Безбедност и сероконверзија имунотерапије против САРС-ЦоВ-2 инфекције: систематски преглед и мета-анализа клиничких испитивања, део 4

Активни имунитет је такође преносив након што су имуне ћелије обучене да индукују имунитет против специфичних патогена ек виво, тако да се може сматрати имунотерапијом. Имунотерапија, која се може пратити до касног 19. века [69], појавила се као обећавајући третман ћелија рака као и заразне болести [52,70].

Имунске ћелије су једна од главних снага тела против болести. Они могу идентификовати и напасти патогене који нападају тело и штите тело од болести. Међутим, улога имуних ћелија није ограничена на ово. Они су такође уско повезани са људским памћењем.

Истраживања показују да имуне ћелије играју важну улогу у когнитивним и меморијским функцијама тела. Имунске ћелије могу да промовишу развој и одржавање неурона кроз своје ефекте на неуроне или њихове стимулаторе, чиме утичу на људску меморију и понашање. Недавна истраживања су такође открила да имуне ћелије могу регулисати мождане кругове и побољшати когнитивне способности људи и брзину реакције размишљања ослобађањем различитих сигналних молекула и неуротрансмитера.

Поред тога, имуне ћелије такође могу утицати на синаптичке везе и активност неурона у мозгу кроз интеракције са неуронима. Имунске ћелије не само да препознају и уништавају стране патогене, већ и чисте неуронски отпад и метаболичке производе из мозга. Обављање ових функција има изузетно важан утицај на памћење и когнитивне способности људи.

Зато треба да обратимо пажњу на важност имуних ћелија, очувања здравља и јачања имунитета за побољшање наших когнитивних способности и памћења. Истовремено, требало би да одржавамо нормалну функцију имуних ћелија кроз добре животне навике, као што су здрава исхрана, умерено вежбање и адекватан сан, како бисмо поставили добру основу за здравље нашег тела и мозга. Види се да треба побољшати своје памћење. Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

На пример, ћелијске терапије из инфузије лимфоцита донатора користе се за лечење релапса рака након алогене трансплантације хематопоетских матичних ћелија да би се довела до реакције графт-вс-леукемиареа [71–73], где би Т ћелије које су искусиле антиген препознале патогене као што је асцитомегаловирус или вирус Ецитомегало-Барр. вирус.

Слично, антиген-специфичне Т ћелије стечене експанзијом ћелије или генетски модификовани патоген-специфични Тц клонови су примењени на инфективне болести [74,75]. У оба сценарија, развијени су вештачки АПЦ-ови који експримирају лиганде за Т ћелијске рецепторе, као и ЦД28 ко-стимулативни молекули за примање и ширење ефекторских Тц ћелија специфичних за патогене [76].

Штавише, химерни антигенски рецептори (ЦАР) су такође генетски модификовани у ефекторским ћелијама као што су Т ћелије и НК ћелије, са анекстрацелуларним рецептором који препознаје специфичне антигене повезане плус интрацелуларни сигнални молекул који би активирао сигналне каскаде [52].

У складу са горњим принципима, клиничка испитивања на пацијентима са ЦОВИД-19 употребом АПЦ и ефекторских лимфоцита укључујући ТЦ и НК ћелије су процењена на безбедност и ефикасност.

4. Изазови и перспективе

Иако изазвани активни имунитет након вакцинације обезбеђује дуготрајан профилактички имунитет против патогена, време које је потребно може премашити временски оквир за лечење.

Напротив, пасивни имунитет омогућава тренутни заштитни имунитет усвајањем хиперимуноглобулина добијеног од реконвалесцентних донора.

Имајући то у виду, ова не-неутрализујућа или суб-неутрализујућа антитела могу изазвати или вирусну инфекцију у циљним ћелијама које експримирају Фц рецепторе, такође познату као побољшање које зависи од антитела (АДЕ), или имунопатологију која укључује цитотоксичност посредовану имуним ћелијама у инфицираним ћелијама која би могла даље да изазове претерану имуност. реакције, такође познате као ћелијска цитотоксичност зависна од антитела (АДЦЦ), обе су предложене у претходним студијама о САРС-ЦоВ-2 [77].

Дакле, захтева пречишћавање и производњу неутрализујућих антитела да би се побољшала прогноза пацијената са тешким обликом ЦОВИД-19. Поред донације реконвалесцента, директан пренос ћелијског имунитета могао би се постићи и преносом активног имунитета обученог ек виво, такође познатог као имунотерапија.

