених исхода у различитим клиничким стањима, нпр. смрт, дијализа или прогресија до тешке АКИ код пацијената са септичким шоком [17]; АКИ код пацијената после тешких операција [18]; непосредан ризик од АКИ код критично болесних пацијената [7]; и АКИ код пацијената лечених платином на интензивној нези [19]. Механизам који се предлаже је да послепочетно оштећење, ИГФБП7 и ТИМП-2 се експримирају у тубуларним ћелијама. ИГФБП7 директно повећава експресију п53 и п21, а ТИМП-2 стимулише експресију п27, што доводи до пролазног заустављања Г1 ћелијског циклуса, спречавајући поделу оштећених ћелија [5]. Дакле, пошто је заустављање Г1 ћелијског циклуса уобичајен одговор на тубуларна оштећења, ови биомаркери могу боље одражавати оштећење без обзира на етиологију. ТИМП-2 се и експресује и излучује првенствено ћелијама пореклом из дисталних тубула, док је ИГФБП7 подједнако експримиран у свим типовима ћелија тубула, али се првенствено излучује ћелијама порекла проксималних тубула. У људском бубрежном ткиву, уочено је снажно бојење ИГФБП7 у луминалном региону четкице подскупине ћелија проксималних тубула, а ТИМП-2 обојен интрацелуларно у дисталним тубулима [20]. Уринарни [ТИМП-2] × [ИГФБП7] изазван АКИ такође се приписује повећаној филтрацији, смањеној реапсорпцији тубула и цурењу оба молекула у урину ћелија проксималних тубула [21].

КОЛИКО ЈЕ ТРЕБА ДА ЦИСТАНЦХЕ проради?

Комбинација [ТИМП-2] × [ИГФБП7] имала је најбоље перформансе заАКИ предвиђањепри вредностима изнад 0.2 (нг/мЛ)2/1000. Ова граница је заснована на укупном понашању биомаркера код пацијената који су овде проучавани. Међутим, различита ограничења за ове биомаркере су пријављена у другим студијама, тако да одређене групе пацијената могу захтевати идентификацију оптималних граничних вредности на основу њихових одговарајућих вредности АУЦ, осетљивости, специфичности, ППВ, НПВ и тачности. На граничне вредности може утицати тежина АКИ. То јест, веће границе се могу наћи код пацијената са АКИфазе 2 и 3, а доње границе се могу наћи код пацијената саАКИ фаза 1илисубклинички АКИ.Штавише, АКИ је сложен синдром који укључује низ сложених ћелијских и молекуларних путева, а различите границе могу одражавати механичке разлике између различитих етиологија АКИ [5]. Сматра се да су патофизиолошки механизми АКИ код ЦОВИД-19 мултифакторски, укључујући системске имуне и инфламаторне одговоре који су изазвани вирусном инфекцијом, системском хипоксијом ткива, смањеном перфузијом бубрега, оштећењем ендотела и директном епителном инфекцијом САРС-ЦоВ -2 [22].

У нашој кохорти, време до АКИ је било значајно краће код особа са НГАЛ већим или једнаким 45 нг/мЛ него код оних са<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Супротно нашим налазима, недавна кохортна студија је открила да уринарни НГАЛ > 150 нг/мЛ предвиђа дијагнозу, трајање и тежину АКИ и акутне тубуларне повреде, као и боравак у болници, дијализу, шок и смрт код пацијената са акутним ЦОВИД-ом. -19 [24]. Контрастни резултати се могу објаснити чињеницом да су неки пацијенти у тој студији вероватно имали АКИ када су узети узорци урина, док смо ми укључили само пацијенте без АКИ у време узимања узорка урина. Стога су средња вредност НГАЛ-а у групи са АКИ (50,2 нг/мЛ) и одабрана граница (45 нг/мЛ), били далеко нижи код наших пацијената пошто су имали субклинички АКИ. Поред тога, нејасно је да ли је већи проценат њихових пацијената имао АКИ стадијум 2 и стадијум 3, док је већина наших пацијената развила АКИ стадијум 1 наредних дана. Ово је релевантно јер је та студија такође известила о корелацији између нивоа НГАЛ у урину и тежине АКИ. У другој недавној студији, НГАЛ је такође пронађен као независни фактор ризика за АКИ код пацијената са ЦОВИД-19, али та студија је такође укључила неке пацијенте који су већ имали АКИ када су узорци урина прикупљени [25]. Стога, предлажемо да се код пацијената са ЦОВИД-19 чини да су веће граничне вредности НГАЛ корисне у предвиђању прогресије АКИ, али не и почетка АКИ. Међутим, пошто је број пацијената у нашој студији био заиста мали, не бисмо одбацили могућу независну предиктивну вредност НГАЛ-а која би се можда могла открити додавањем више пацијената. Без обзира на изабране граничне вредности, наши налази су у складу са студијом која је пријавила значајно више нивое НГАЛ код пацијената са ЦОВИД-19 без доказа о АКИ на презентацији који су касније развили АКИ стадијуме 1 до 3 у року од седам дана од пријема, у поређењу са онима који нису развили АКИ [26]. Насупрот нашим налазима, уринарни НГАЛ, али не и [ТИМП-2] × [ИГФБП7], независно је предвидео АКИ у групи пацијената са декомпензованом цирозом, што сугерише да би различите биомаркере требало користити у различитим групама пацијената [27] .

