Серумска неутрализација САРС Цоронавирус 2 Омицрон подврсте БА.1 и БА.2 и ћелијски имуни одговори 3 месеца након допунске вакцинације

Апстрактан

Циљеви:

Испитивали смо активност неутрализације серума против подлоза БА.1 и БА.2 Омицрон и одговор Т ћелија пре и 3 месеца након примене допунске вакцине код здравствених радника (ЗР).

Методе:

Укључени су ЗР старости од 18 до 65 година који су вакцинисани и примили дозе вакцине БНТ162б2. Нивои ИгГ антиеСАРС коронавируса 2 и ћелијски одговор (кроз интерферон г ЕЛИСпот тест) су процењени код свих учесника, а неутралишућа антитела против Делта, БА.1 и БА.2 су процењена код учесника са најмање једном накнадном посетом 1 или 3 месеци након примене дозе.

Резултати:

Међу 118 здравствених радника који су примили допунску дозу, 102 и 84 учесника присуствовало је 1-месечним и 3-месечним посетама, респективно. Пре допунске дозе вакцине, ниска активност неутрализације серума против Делта, БА.1 и БА.2 је била детектована у само 39/102 (38,2 процента), 8/102 ( 7,8 процената) и 12/102 (11,8 процената) учесника, респективно. После 3 месеца, неутрализујућа антитела против Делта, БА.1 и БА.2 су откривена код 84/84 (100 процената), 79/84 (94 процената) и 77/84 (92 процента) учесника, респективно. Геометријски средњи титри неутрализујућих антитела против БА.1 и БА.2 били су 2.2-пута и 28- пута смањени у поређењу са онима за Делта. Од 1 до 3 месеца након примене додатне дозе, учесници са недавном историјом инфекције САРС коронавирусом 2 (н=21/84) имали су упорне нивое С1 реактивних специфичних Т ћелија и неутрализујућих антитела против Делта и БА.2 и 2 .2- пута повећање неутрализујућих антитела против БА.1 (п 0,014). Супротно томе, титри неутрализујућих антитела против Делта (25-смањење, п < 0,0001), БА.1 (1.5- пута, п 0,02) и БА.2 (2- пута, п < 0,0001) смањио се од 1 до 3 месеца након примене додатне дозе код особа без икакве недавне инфекције.

Дискусија:

Доза допунске вакцине дала је значајан и сличан одговор против БА.1 и БА.2.

Омицрон сублинеагес; међутим, имуни одговор је опао у одсуству недавне инфекције.

Увод

Варијанта Омицрон (Б.1.1.529) САРС коронавируса 2 (САРС-ЦоВ-2) појавила се крајем 2021. и брзо је надмашила већ високо преносиву Делта варијанту.

Прва подлоза ове варијанте, БА.1, постала је доминантна у Европи између децембра 2021. и јануара 2022. и изазвала је озбиљну забринутост у погледу ефикасности вакцина због значајног бекства од неутрализујућих антитела. Заиста, Омицрон је показао бројне епитопске модификације шиљастог протеина, а пошто су доступне вакцине против корона вирусне болести 2019 (ЦОВИД-19) припремљене са оригиналном линијом, неутрализујућа активност против Омикрона је изостала или је била веома ниска чак и код вакцинисаних људи [1 ,2].

Следећа подлоза БА.2 брзо је заменила претходну у Европи око марта 2022. до априла 2022. године, а стопе нових подлоза БА.4 и БА.5 су порасле до јуна 2022. [3]. БА.2 је показао селективну предност у односу на БА.1, посебно побољшану преносивост, и може поново да инфицира особе које су раније биле заражене БА.1-[4,5].

Недавни подаци су показали да после 6 месеци након примарне вакцинације, неутрализујућа антитела против Омицрон подлозе нису била детектива или су била на веома ниском нивоу; међутим, титри неутрализујућих антитела су значајно порасли неколико недеља након примене допунске вакцинације (трећа доза) [6е8].

У овој студији, процењивали смо одговоре неутрализујућих антитела против БА.1 и БА.2 подлозе Омицрон варијанте паралелно са претходном Делта варијантом у кохорти здравствених радника (ЗР) који су вакцинисани и примали бустер дозе мРНА БНТ162б2. вакцина (ПфизереБиоНТецх). Поред тога, испитани су ћелијски одговори на САРС-ЦоВ-2 и анализирана је појава инфекције након допунске дозе.