На пример, једно испитивање користило је пројектоване АЦЕ2-ЦАР-НК-ове за циљање САРСЦоВ-2-заражених ћелија које представљају С протеине и за активирање низводне трансдукције сигнала, имитирајући употребу ЦАР-НК у имунотерапији рака [78] .

За разлику од терапије ЦАР-Т, у којој су клинички уочени нерегулисани значајни токсични ефекти, активирани АЦЕ2-ЦАР-НК могу бити потиснути када се вежу за неинфициране/здраве ћелије. Конкретно, молекуле МХЦ И које експримирају неинфициране ћелије могу препознати инхибиторни рецептори НК ћелија, праћени инхибиторним преносом сигнала и ублажавањем цитотоксичности у здравим ћелијама које су олакшане рецепторима сличним имуноглобулину-убицама као што су КИР2ДЛ и КИР3ДЛ, или Ц-типа лектинских рецептора укључујући ЦД94 /НКГ2А и ЦД94/НКГ2Б [79].

Алогена АЦЕ2-ЦАР-НК трансплантација би стога могла да буде производ који се не продаје за пацијенте са тешким обликом ЦОВИД-19, иако опет захтева много времена и трошкова. Постоји неколико ограничења ове мета-анализе.

Прво, пошто је одговор антитела или стопа сероконверзије за сваког учесника била доступна у фази 2, али не и у клиничким испитивањима фазе 3, дугорочна ефикасност у погледу ризика од ЦОВИД-19 и 28-дневна ефикасност нивоа серума се не може стећи истовремено кроз извештаје о клиничким испитивањима исте фазе.

Дакле, наша студија је разматрала само ниво сероконверзије, али не и ефикасност популације. Даље, иако смо кроз 27 извештаја о клиничким испитивањима приметили сероконверзију и ризик од АЕ међу вакцинама протеина, ДНК, РНК и вирусних вектора, док системи испоруке као што су РНК вакцине инкапсулиране липозомима могу побољшати и одговор антитела и безбедност појединачних вакцина [80]. ].

Као такве, будуће вакцине са оптимизованом испоруком могу представљати бољу безбедност од оне која је процењена у нашој мета-анализи.

На крају, због ограниченог броја клиничких испитивања која извештавају о учесницима са већ постојећим хроничним болестима, укључујући дијабетес мелитус, хроничну болест бубрега, реуматске болести или учеснике који су били деца, нисмо могли да утврдимо безбедност и ефикасност сероконверзије сваке вакцине у овим подгрупама.

5. Закључци

Укратко, без ефикасних нових лекова, манипулација имунитетом се сматра обећавајућом опцијом за одбрану од инфекције.

Пошто је профилактички и терапеутски имунитет кључан за борбу против САРС-ЦоВ-2 у различитим фазама прогресије болести, покренута су клиничка испитивања како би се проценила безбедност и сероконверзија стратегија за манипулисање имунитетом.

Ова испитивања укључују готове БЦГ вакцине за хетерологни имунитет против САРС-ЦоВ-2 код здравствених радника и директан пренос имуноглобулина од реконвалесцентних донатора или ек виво обучених имуних ћелија за спречавање ширења вируса или елиминацију инфицираних ћелија у ЦОВИД{{ 4}} пацијената, као и конвенционалне вакцине које садрже инактивирани вирус или подјединицу патогена који изазивају Тх-зависни Б меморијски пут за специфичну профилаксу код здравих одраслих особа (Слика 4).

Трендови ка активном имунитету изазваном вакцином били су еминентни у клиничким испитивањима укљученим у садашњи системски преглед и мета-анализу.

Ефикасност хуморалних имуних одговора против САРС-ЦоВ-2за ове вакцине је била обећавајућа, иако су системски нежељени догађаји и даље били очигледни за вакцине засноване на РНК и вакцине засноване на вирусним векторима.

Даље студије су оправдане како би се истражили основни механизми ефикасне манипулације имунолошким одговорима на ЦОВИД-19 са минимизираним нежељеним ефектима.

6. Материјали и методе

Ова студија је спроведена од стране Преферред Репортинг Итемс форСистематиц Ревиев анд Мета-аналисис оф Диагностиц Тест Аццураци Студиес [81] и Метааналисес оф Обсерватионал Студиес ин Епидемиологи гуиделинес [82]. Пацијенти или јавност нису били укључени у дизајн, спровођење, извештавање или планове ширења овог истраживања. Критеријуми укључивања и искључења приказани су на слици 5.

