Лагани ланац серумског неурофиламента није користан биомаркер захваћености централног нервног система код жена са Фабријевом болешћу Ⅱ

3. Резултати и дискусија

Концентрација НфЛ у серуму се није значајно разликовала између група ({{0}},053 ± 0,1 наспрам 0,048 ± 0,09 нг/мЛ; п {{8} }.9). Слично су имале и жене са ФДхемоглобин у крви,серум фосфат, иПТХ. Концентрација калцијума у ​​серуму била је већа у ФД групи него код здравих жена (2,38 ± 0.08 наспрам 2,28 ± 0,11 ммол/Л, респективно; п=0.03). ММСЕ, МоЦА и СФ{10}} резултати су такође били слични у свакој групи.

Код жена са ФД, постојала је значајна позитивна корелација између старости и серумаконцентрација ПТХ(Р=0.62, п=0.03). Иста корелација није уочена у контролној групи. У ФД групи, такође је постојала значајна позитивна корелација између НфЛ и концентрације лизо-Гб3 (Р=0.69, п=0.01).

У контролној групи, значајаннегативна корелацијапронађен је између серумског НфЛ и хемоглобина (Р=-0.8, п=0.001), МоЦА резултата (Р=-0.6, п=0.04) и позитивна корелација између НфЛ и концентрације ПТХ у серуму (Р=0.8, п=0.0009). Ове корелације нису биле присутне код жена са ФД.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

У контролној групи, постојала је јака негативна корелација између старости и МоЦА резултата (Р {{0}}.83, п=0.00{{22 }}9) и позитивну корелацију између старости и СФ-36 резултата (Р=0.6, п=0.04). У ФД групи, примећена је само значајна корелација између старости и МоЦА резултата (Р=-0.85, п=0.0004). РОЦ анализа је показала да је најбољи предиктор за МЦИ у обе групе био еГФР. Површина испод криве (АУЦ) за жене са ФД била је 0,938 (95% ЦИ: 0.792 - 1.083) а у контролној групи 0,857 (95% ЦИ: 0.628 - 1.086) . Детаљне информације о резултатима РОЦ анализе дате су на слици 2.

Наша попречна студија у једном центру је дизајнирана да докаже концепт да нивои НфЛ у серуму могу одражаватиозбиљност когнитивног оштећењаа индиректно, ниво укључености ЦНС-а код жена у ранијим фазама ФД безпретходни клинички симптоми нервног системаучешће. Хипотеза иза студије била је да би оштећење неурона код пацијената са ФД довело до повећања концентрације НфЛ у ликвору и његовог продирања у периферну циркулацију, што се може проценити мерењем њиховог серумског нивоа. Лоеффлер Т, ет ал. на моделу миша показала је да концентрација НфЛ може бити вредан биомаркер не само код типичних неуродегенеративних болести, већ и код других болести које имају додатну неуронску компоненту, као што су болести лизозома складиштења, на пример, Гауцхерова болест (15). Еранте Д и др. потврдили да је НфЛ добар биомаркер неуродегенерације код Ниеманн-Пицкове болести (16). Ру И, ет ал. описао НфЛ као биомаркер неуродегенерације код неуронске цероидне липофусцинозе типа 2 (ЦЛН2 болест), другализозомална болест складиштења. Ови аутори су на моделу паса показали значајну корелацију између концентрације НфЛ у серуму и прогресије болести. За разлику од тога, у људском делу њихове студије, они нису били у стању да покажу корелације између концентрације НфЛ и тежине ЦЛН2 или старости пацијената. Међутим, они су показали да се концентрација НфЛ смањила за 50% након започињања терапије замене ензима (17).

Горе цитиране студије су процениле корисност НфЛ као биомаркера за укључивање нервног система у неке болести лизозома складиштења. Према нашим сазнањима, није било сличних студија код пацијената са ФД. Код ФД жене обично имају блажи ток болести од мушкараца, што је последица насумичне инактивације Кс хромозома. Међутим, тешко захваћеност циљних органа као што су срце или бубрези је прилично честа (18). Упркос резидуалној активности ензима, жене са ФД развијају карактеристичне симптоме са годинама, укључујући симптоме централног нервног система. Међутим, клиничка манифестација је разноврснија и симптоми се јављају око 10 година касније у поређењу са мушкарцима. Средњи интервал између појаве раних симптома ФД и тачне дијагнозе је још више одложен код жена, са кашњењем од 19 година у просеку (19). Идентификација маркера раног захватања нервног система код жена са ФД може бити посебно клинички релевантна јер жене са овом болешћу развију симптоме много касније од мушкараца, али је нервни систем најчешће захваћен. Симптоми ФД значајно ометају свакодневно функционисање пацијената, што доприноси значајном смањењу животног века. Истраживања показују да је очекивани животни век мушкараца са Фабријевом болешћу краћи за 15 до чак 20 година, а код жена за 6 до 10 година у односу на просечан животни век у популацији (20). У нашој студији нисмо били у могућности да потврдимо да је концентрација НфЛ клинички користан биомаркер за процену степена укључености нервног система код жена са ФД. То може бити због младог узраста пацијената укључених у студију и чињенице да већина њих није имала или је имала умерене типичне симптоме болести из других органа осим нервног система. Код већине наших испитаника генетски тестови су урађени због дијагнозе ФД код њихових рођака.