Методе

Ова студија је део пројекта МОНИТОЦОВ-Агинг (Мониторинг имуног одговора на БНТ162б2 мРНА ЦОВИД-19 вакцинацију код старијих људи), у којем је Иле-Де-Франце В одобрио измене протокола у вези са садашњим подацима ( ИД-ЦРБ 2021- А00119-32) ​​етички комитет.

ЗР су узастопно укључени у студију ако нису имали значајну хроничну болест и лекове који би могли да утичу на њихов имуни одговор (укључујући стероиде и имуносупресивне терапије), а били су стари од 18 до 65 година. Сви учесници су у почетку примили две дозе БНТ162б2 вакцине у интервалу дозирања од 3-недеље. Допунска доза је давана учесницима према француским националним смерницама (најмање 6 месеци након примарне вакцинације). Подаци из узорака прикупљених пре и 3 месеца након примарне вакцинације су раније пријављени [9], а подаци из узорака прикупљених пре примене допунске вакцине, као и 1 и 3 месеца након примене доза вакцинације су пријављени. У овој студији.

Процењени су нивои антиеСАРС-ЦоВ-2 ИгГ и неутрализујућих антитела (користећи тест неутрализације живог вируса) против Делта варијанте и БА.1 и БА.2 подлозе Омицрон. Ћелијски одговори су процењени путем ЕЛИСпот теста за интерферон г.

Молимо погледајте додатни материјал за детаљне методе.

Резултати

Укључено је укупно 118 особа које су примиле бустер дозу. Узорци су сакупљени 1 месец након примене додатне дозе за 102 субјекта, а само 84 учесника је присуствовало 3-месечној посети. Средње време (интерквартилни опсег) између почетне вакцинације (друге дозе) и допунске дозе било је 254 (248е265) дана.

Три месеца након примарне вакцинације (дозе 1 и 2), средњи ниво (интерквартилни опсег) антиеСАРС-ЦоВ-2 ИгГ био је 1125 (653е1828) БАУ/мЛ. Ова вредност је опала на 290 (200е534) БАУ/мЛ пре треће дозе, а затим достигла врхунац на више од 2080 БАУ/мЛ 1 и 3 месеца након примене допунске дозе (Слика 1а). Број С1 реактивних Т ћелија се такође повећао 1 и 3 месеца након примене додатне дозе (слика 1а).

Као што је приказано на слици 1б, пре примене дозе дозе вакцине, активност неутрализације серума против Делта, БА.1 и БА.2 је детектована у само 39/102 (38,2 процента), 8/102 (7,8 процената) и 12/102 (11,8 процената) учесника, респективно, са ниским титрима неутрализујућих антитела у распону од 20 до 160. Титри геометријске средине (ГМТ) су били испод границе детекције од 20 за све варијанте.

Месец дана након примене додатне дозе, неутрализујућа активност против Делта, БА.1 и БА.2 примећена је у 102/102 (100 процената), 99/102 ( 97 процената) и 101/102 (99 процената) тестираних серума, респективно. Поред тога, ГМТс неутрализујућих антитела (95 процената ЦИ) значајно се повећао на 465 (373е579) за Делта, 105 (85е131) за БА.1 и 99 (82е121) за БА.2, што указује да је ГМТ против Делте био 4 .4- пута и 4.7- пута већи од оних у односу на БА.1 (п < 0,0001) и БА.2 (п < 0,0001), респективно.

Три месеца након примене додатне дозе, неутралишућа антитела против Делта, БА.1 и БА.2 су откривена у 100 процената (н=84/84), 94 процента (н=79/84) , и 92 процента (н=77/84) учесника, респективно, а ГМТ су били 260 (203е334), 102 (76е136) и 69 (54е88), респективно. ГМТ у односу на БА.1 и БА.2 су били 2.6-пута и 3.8-пута смањени у поређењу са онима против Делте 3 месеца након примене додатне дозе (п < 0,0001 у оба поређења) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 одсто случајева током овог периода). Инфекција је потврђена позитивним резултатом РТ-ПЦР теста код десет особа, при чему се инфекција јавила током прве 4 недеље (1 субјекат) или наредних 8 недеља (9 испитаника) након примене допунске вакцинације. Асимптоматска инфекција, која није потврђена РТ-ПЦР из овог разлога [10] и која се не може открити серолошким тестовима коришћењем антигена из протеина шиљака, снажно се сумњало код преосталих 11 особа значајним повећањем Н реактивних специфичних Т ћелија у интерферону. г ЕЛИСпот тест јер Н протеин није антиген на мети БНТ162б2 (слика 1ц).