За систематски преглед смо укључили клиничка испитивања регистрована у бази података о клиничким испитивањима Националног института за здравље (НИХ) (хттпс://цлиницалтриалс.гов/ приступљено 25. маја 2021.) која су укључивала кључне речи вакцинација и имунитет до 25. маја 2021. Стратегија ове претраге је било „ЦОВИД-19“ И „Имун“, или „ЦОВИД-19“ И „Вакцина“ (Слика 5).

Да би се осигурало да ова испитивања укључују имуно-аугментативне механизме за развој ЦОВИД-19 терапија (Слика 5), четири аутора (КСМ, ЦЦЛ, КЈЛ и ЛТВ) су прегледала испитивања и идентификовала 389 квалификованих испитивања која су директно манипулисала имунитетом, укључујући 32 испитивања која су изазвала тренинг имунитет путем вакцинације, 249 испитивања која су изазвала активни имунитет путем вакцинације, 59 испитивања која су пренела пасивни имунитет и 59 испитивања имуномодулације или побољшања антивирусног имунитета на основу имунотерапије (додатна табела С2).

Што се тиче епидемиолошких података о регистрованим случајевима ЦОВИД-19 у земљама са или без политике вакцинације против бактерије Бациллус Цалметте–Гуерин (БЦГ), проценили смо одговарајућу стопу морталитета од ЦОВИД{1}} регистровану 12. септембра у Центрима Џон Хопкинс за грађански утицај [4] и сходно томе проценио БЦГ програме међу земљама са високим дохотком наведеним у БЦГВорлд Атласу [9].

Да би се утврдило да ли, у популацијама у ризику од ЦОВИД-19 или пацијената са ЦОВИД-19, постоји разлика у одговору антитела и безбедности са четири различите врсте вакцина, укључујући протеинске вакцине, РНК вакцине, вирусни вектор вакцине и инактивиране вакцине, извршили смо овај систематски преглед и мета-анализу. Конкретно, одговор антитела је дефинисан као нивои сероконверзије након вакцинације, а безбедност је дефинисана као нежељени догађаји након вакцинације (АЕ), укључујући тражене системске реакције, тражене локалне реакције и нежељене нежељене ефекте.

За мета-анализу објављених резултата клиничких испитивања у повећању активног имунитета (Слика 5), претражили смо ПубМед, Ембасе, Сцопус и Цоцхране Централни регистар контролисаних испитивања за чланке објављене до 25. маја 2021. који укључују бројеве испитивања укључених клиничких испитивања регистрована у бази података о клиничким испитивањима НИХ и идентификованих 27 оригиналних чланака који показују безбедност и сероконверзију тестираних испитивања.

27 објављених чланака укључивало је пет за вакцине засноване на протеинима [18–22], шест за вакцине засноване на РНК [23–28], један за вакцине засноване на ДНК [29], осам за вирусне векторе [30–37], шест за вакцине засноване на ДНК [29]. инактивирани вируси [38–43], и један за вирусолике честице (ВЛП) [44]. Четири аутора (КСМ, ЦЦЛ, КЈЛ и ЛТВ) извукла су податке о демографији студије и примарним и секундарним исходима.

Примарни исход била је укупна сигурност коју су доказали нежељени ефекти након вакцинације у смислу (1) системских нежељених ефеката као што су грозница и умор, (2) локална реактогеност или локални нежељени ефекти као што су бол и осетљивост, и (3) неочекивани или нежељени нежељени ефекти категорисани према свету Смернице здравствене организације [11,83,84]. Секундарни исход је био имуногеност, што се манифестовало подацима о сероконверзији.

Статистичка анализа

Студентов т-тест је коришћен за поређење разлика (средња вредност ± СД) између интервенције и контролне групе коришћењем софтвера ГрапхПад Присм (ЦА, САД). Вредност п < 0.05 се сматра статистички значајном. Мета-анализа вакцина базираних на протеинима, РНК, вирусним векторима и инактивираним вирусима спроведена је за обједињене односе шансе (ОР) са 95% интервала поверења (ЦИ) са моделом случајног ефекта коришћењем софтвера РевМан5 (Цоцхране Цоллаборатион) [85 ].