Активности -Гал и концентрација лизо-Гб3 су серумски маркери који се обично користе у дијагнози и праћењу ФД. Мерење -Гал активности у плазми или леукоцитима, што је референтна метода за лабораторијску потврду дијагнозе код мушкараца, често је неубедљиво код пацијената жена чија ензимска активност може да се креће од ниских до нормалних вредности. У нашој студији, 25% жена са ФД имало је нормалну активност -Гал и концентрација лизо-Гб3 је била изнад нормалне у свим случајевима. Основна варијабилност фенотипа код жена још увек је слабо схваћена, али се чини да је улога инактивације Кс хромозома најважнија (21). Код ФД, нивои Гб3 су увек повишени код мушкараца, али само између 40 и 60% код жена. Ниво лизо-Гб3 код жена расте са годинама и у детињству је у границама нормале. Међутим, када се сумња на симптоматску ФД код одраслих жена, оба мерења -Гал А и плазма такође активност Гб3 побољшавају дијагностичку вредност (18).

У нашој студији, концентрација лизо-Гб3 није била у корелацији са резултатима тестова валидираних за дијагнозу когнитивне дисфункције и са резултатима СФ-36. Упркос томе што није било разлике у концентрацији НфЛ између испитиване и контролне групе, примећена је позитивна значајна корелација између концентрације лизо-Гб3 и НфЛ у популацијама жена са ФД. Акумулација лизо-Гб3 депозита као резултат недостатка -Гал А узрокује оштећење нервних ћелија са накнадном проинфламаторном активношћу (22,23). Могуће је да је због ране дијагнозе болести и недостатка претходних неуролошких симптома у нашој студијској групи, ризик од неуродегенерације био низак и да није примећена разлика у концентрацији НфЛ у серуму између две групе.

До сада спроведене студије показале су да пацијенти са ФД имају значајне когнитивне дефиците (24). Већина студија промене у когнитивном функционисању у току ФД приписује акумулацији гликосфинголипида у церебралној циркулацији (25). У нашој студији, међутим, није пронађена веза између концентрације такође-Гб3 и когнитивног оштећења. Многи психолошки тестови су развијени за скрининг когнитивних оштећења у клиничкој пракси. Они се разликују по својој осетљивости и специфичности. Скрининг тест који се најчешће користи у дијагнози когнитивног оштећења је ММСЕ. Корвер С, ет ал. показало је да ММСЕ није омогућио скрининг на МЦИ код пацијената са ФД и да може изгубити своју предиктивну вредност када је когнитивно оштећење блаже, мање преовлађујуће и јавља се претежно у извршном домену, као што се чини да је случај у ФД (14). Наши резултати су у складу са налазом да ММСЕ не може прецизно разликовати пацијенте са суптилним когнитивним оштећењем од пацијената без клинички детектабилног когнитивног оштећења. Стога би МоЦА требало да буде пожељније у односу на ММСЕ код популација са ризиком од МЦИ или са деменцијом у раном стадијуму. У студији коју су спровели Корвер С, ет ал. Упитник МоЦА класификовао је 21% пацијената са ФД као са МЦИ, у поређењу са 11% у референтној групи (14). Ови подаци су у складу са нашим резултатима. У нашој студији, идентификовано је више пацијената са МЦИ са МоЦА тестом у поређењу са ММСЕ.

У нашој студији, средњи резултат у ММСЕ и МоЦА тесту био је сличан код жена са ФД и контролних субјеката. Лохле М, ет ал. такође нису нашли никакву значајну разлику у тестовима који су приступили когнитивним функцијама између пацијената са ФД и здравих субјеката. Њихова студијска група је била већа и укључивала је и жене и мушкарце у различитим стадијумима ФД и са класичним и касним типом (11). Насупрот томе, наша студија је укључивала само жене без икаквих знакова захватања централног нервног система. Резултати наше студије показују да ни депресија ни тежина болести, време од појаве симптома ФД и активност ензима нису предвидели когнитивну дисфункцију. Анализа није открила повезаност између когнитивног оштећења и резултата теста.

Болест бубрега је једна од главних компликација ФД и повезана је са континуираном акумулацијом гликосфинголипида кроз нефрон. Ово доводи до прогресивног губитка ГФР и на крају до затајења бубрега. Бубрези и мозак деле сличне хемодинамске способности, као што је вазорегулација микроциркулације. Студије су показале да је нижи еГФР био повезан са повећањем озбиљности хроничног хиперинтензитета беле материје (ЦВМХ), а пацијенти са стабилнијим еГФР имали су мање можданих удара од оних са брзо прогресивном болешћу бубрега (26). Наша студија такође указује на важност нивоа еГФР као предиктора МЦИ у овој групи пацијената. Стога је оправдано даље истраживање односа између нивоа еГФР и МЦИ код пацијената са ФД (9).

