Контакт:jerry.he@wecistanche.com

Михаил против Благосклонног

Целл Стресс Биологи; Институт за рак Росвелл Парк; Бафало, Њујорк, САД

Кључне речи: рак, старење, героконверзија, геросупресија, рапамицин, рапалози, мТОР

Недавна револуционарна открића су открила да су иГФ- 1, Рас, МеК, АМПК, ТСЦ1/2, ФОКСО, Пи3К, мТОР, С6К и НФκБ укључени у процес старења. Ово је изванредно јер су исти сигнални молекули, онкопротеини и туморски супресори, добро познате мете за терапију рака. Штавише, већ су развијени лекови против рака који имају за циљ неке од ових циљева. Овај арсенал би се потенцијално могао користити запротив старењаинтервенције (с обзиром да су слични сигнални молекули укључени у рак и старење). код рака, интринзична и стечена резистенција, хетерогеност тумора, адаптација и генетска нестабилност ћелија рака ометају терапију усмерену на рак. Али запротив старењаапликације, ове препреке су ирелевантне. На пример, поштопротив старењаинтервенције треба да буду усмерене на нормалне постмитотичне ћелије, не очекује се селекција за резистенцију. У малим дозама, одређени агенси могу успорити старење и болести повезане са старењем. што је још важније, успоравање старења може заузврат да одложи рак, који је болест повезана са старењем.

Цистанцхе има ефекат против старења

Увод

У последње три деценије идентификоване су стотине потенцијалних мета повезаних са раком (онкотаргета) и развијене су терапије. Неки од ових онкотаргетираних агенаса су одобрени за терапију рака. Први и још увек један од најспектакуларнијих примера је иматиниб (Глеевец), који циља на Бцр-Абл, ПДГФР и ц-кит (Реф).1-5 Клиничка употреба иматиниба открила је ограничења циљане терапије као што је селекција. за резистенцију,1,2,6, што је заправо предвидљиво на теоријским основама.7 Штавише, резистенција на онкотаргетиране лекове је често повезана са високо малигним и агресивним понашањем рака.8,9 Ово је праћено прогресијом рака. Постоји неколико стратегија за превазилажење неких од ових препрека4,10,11, па чак и за њихово искоришћавање.12,13 Овде говорим о томе да се онкотаргетирани лекови могу истражити за сузбијање процеса старења (нулта супресија). На пример, селективни агенси против карцинома продужавају животни век дрозофиле.14 На први поглед, ово може изгледати парадоксално, с обзиром на то да (а) класични лекови против карцинома изазивају оштећење ДНК и протеина и (б) верује се да је старење вођено нагомилавање штете. Међутим, онкотаргетирани агенси не изазивају оштећење ДНК или протеина, већ уместо тога инхибирају трансдукцију сигнала. Друго, појављују се докази да старење није вођено оштећењем, већ је вођено путевима сензорних сигнала који управљају ћелијским метаболизмом и растом.{19}} И ови сигнални путеви су идентични онкогеним путевима који покрећу рак.18 Онкоцитети су укључени у ћелијска сероконверзија, дуговечност организма и болести повезане са старењем.

Целлулар Героцонверсион

Храњиве материје, фактори раста, инфламаторни цитокини, инсулин и други хормони активирају пут мТОР (мета рапамицина код сисара).{0}} Када се ћелијски циклус заустави, претерано активирани путеви МАПК и мТОР изазивају ћелијски раст у величини, што доводи до фенотип старења.24 Старећи фенотип карактерише велика, равна ћелијска морфологија (хипертрофија), ћелијске хиперфункције као што су хиперсекреција и проинфламација, и повећана лизозомална активност и акумулација липида.24-33 Старе ћелије имају повећан ниво циклин Д1. Упркос хипермитогеном нагону, репликативни (регенеративни) потенцијал је низак.24,34 Конверзија из мировања или реверзибилног заустављања ћелијског циклуса у старење назива се герогена конверзија (героконверзија).18,35 Инхибитори ПИ-3К/мТОР пут потискује героконверзију.{10}} Дакле, прекомерна стимулација ћелија у стању мировања покреће героконверзију. У организму, героконверзија је повезана са променама хомеостазе, које убрзавају болести повезане са старењем, што доводи до смрти организма.

Једном мете и дуговечност

Бројни гени утичу на старење код квасца, црва, мува и сисара. Инактивација Рас, ПИ-3К, ТОР и С6К продужава животни век. Путеви за старење су антагонизовани геросупресорима као што су ПТЕН, АМПК, ТСЦ1/2, сиртуини и п53, који су такође познати као супресори тумора.47-63 ИГФ-1/ПИ3К/мТОР/С6К пут је укључен у болести повезане са узрастом као што су атеросклероза, хипертрофија органа, компликације дијабетеса и неуродегенерација.{11}}

Уобичајене мете код рака и старења

Бројни агенси који циљају мТОР, ПИ{0}}К, рецепторе фактора раста и сродне тирозин киназе, Рас, Раф и Б-Раф, С6К, МЕК1/2 су тестирани за лечење рака.73-86 мТОР пут се скоро обавезно активира код рака.18 Када је ћелијски циклус блокиран, тада мТОР покреће героконверзију. Када се ћелијски циклус активира, мТОР покреће раст и укључен је у малигни фенотип. Због тога, код рака, контрола ћелијског циклуса треба да буде онемогућена, на пример, због губитка п53, п16, п27 или Рб. Важно је напоменути да п53 инхибира и прогресију ћелијског циклуса и мТОР пут.18,36,87-90 Рапалогс (рапамицин и његови аналози), који не само да инхибирају мТОР већ и успоравају ћелијски циклус, делимично замењујући п53.18