Додатни материјали: Следеће је доступно на мрежи на хттпс://ввв.мдпи.цом/артицле/10.3390/патхогенс10121537/с1, Табела С1: Епидемиолошки подаци о случајевима ЦОВИД-19 и ЦГ програмима међу земљама са високим дохотком, Табела С2 : Клиничка испитивања за повећање имунитета против инфекције вирусом САРСЦоВ-2; Слика С1: Епидемиолошке анализе су откриле релативно низак морталитет од ЦОВИД-19 у земљама са високим дохотком са политиком вакцинације БЦГ; Слика С2: Шумске карте и збирне процене за безбедност вакцина, дефинисане као инверзна вредност локалних нежељених догађаја (АЕ); Слика С3: Шумске карте и збирне процене безбедности вакцина, дефинисане као инверзна вредност нежељених нежељених ефеката.

Прилози аутора: Концептуализација, КС-КМ и Л.-ТВ; методологија, КС-КМ, Ц.-ЦЛ, К.-ЈЛ, ЈЦ-ЦВ и Л.-ТВ; писање-израда оригиналног нацрта, КС-КМ и Л.-ТВ; писање-рецензија и уређивање, КС-КМ, И.-ТЛ и Л.-ТВ; финансирања, КС-КМ, И.-ТЛ и Л.-ТВА сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање: Овај рад је делимично подржан средствима Министарства науке и технологије Тајвана (ВЕЋИНА: 108-2813-Ц-040-040-Б за КСМ и 109-2326-Б-002-016-МИ3 за ЛТВ) , Медицинска универзитетска болница ЦхунгСхан, Тајван (ЦСХ-2020-Ц-011 за ИТЛ), и грант за истраживање Међународног тима за имплантологију (фонд бр. 1577_2021 за КСМ).

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Није применљиво.

Признања: Аутори захваљују Рафи Ахмеду (Универзитет Емори) и МицхаелКарин (Универзитет Калифорније, Сан Дијего, Калифорнија, САД) на конструктивној дискусији и коментарима на представљене податке.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да не постоје конкурентни интереси.

Референце

1. Ма, КС; Тсаи, СИ Оквир за складиштење личне заштитне опреме заснован на великим подацима у оквиру Универсал Хеалтхцаре за контролу и превенцију болести у ЦОВИД-19 ери. Инт. Ј. Сург. 2020, 79, 290–291. [ЦроссРеф]

2. Ма, КС Интеграција историје путовања путем анализе великих података у оквиру универзалног здравственог оквира за контролу и превенцију болести у пандемији ЦОВИД{1}}. Ј. Цлин. Епидемиол. 2021, 130, 147–148. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Тајланд, РА; Сафдар, М.; Озаслан, М. Геномска карактеризација новог САРС-ЦоВ-2. Гене Реп. 2020, 19, 100682. [ЦроссРеф]

4. Донг, Е.; Ду, Х.; Гарднер, Л. Интерактивна веб-базирана контролна табла за праћење ЦОВИД-19 у реалном времену. Ланцет Инфецт. Дис. 2020, 20,533–534. [ЦроссРеф]

5. Бонам, СР; Кавери, СВ; Сакунтабхаи, А.; Гилардин, Л.; Баири, Ј. Адјунцт Иммунотхерапиес фор тхе Манагинг оф Тешки оболелих од ЦОВИД-19 пацијената. Целл Реп. Мед. 2020, 1, 100016. [ЦроссРеф]

6. Нетеа, МГ; Јоостен, ЛА; Латз, Е.; Миллс, КХ; Натоли, Г.; Стунненберг, ХГ; О'Неилл, ЛА; Ксавиер, РЈ Обучени имунитет: Програм урођеног имунолошког памћења у здрављу и болести. Наука 2016, 352, ааф1098. [ЦроссРеф]

7. Гертх, ХЈ [Основни принципи активне и пасивне имунизације]. Интерниста 1979, 20, 264–272.

8. Ианг, И. Имунотерапија рака: Искориштавање имуног система у борби против рака. Ј. Цлин. Инвест. 2015, 125, 3335–3337. [ЦроссРеф][ПубМед]

9. Зверлинг, А.; Бехр, МА; Верма, А.; Бревер, ТФ; Мензиес, Д.; Паи, М. БЦГ светски атлас: База података глобалних политика и пракси БЦГ вакцинације. ПЛоС Мед. 2011, 8, е1001012. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Зиммерманн, П.; Перретт, КП; ван дер Клис, ФР; Цуртис, Н. Имуномодулаторни ефекти вакцинације против малих богиња-заушака-рубеоле на перзистентност хетерологних одговора на вакцину. Иммунол. Целл Биол. 2019, 97, 577–585. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com