Биомаркери озбиљности у инфекцији Пуумала Хантавирусом

Апстрактан:

Годишње, преко 10,000 случајева оф хеморагична грозницасабубрежни синдром(ХФРС) дијагностикују се у Европи.Пуумала хантавирус(ПУУВ) узрокује већину европских случајева ХФРС. ПУУВ обично изазива релативно благу болест, која је ретко фатална. Међутим, тежина инфекције увелико варира, а фактори који утичу на тежину углавном нису откривени. Познато је да гени домаћини имају ефекат. Типичне клиничке карактеристике ПУУВ инфекције укључујуакутна повреда бубрега,тромбоцитопенија, иповећана васкуларна пермеабилност. Примарни циљ хантавируса је ендотел крвних судова различитих органа. Иако ПУУВ не изазива директну цитопатологију ендотелних ћелија, јављају се значајне промене и у баријерној функцији ендотела и у функцији инфицираних ендотелних ћелија. Имуни или инфламаторни механизми домаћина су вероватно важни у развоју капиларног цурења. Неколико имуноинфламаторних биомаркера је проучавано у контексту процене тежине ХФРС изазваног ПУУВ. Већина њих се не користи у клиничкој пракси, већ сеповећање знања о биомаркеримаје разјаснио патогенезу ПУУВ инфекције.

Кључне речи:хантавирус;хеморагична грозница са бубрежним синдромом; Пуумала вирус; биомаркер

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ИНФЕКЦИЈУ БУБРЕГА

1. Представљање

Хантавируси су вируси са омотачем са три-сегментираним геномом вирусне РНК [1]. Сегменти који се називају мали, средњи и велики кодирају нуклеокапсидни протеин Н, два гликопротеина Гн и Гц, и РНК полимеразу, респективно [1]. Хантавируси могу изазвати два различита синдрома код људи, односно хеморагичну грозницу са бубрежним синдромом (ХФРС) у Европи и Азији и хантавирусни кардиопулмонални синдром (ХЦПС) у Америци [1–3]. Вирус Хантаан (ХТНВ), Пуумала вирус (ПУУВ) и вирус Добрава–Београд (ДОБВ) изазивају ХФРС у Евроазији. Вирус Сеула (СЕОВ) који изазива ХФРС је глобални патоген [1–3]. У Европи се годишње дијагностикује преко 10000 случајева ХФРС [2]. ПУУВ, коју носи волухарица (Миодес глареолус), узрокује већину европских случајева ХФРС [4]. Већина ових инфекција пријављена је у Финској, која има највећу глобалну инциденцу дијагностиковане хантавирусне болести, са 1000–3000 серолошких дијагноза сваке године [4,5].

ПУУВ инфекција је обично повезана са повећаном васкуларном пермеабилности,акутна повреда бубрега(АКИ), итромбоцитопенија[6–10]. Док су стопе смртности од ХФРС изазване вирусом Добрава–Београд и до 14%, смртност ПУУВ инфекције је ниска, 0.1–0,4% [2,5,11]. Међутим, болест често доводи до хоспитализације и понекад је потребно лечење у јединици интензивне неге, укључујући терапију замене бубрега [9]. Штавише, неколико дугорочнихнефролошки, кардиоваскуларни, иендокринолошке последицеописани су након ПУУВ инфекције [2]. Фактори који утичу на тежину ПУУВ инфекције остају углавном нејасни. Међутим, познато је да гени домаћини утичу на исход [12–15]. Тренутно нема вакцине или специфичне терапије за ову болест.

Централни феномен код хантавирусних инфекција је повећана пермеабилност капилара, што доводи до васкуларног цурења, едема у различитим ткивима и снижења крвног притиска [1,9]. Детаљни патогенетски механизми који леже у основи овог феномена су нејасни. Хантавируси се реплицирају претежно у ендотелним ћелијама капилара различитих органа, а ендотел је примарна мета хантавирусне инфекције [1]. Међутим, ПУУВ не изазива директну цитопатологију или апоптозу ендотелних ћелија, али без обзира на то, инфекција доводи до значајних промена како у баријерној функцији ендотела тако и у функцији инфицираних ендотелних ћелија [1,9]. Стога су имунолошки или инфламаторни механизми домаћина вероватно важни у патогенези капиларне повреде [1,9]. Генерално, ПУУВ индукује интензиван имуни одговор који укључује и Б и Т ћелије [16]. Цитотоксичне Т ћелије могу изазвати повећану пермеабилност капилара, док цитокини и активација комплемента доприносе прогресији капиларног цурења [1].