Рапалогс

Рапамицин (сиролимус) и њихови аналози (еверолимус, тем- сиролимус и дефоролимус) везују ФКБП12 и на тај начин инхибирају мТОР комплекс 1 (мТОРЦ1).91-93 Рапалози су лекови против рака.20,22,94-103 Рапамицин (сиролимус) и еверолимус смањују учесталост рака код пацијената са трансплантацијом бубрега.104-107

Темсиролимус и еверолимус су одобрени за лечење карцинома бубрежних ћелија, рака дојке, прогресивних неуроендокриних тумора панкреаса и субепендималног астроцитома џиновских ћелија и истражују се на бројне друге малигне болести.94-111 Поред тога, АТП-компетитивни инхибитори ТОР киназа је подвргнута клиничким испитивањима. За разлику од рапалога, они инхибирају и мТОР комплекс 1 и мТОР комплекс 2, као и функције мТОРЦ1.79 независне од рапамицина,112-121

Акт и ПИ3К инхибитори

Нокаутирање ПИ3К продужава животни век Ц. елеганс скоро 10-пута.122 А ПИ3К је један од онкомета који највише обећава123-131 Мутације у ПИ3К олакшавају инвазију и метастазе. Инхибитори малих молекула ПИ3К спречили су формирање метастаза код мишева, али не и ксенотрансплантате или примарне интраабдоминалне туморе.132 Перифозин, Акт инхибитор, може се безбедно применити, али му недостаје довољна ефикасност против рака код пацијената са раком.{10}}

МЕК и Раф инхибитори

Траметиниб, инхибитор МЕК, одобрен је за лечење меланома.136 Траметиниб, у поређењу са хемотерапијом, побољшао је стопе преживљавања без прогресије и укупног преживљавања међу пацијентима који су имали метастатски меланом са БРАФ (В600Е или В600К) мутацијом.137 МЕК инхибитори су такође подвргнути бројним клиничким испитивањима сами и у комбинацијама. Остали МЕК инхибитори у клиничком развоју укључују селуметиниб, пимасертиб, траметиниб, ПД-0325901, ТАК733, МЕК162, РО5126766, ВКС-554, РО4987655, ГДЦ-0973 и АЗД8330.136,138 инхибитори, такође, МЕК инхибитори, може да се комбинује са онкотаргетираним агенсима.140,141 Отпор и унакрсна резистенција су уобичајени142-144

Иако инхибитори БРАФ и МЕК имају доказану клиничку корист код меланома, већина пацијената развија резистенцију. Отпорност на терапију инхибиторима БРАФ киназе повезана је са реактивацијом МАПК пута. Комбиновани третман са дабрафенибом, БРАФ инхибитором, и траметинибом, инхибитором МЕК, може побољшати преживљавање без прогресије болести.145 Међутим, механизми резистенције на БРАФ-инхибитор могу такође дати резистенцију на МЕК-инхибитор и комбиновану терапију.142,146,147 Резистенција може бити повезана са Активација МАПК и С6 киназе. Комбинација дабрафениба, траметиниба и ПИ3К/мТОР инхибитора ГСК2126458 може да инхибира раст тумора.143 Важно је напоменути да монотерапија инхибиторима РАФ вемурафенибом и сорафенибом може изазвати пролиферацију кожног епитела (кератосис пиларис, себоррхеиц веррусис кератоулсис, , кератоакантом и карцином сквамозних ћелија).148 Док су инхибитори РАФ-а ефикасни против меланома са БРАФ В600Е мутацијама, они могу да индукују кератоакантоме и карциноме сквамозних ћелија тако што селектују ћелије са РАС прајмером. Инхибиција МЕК заједно са РАФ спречава настанак ових тумора.149 Дакле, због потенцијалне селекције за Рас-мутантне ћелије, мало је вероватно да се Раф инхибитори могу користити запротив старењаапликације.

Цистанцхе има анпротив старењаефекат

Превенција рака

Сугестија да се циљани агенси могу користити за превенцију рака није нова. Ипак, сматрало се да ови лекови специфични за рак треба да циљају специфично пре-малигне и малигне ћелије. Овде говорим о сасвим другачијем приступу. У теорији, одређени онкотаргетирани агенси могу спречити рак, ако успоравају процес старења и сузбијају героконверзију. Важно је да такав приступ не захтева директно циљање малигних ћелија. Хемопревенција због геросупресије не зависи од мутационог профила ћелија карцинома или било које карактеристике ћелија рака. На пример, ако рапамицин потискује старење, спречиће сваки рак, укључујући и оне са мутацијама п53 и Рб или активацијом ЕрбБ. У ствари, рапамицин спречава рак код мишева са п53-дефицијентом и Рб-дефицијентом150-153, као и уобичајене канцере код нормалних мишева.154-160 Метформин, који утиче на мТОР пут и успорава старење , такође спречава разне врсте карцинома.161-165 Ћелијско старење предиспонира раку18,166-169 а ЦР може смањити ћелијско старење.

Ограничење калорија (ЦР) успорава старење. ЦР одлаже рак код људи и других сисара. Све што успорава старење (на пример, ограничење калорија и генетске манипулације) такође одлаже рак.{0}} Ово предвиђа да ће лекови који успоравају процес старења одложити или спречити рак.176