Анализа подгрупе је показала да су 3 месеца након примене додатне дозе, С1 реактивне специфичне Т ћелије (слика 1ц) и нивои неутрализујућих антитела против свих варијанти били виши у групи са историјом инфекције после бустер дозе него код учесника без недавне инфекције ( Слика 1д и табела С1). Заиста, ГМТ (95 процената ЦИ) неутрализујућих титара је опао од 1 до 3 месеца након примене допунске дозе код особа без икакве недавне инфекције Делта (482 [366е635] наспрам 190 [143е252] ; 2.5-смањење; п < 0.0001), БА.1 (110 [85е142] наспрам 74 [85е142]; 1.{ {26}}смањење пута; п 0,02), или варијанта БА.2 (104 [81е133] наспрам 52 [39е69]; 2- пута смањење; п < 0,0001). Насупрот томе, учесници са недавном историјом инфекције САРС-ЦоВ-2 имали су упорне нивое С1 реактивних специфичних Т ћелија и неутрализујућих антитела против Делта и БА.2, а неутрализујућа антитела против БА.1 порасла су са 128,5 (72е229) на 277 (137е557) (2.2-пораст пута; п 0,014). (слика 1д и табела С1).

Дискусија

У овој студији смо проценили одговор изазван вакцином против подваријанти Омикрона. Открили смо да су 8,5 месеци (медијана) након примарне вакцинације са две дозе мРНА вакцине, ЗР показали минимални одговор неутрализационих антитела на Делта варијанту и подлозе БА.1 и БА.2 Омицрон. Након примене дозе, учесници су показали јачи неутрализујући капацитет не само против Делта варијанте већ и против БА.1 и БА.2. Ово је у складу са налазима у претходним извештајима у вези са БА.1 [2,11е15] и БА.2 [6е8]. Међутим, средњи титри неутрализујућих антитела против БА.1 и БА.2 1 и 3 месеца након примене допунске дозе су значајно смањени у поређењу са онима из претходне Делта варијанте, што указује на смањену ефикасност допунске вакцинације против варијанте Омицрон.

Занимљиво је да смо 1 месец након примене додатне дозе приметили сличне нивое неутрализујућих антитела против БА.1 и БА.2, наглашавајући да је имуни одговор изазван БНТ162б2 вакцином био сличан за обе варијанте. Овај налаз у раним недељама након примене додатне дозе је у сагласности са онима у другим извештајима [6,7]. Међутим, чинило се да је пад током времена био израженији за активност неутрализације против БА.2. Ово запажање, које треба потврдити, могло би делимично да објасни пораст БА.2 и замену БА.1, што вероватно зависи од неколико фактора.

Као што се и очекивало, појава инфекције САРС-ЦоВ-2 након примене додатне дозе доводи до снажног имунолошког одговора [9]. Одржавање или чак повећање активности неутрализујућих антитела против варијанте Омицрон код пацијената са САРС-ЦоВ-2 инфекцијом након примене додатне дозе сугерише да додатно излагање антигену може да побољша реакцију памћења. Ово запажање је вероватно због проширеног репертоара Б ћелија и повећаног сазревања афинитета након додатног излагања антигену, као што је раније сугерисано [16,17].

Главна снага наше студије је процена ћелијских одговора заједно са хуморалним одговором 3 месеца након примене допунске дозе и позитивног ефекта инфекције ране постбустер дозе на постојаност имуног одговора. Главна слабост наше студије је та што нисмо у могућности да упоредимо ефикасност БНТ162б2 са ефикасношћу других мРНА вакцина или комбинација вакцина против ЦОВИД{3}}.

У закључку, допунске дозе вакцина ЦОВИД-19, као додатног излагања антигену, пружиле су снажан одговор на подлозе БА.1 и БА.2 Омицрон. Ипак, одговор ће вероватно опасти током времена, а ово је један од фактора које треба узети у обзир за будућност стратегија вакцинације против САРС-ЦоВ{4}}. Импликација ових налаза за јавно здравље је да би могло бити потребно додатно појачање да би се одржао доследан имуни одговор код појединаца који су у ризику од тешког ЦОВИД-19 због недавног појављивања нових подлоза (БА.4 и БА.5 ).