Анализа преживљавања је показала да је морталитет био чешћи код пацијената који су током хоспитализације развили упорни АКИ. Концепт да се време такође треба узети у обзир у опису АКИ, а не само о тежини, демонстрирано је у студији која извештава да је трајање АКИ после операције независно повезано са болничким морталитетом након прилагођавања тежини болести [28]. Пролазни АКИ може одражавати привремено смањење бубрежне функције без оштећења структуре, док би перзистентни АКИ одражавао структурно оштећење тубула [29]. На основу ових запажања, упорни АКИ је постао релевантна крајња тачка у наредним студијама и доследно је повезиван са морталитетом [30].

Пошто смо на почетку проучавали пацијенте са нормалном функцијом бубрега, закључци ове студије можда неће бити применљиви на пацијенте са акутним и хроничним оштећењем функције бубрега. Ово је, нажалост, недостатак бубрежних биомаркера, који пружају одлично предвиђање развоја АКИ код пацијената са претходно нетакнутим бубрезима, али су од ограничене вредности код пацијената са већ постојећим бубрежним обољењем. Употреба биомаркера има одређена ограничења и треба имати у виду да је њихова вредност за предвиђање АКИ ограничена на пацијенте који су критично болесни. Када се користи код пацијената са ниским ризиком, стопа лажно позитивних може се повећати. Када се користи пре него што је дошло до штетног излагања, тест неће предвидети АКИ. Слично, тест можда неће остати позитиван дуго времена након повреде [3]. Ако се добију позитивни резултати, тест треба тумачити заједно са другим клиничким факторима и размотрити консултације нефролога. Када се правилно користе, интервенције вођене биомаркерима су корисне у превенцији АКИ. Ово је показано у клиничком испитивању укључујући пацијенте високог ризика, дефинисане као уринарни [ТИМП-2] × [ИГФБП7] > 0.3 који су подвргнути операцији срца. У тој студији примена КДИГО смерница које се састоје од оптимизације статуса запремине и хемодинамике, избегавања нефротоксичних лекова ипревенција хипергликемије, резултирало је апсолутним смањењем ризика од 16,6% у инциденци АКИ у поређењу са стандардном негом [31].

Важно ограничење наше студије била је мала величина узорка. Друго ограничење студије било је то што пацијенти са некомплетним клиничким досијеима или они који су пребачени у друге болнице због недостатка кревета на интензивној нези нису били укључени у студију, што може представљати пристрасност одабира. Узимајући у обзир да су стандардизоване дефиниције АКИ засноване на сЦр и излучивању урина [32], онда неприступачност евиденцијама о нези које су ограничене на ЦОВИД-19 подручја представља важно ограничење студије јер се излучивање урина није користило за дијагнозу АКИ. и сЦр није прилагођен за равнотежу течности. Заслужује се напоменути да су обе групе имале сличне средње вредности основног сЦр, али мислимо да се разлике између група могу објаснити чињеницом да су у АКИ групи вредности сЦр биле диспергованије, интерквартилни распони шири и појединци су били старији. Пацијенти са АКИ су имали виши ниво урее, али нисмо могли искључити смањење запремине у овој групи. Недостатак прехоспиталних почетних мерења сЦр такође је представљало ограничење студије јер су почетне вредности сЦр биле процена. Једно додатно ограничење студије било је то што је наша студија спроведена у националном референтном центру за респираторне болести који прима непропорционално више пацијената са тешким обликом ЦОВИД-19, и то представља потенцијални извор пристрасности упутница.

5. Закључци

Повишене вредности уринарног [ТИМП-2] × [ИГФБП7] биле су фактори ризика за АКИ, а перзистентни АКИ је био фактор ризика за морталитет. Ови биомаркери, заједно са клиничким информацијама, били су корисни за идентификацију субклиничке АКИ код критично болесних ЦОВИД-19 пацијената. Улога додатних биомаркера и њихових могућих комбинација за рано откривање АКИ код критично болесних ЦОВИД-19 пацијената остаје да се истраже у великим клиничким испитивањима. Треба смањити узроке АКИ који се могу спречити.