У нашој студији нисмо показали повезаност између повишених нивоа калцијума у ​​серуму код жена са ФД и серумског ПТХ. У једној претходној студији, аутори су покушали да разјасне патомеханизам поремећаја калцијум-фосфата код пацијената са ФД користећи мишји модел ГлатмТг (ЦАГ-А4ГАЛТ). Резултати студије су показали везу између хиперкалцемије хиперкалциурије и секундарног хипертиреозе (27). Ово може сугерисати да су пацијенти са ФД у повећаном ризику од убрзане ресорпције костију и остеомалације (28).

Наша студија има ограничења јер смо проценили концентрацију НфЛ само у циркулацији. Међутим, претходне студије су показале да концентрација НфЛ у крви снажно корелира са његовом концентрацијом у цереброспиналној течности (29,30). Друго ограничење је мала студијска група, што је резултат ултра-ниске инциденције болести у популацији и селекције само пацијентица без икаквих претходних знакова захватања централног нервног система типичних за ФД.

4. Закључци

Резултати нашег истраживања нису потврдили везу између степена укључености нервног система код жена са ФД и нивоа НфЛ у серуму. Због тога се НфЛ у серуму не може сматрати корисним маркером когнитивног оштећења код ове болести. Наша студија је такође показала да је МоЦА пожељни тест за откривање благог когнитивног оштећења код ФД. Финансирање: Студија је подржана грантом Медицинског универзитета у Лођу бр. 503/1-151-02/503-01. Сукоб интереса: Аутори немају сукоб интереса за откривање.

Референце

1. Содре ЛСС, Хуаира РМНХ, Бастос МГ, Цолугнати ФАБ, Цоутинхо МП, Фернандес НМДС. Скрининг за Фабријеву болест код болести бубрега: студија пресека код мушкараца и жена. Киднеи Блоод Пресс Рес. 2017; 42:1258- 1265.

2. Веидт П, Оецкл П, Хусс А, Муллер К, Волк АЕ, Кухле Ј, Кнехр А, Андерсен ПМ, Прудло Ј, Стеинацкер П, Веисхаупт ЈХ, Лудолпх АЦ, Отто М. Нивои неурофиламента као биомаркери у асимптоматској и симптоматској породици амиотрофична латерална склероза. Анн Неурол. 2016; 79:152- 158.

3. Кхалил М, Теуниссен ЦЕ, Отто М, Пиехл Ф, Сормани МП, Гаттрингер Т, Барро Ц, Каппос Л, Цомабелла М, Фазекас Ф, Петзолд А, Бленнов К, Зеттерберг Х, Кухле Ј. Неурофиламенти као биомаркери у неуролошким поремећајима . Нат Рев Неурол. 2018; 14:577-589.

4. Тхебаулт С, Д РТ, Лее Х, Бовман М, Бар-Ор А, Арнолд ДЛ, Х ЛА, Табард-Цосса В, Фреедман МС. Лаки ланац неурофиламента високог серума се нормализује након трансплантације хематопоетских матичних ћелија за МС. Неурол Неуроиммунол Неуроинфламм. 2019; 6:е598.

5. Кхалил М, Пирпамер Л, Хофер Е, Воортман ММ, Барро Ц, Лепперт Д, Бенкерт П, Ропеле С, Ензингер Ц, Фазекас Ф, Сцхмидт Р, Кухле Ј. Нивои лаких ланаца неурофиламента у серуму у нормалном старењу и њихова повезаност са морфолошке промене мозга. Нат Цоммун. 2020; 11:812.

6. Вадлеи ВГ, МцЦлуре ЛА, Варноцк ДГ, Лассен-Греене ЦЛ, Хопкин РЈ, Ланеи ДА, Цларке ВМ, Курелла Тамура М, Ховард Г, Симс К. Когнитивна функција код одраслих који старе са Фабријевом болешћу: студија изводљивости за контролу случајева користећи телефонске процене. ЈИМД Реп. 2015; 18:41-50.

7. Цоле АЛ, Лее ПЈ, Хугхес ДА, Дееган ПБ, Валдек С, Лацхманн РХ. Депресија код одраслих са Фабријевом болешћу: чест и недовољно дијагностикован проблем. Ј Инхерит Метаб Дис. 2007; 30:943-951.

8. Роцк ПЛ, Роисер ЈП, Риедел ВЈ, Блацквелл АД. Когнитивно оштећење код депресије: систематски преглед и мета-анализа. Псицхол Мед. 2014; 44:2029-2040.

9. Тапиа Д, Кимонис В. Мождани удар и хронична болест бубрега код Фабријеве болести. Ј Строке Церебровасц Дис. 2021; 30:105423.

10. Лоеб Ј, Фелдт-Расмуссен У, Мадсен ЦВ, Вогел А. Когнитивна оштећења и субјективне когнитивне тегобе код Фабријеве болести: студија широм земље и преглед литературе. ЈИМД реп. 2018; 41:73-80.

11. Лохле М, Хугхес Д, Миллиган А, Рицхфиелд Л, Реицхманн Х, Мехта А, Сцхапира АХ. Клинички продроми неуродегенерације код Андерсон-Фабријеве болести. Неурологи. 2015; 84:1454-1464.