Прилози аутора

ЕКА, ЈД, БЦС, МЛ и ГЛ су конципирали и дизајнирали студију, прикупили податке, извршили анализу података и написали и ревидирали рукопис. ЕКА, ЈД, БЦС, МЛ и ГЛ преузимају пуну одговорност за интегритет података и тачност анализе података. ЈЛ, АГ, ЈТ, ДЛ, СМ, ФВ, АрД, ДХГ, ЈП, ДаД, КФ, ДоД, ЛБ, АлД, АС, ДХ, МХ, ФП, БА и ИИ су учествовали у анализи података и ревизији рукописа . МЛ и ГЛ су подједнако допринели овом раду и деле слично ауторство. Сви аутори су дали коначну сагласност да се верзија достави.

Декларација о транспарентности

Аутори изјављују да немају сукоб интереса. Ова студија је добила Ознаку националног приоритета истраживања ЦОВИД{{0}, коју је доделио Национални управни одбор за терапијска испитивања и друга истраживања ЦОВИД{1}} (ЦАПНЕТ). Овај рад је подржала француска влада кроз Програм Инвестиссемент д'Авенир (И-СИТЕ УЛНЕ/АНР-16-ИДЕКС-0004 УЛНЕ) којим управља Агенце Натионале де ла Рецхерцхе и такође је подржан од стране спонзора из ГМФ-а под окриљем АНРС-МИЕ (Агенце Натионале де рецхерцхе сур ле сида ет лес хепатитес, Маладиес Инфецтие користи Емергентес).

Признања

Захвални смо Вероникуе Бетанцоурт, Виргиние Дутриез, Анне Гуиго, Цоралие Лефебвре, Вероникуе Лекеук, Марие-Тх ер есе Мелесзка, Цатхерине Мортка и Антхони Рабат за њихову техничку подршку и Бертранд Аццарт за његов допринос (Центре де РессоурцесБР Биологикуес нумберс, ББ 0033-00030). Такође смо захвални Северин Ду Флос, Мари Броиез, Пегги Боукует, Цлементине Ролланд, Марион Лецорцхе, Абеер Схаикх Ал Араб, Исабелле Тоннерре, Флориане Миргот, Јапхете Еленга Коанга, Лаурент Сцхварб, Емилие Рамбаут, и свим сестрама из Лике узорковање пацијената и Матхиеу Тронцхон за прикупљање података.

Референце

[1] Гарциа-Белтран ВФ, Ст Денис КЈ, Хоелземер А, Лам ЕЦ, Нитидо АД, Схеехан МЛ, ет ал. Појачивачи вакцине ЦОВИД-19 засновани на иРНК изазивају неутрализујући имунитет против САРС-ЦоВ-2 Омицрон варијанте. Целл 2022;185:457е66.

[2] Планас Д, Саундерс Н, Маес П, Гуивел-Бенхассине Ф, Планцхаис Ц, Буцхриесер Ј, ет ал. Значајан бег САРС-ЦоВ-2 Омикрона ка неутрализацији антитела. Природа 2022;602:671е5. хттпс://дои.орг/10.1038/с41586-021-04389-з.

[3] САРС-ЦоВ-2 варијанте које изазивају забринутост од 25. августа 2022. Европски центар за превенцију и контролу болести. Приступљено 31. августа 2022. хттпс://ввв.ецдц. еуропа.еу/ен/цовид-19/вариантс-цонцерн.

[4] Лингсе ФП, Киркеби ЦТ, Денвоод М, Цхристиансен ЛЕ, Мøлбак К, Мøллер ЦХ, ет ал. Пренос САРС-ЦоВ-2 Омицрон ВОЦ подваријанте БА.1 и БА.2: докази из данских домаћинстава. медРкив [Препринт] Објављено 30. јануара 2022. хттпс://дои.орг/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Стеггер М, Едслев СМ, Сиебер РН, Ингхам АЦ, Нг КЛ, Танг МХЕ, ет ал. Појава и значај инфекције Омицрон БА.1 праћене реинфекцијом БА.2. медРкив [Препринт]. Објављено 22. фебруара 2022. хттпс://дои.орг/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Иу Ј, Цоллиер АИ, Рове М, Мардас Ф, Вентура ЈД, Ван Х, ет ал. Неутрализација САРС-ЦоВ-2 Омицрон БА.1 и БА.2 варијанти. Н Енгл Ј Мед 2022;386: 1579е80. хттпс://дои.орг/10.1056/НЕЈМц2201849.