Прилози аутора: Концептуализација, ГЦ-А.; методологија, ЛФ-Х.; софтвер, РО-О.; вал идација, МЦ-Л.; формална анализа, ИЛ-Р.; истрага, НЦ-Д.; ресурси, АП-П.; курирање података, МГ-Н.; писање-израда оригиналног нацрта, ЦА-длБ и ПФ-Ц.; писање-преглед и уређивање, ЦА-длБ; визуелизација, ДЕ-И., ИЛ-В., ЕП-И., ЦА-длБ и С.А.-Р.; надзор, ПМДР-Е.; администрација пројекта, ГЦ-А.; прибављање средстава, С.А.-Р. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа. Финансирање: Овај рад је подржан средствима мексичке владе (Програма Пресупуестал П016, Анеко 13 дел Децрето дел Пресупуесто де Егресос де ла Федерацион). Изјава институционалног одбора за ревизију: Студија је спроведена у складу са смерницама Хелсиншке декларације и одобрена од стране Институционалног одбора за ревизију Националног института за респираторне болести (одобрење бр. Ц26-20; 21. мај 2020). Изјава о информисаној сагласности: Информисани пристанак је добијен од свих субјеката укључених у студију. Изјава о доступности података: Сви подаци генерисани и анализирани током ове студије укључени су у датотеку са додатним материјалима (С1 фајл необрађени подаци). Сукоб интереса: Аутори изјављују да не постоји сукоб интереса

Референце

1. Гарсија, ЛФ имуни одговор, запаљење и клинички спектар ЦОВИД-а-19. Фронт. Иммунол. 2020, 11, 1441. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Надим, МК; Форни, ЛГ; Мехта, РЛ; Цоннор, МЈ, Јр.; Лиу, КД; Остерманн, М.; Риммеле, Т.; Зарбоцк, А.; Белл, С.; Бихорац, А.; ет ал. Акутна повреда бубрега повезана са ЦОВИД-19-: Консензус извештај 25. радне групе Иницијативе за квалитет акутних болести (АДКИ). Нат. Рев. Непхрол. 2020, 16, 747–764. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Ронцо, Ц.; Белломо, Р.; Келлум, ЈА Акутна повреда бубрега. Ланцет 2019, 394, 1949–1964. [ЦроссРеф]

4. МацЛеод, А. Извештај НЦЕПОД-а о акутној повреди бубрега – мора бити боље. Ланцет 2009, 374, 1405–1406. [ЦроссРеф]

5. Хаасе, М.; Келлум, ЈА; Ронцо, Ц. Субклинички АКИ: Синдром у настајању са важним последицама. Нат Рев Непхрол. 2012, 8, 735–739. [ЦроссРеф]

6. Касхани, К.; Ал-Кхафаји, А.; Ардилес, Т.; Артигас, А.; Багсхав, СМ; Белл, М.; Бихорац, А.; Биркхахн, Р.; Цели, ЦМ; Цхавла, ЛС; ет ал. Откриће и валидација биомаркера заустављања ћелијског циклуса код акутне повреде бубрега код људи. Црит. Нега. 2013, 17, Р25. [ЦроссРеф]

7. Хосте, ЕА; МцЦуллоугх, ПА; Касхани, К.; Цхавла, ЛС; Јоаннидис, М.; Схав, АД; Фелдкамп, Т.; Уеттвиллер-Геигер, ДЛ; МцЦартхи, П.; Схи, Ј.; ет ал. Извођење и валидација граничних вредности за клиничку употребу биомаркера заустављања ћелијског циклуса. Непхрол. Диал. Трансплант. 2014, 29, 2054–2061. [ЦроссРеф]

8. Бихорац, А.; Цхавла, ЛС; Схав, АД; Ал-Кхафаји, А.; Дависон, ДЛ; Демутх, ГЕ; Фитзгералд, Р.; Гонг, МН; Грахам, ДД; Гуннерсон, К.; ет ал. Валидација биомаркера заустављања ћелијског циклуса за акутну повреду бубрега коришћењем клиничке пресуде. Сам. Ј. Респир. Црит. Нега. Мед. 2014, 189, 932–939. [ЦроссРеф]

9. Мисхра, Ј.; Ма, К.; Прада, А.; Митснефес, М.; Захеди, К.; Барасцх, Ј.; Деварајан, П. Идентификација липокалина повезаног са неутрофилном желатиназом као новог раног уринарног биомаркера за исхемијско оштећење бубрега. Џем. Соц. Непхрол. 2003, 14, 2534–2543. [ЦроссРеф]

10. Левеи, АС; Стевенс, ЛА; Сцхмид, ЦХ; Зханг, ИЛ; Кастро, АФ, 3.; Фелдман, ХИ; Кусек, ЈВ; Еггерс, П.; Ван Ленте, Ф.; Греене, Т.; ет ал. Нова једначина за процену брзине гломеруларне филтрације. Анн. Интерн. Мед. 2009, 150, 604–612. [ЦроссРеф]

11. Светска здравствена организација. Клинички третман тешке акутне респираторне инфекције када се сумња на инфекцију новим коронавирусом (нЦоВ): Привремени водич. Објављено 13. марта 2020. Доступно на мрежи: хттпс://пескуиса.бвсалуд.орг/портал/ресоурце/пт/библио-1053426 (приступљено 12. августа 2021.).

12. Мооре, ПК; Хсу, РК; Лиу, КД Менаџмент акутне повреде бубрега: Основни наставни план и програм 2018. Ам. Ј. Киднеи. Дис. 2018, 72, 136–148; [ЦроссРеф] [ПубМед]