[7] Педерсен РМ, Банг ЛЛ, Мадсен ЛВ, Сиденхам ТВ, Јохансен ИС, Јенсен ТГ, ет ал. Серумска неутрализација САРС-ЦоВ-2 Омицрон БА.1 и БА.2 након допунске вакцинације БНТ162б2. Емерг Инфецт Дис 2022;28:1274е5. хттпс:// дои.орг/10.3201/еид2806.220503.

[8] Еванс ЈП, Зенг Ц, Ку П, Фараоне Ј, Зхенг ИМ, Царлин Ц, ет ал. Неутрализација САРС-ЦоВ-2 Омицрон под-лозе БА.1, БА.1.1 и БА.2. Целл Хост Мицробе 2022;30:1093е102. хттпс://дои.орг/10.1016/ј.цхом.2022.04.014.

[9] Демарет Ј, Лефевре Г, Вуотто Ф, Траует Ј, Духамел А, Лабреуцхе Ј, ет ал. Тешки пацијенти са САРС-ЦоВ-2 развијају већи специфични одговор Т-ћелија. Цлин Трансл Иммунол 2020;9:е1217. хттпс://дои.орг/10.1002/цти2.1217.

[10] Вимерцати Л, Стефаниззи П, Де Мариа Л, Цапути А, Цавоне Д, Куарато М, ет ал. Велики ИгМ и ИгГ САРС-ЦоВ-2 серолошки скрининг међу здравственим радницима са ниском преваленцијом инфекције на основу тестова бриса назофаринкса у италијанској универзитетској болници: перспективе јавног здравља. Енвирон Рес 2021;195:110793. хттпс://дои.орг/10.1016/ј.енврес.2021.110793.

[11] Јацобсен Х, Стренгерт М, Мааß Х, Дуранд МАИ, Кессел Б, Хариес М, ет ал. Смањени одговори неутрализације на САРС-ЦоВ-2 Омицрон ВоЦ након вакцинације на основу мРНА или вектора ЦОВИД-19 медРкив [Препринт]. Објављено 21. децембра 2021. хттпс://дои.орг/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Перез-Тхен Е, Луцас Ц, Монтеиро ВС, Мириц М, Брацхе В, Цоцхон Л, ет ал. Неутрализирајућа антитела против САРС-ЦоВ-2 Делта и Омицрон варијанти након хетерологне вакцинације ЦоронаВац плус БНТ162б2. Нат Мед 2022;28:481е5. хттпс://дои.орг/10.1038/с41591-022-01705-6.

[13] Сцхмидт Ф, Муецксцх Ф, Веисблум И, Да Силва Ј, Беднарски Е, Цхо А, ет ал. Неутрализација плазме варијанте САРС-ЦоВ-2 Омицрон. Н Енгл Ј Мед 2022;386:599е601. хттпс://дои.орг/10.1056/НЕЈМц2119641.

[14] Ванг Кс, Зхао Кс, Сонг Ј, Ву Ј, Зху И, Ли М, ет ал. Хомологни или хетерологни појачивач инактивиране вакцине смањује САРС-ЦоВ-2 варијанту Омикрона бекство од неутрализујућих антитела. Емерг Мицробе. Инфецт 2022;11:477е81. хттпс:// дои.орг/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Ксиа Х, Зоу Ј, Курхаде Ц, Цаи Х, Ианг К, Цутлер М, ет ал. Неутрализација и трајност 2 или 3 дозе БНТ162б2 вакцине против Омицрон САРСЦоВ-2. Целл Хост Мицробе 2022;30:485е8.

[16] Муецксцх Ф, Веисблум И, Барнес ЦО, Сцхмидт Ф, Сцхаефер-Бабајев Д, Ванг З, ет ал. Сазревање афинитета САРС-ЦоВ-2 неутралишућих антитела даје потенцију, ширину и отпорност на мутације које излазе из вируса. Имунитет 2021;54: 1853е68. 

[17] Муецксцх Ф, Ванг З, Цхо А, Гаеблер Ц, Танфоус ТБ, ДаСилва Ј, ет ал. Повећана снага и ширина неутрализујућих антитела САРС-ЦоВ-2 након треће дозе мРНА вакцине. биоРкив [Препринт]. Објављено 15. фебруара 2022. хттпс://дои. орг/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com