Неколико биомаркера је проучавано код ПУУВ инфекције да би се боље разумела разноликост клиничке слике и проценио исход инфекције. У овом прегледу сумирамо тренутна сазнања о различитим биомаркерима у инфекцији ПУУВ хантавирусом.

2. Биомаркери у ПУУВ инфекцији

2.1. интерлеукин-6

Интерлеукин-6 (ИЛ-6) је мултифункционални цитокин укључен у имуне одговоре и упале [17,18]. Производе га различите врсте ћелија, као што су моноцити, макрофаги, лимфоцити, ендотелне ћелије и фибробласти, и игра кључну улогу током преласка са урођеног на стечени имунитет [17,18]. ИЛ-6 индукује производњу протеина одговора акутне фазе у јетри и проширује инфламаторне одговоре активирањем Т ћелија и промоцијом пролиферације и диференцијације Б ћелија [17]. Иако се ИЛ-6 углавном сматра апроинфламаторни цитокинса потенцијално штетним дејством има и многе регенеративне илиантиинфламаторне функцијезбог стимулисане синтезе антиинфламаторних цитокина инакнадно ограничење упале[18]. Поред тога што је укључен у микробиолошке имуне одговоре, висока производња ИЛ-6 је откривена у неколико акутних и хроничних стања, као што су разне аутоимуне болести, АКИ, акутни инфаркт миокарда и критична болест, и показало се да предвиђа морбидитет и морталитет у многим од ових стања [19–22]. Штавише, код бројних бактеријских и вирусних инфекција, укључујући септикемију, пнеумонију, грип и ХИВ инфекцију, висок ИЛ-6 предвиђа лошије исходе [23–26]. Код кримско-конго хеморагичне грознице и ХЦПС, ИЛ-6 је предвидео озбиљност клиничког исхода као и ризик од смрти [27–29]. Пошто је обележје хантавирусних инфекција капиларно цурење изазвано ендотелном дисфункцијом, интересантно је да се показало да ИЛ-6 изазива дисфункцију ендотелне баријере преко пута протеин киназе Ц [30]. ИЛ-6 заједно са другим проинфламаторним цитокинима вероватно игра важну улогу у развоју васкуларног цурења.

Код пацијената заражених ПУУВ, производња ИЛ-6 је повећана, а високи нивои у плазми су повезани са тежим клиничким обољењем [28,31–35]. Висок ИЛ-6 у плазми је повезан са тежим тромбоцитопенијом и леукоцитозом, као и дужим боравком у болници [33,34]. Штавише, висок ИЛ-6 у плазми предвиђа тешку АКИ код ПУУВ инфекције [32,33]. Штавише, излучивање ИЛ-6 у урину је повећано током акутне ПУУВ инфекције и корелира са количином албуминурије [35]. Међутим, излучивање ИЛ-6 у урину није у корелацији са концентрацијом ИЛ-6 у плазми, што указује на вероватну локалну производњу ИЛ-6 у бубрезима [35]. Све у свему, ИЛ-6 се појављује као користан биомаркер када се процењује озбиљност ПУУВ хантавирусне инфекције.

2.2. Ц-реактивни протеин

ЦРП је првобитно описан и назван по својој способности да везује Ц-полисахарид Стрептоцоццус пнеумониае на начин који зависи од калцијума [36]. ЦРП је прототип протеина одговора акутне фазе који се производи у јетри током различитих инфламаторних и инфективних стања углавном као одговор на ИЛ-6 [37]. Главне функције ЦРП-а су активација класичног пута комплемента, индукција производње цитокина, као и појачавање фагоцитозе, те стога ЦРП служи као опсонин за инфективне агенсе и оштећене ћелије [37,38]. ЦРП игра важну улогу у урођеном имунолошком одговору против различитих микроорганизама и брзо се повећава до 1000-пута након почетка стимулуса [38]. Бројна стања поред инфекција и запаљења, попут трауме, малигнитета и инфаркта миокарда, могу стимулисати производњу ЦРП-а, а може имати и улогу у настанку атеросклерозе и кардиоваскуларних болести [37,38]. ЦРП се широко користи у клиничкој пракси у процени тежине болести током различитих инфекција, као и инфламаторних поремећаја, а користи се и за разликовање бактеријских и вирусних инфекција, иако се концентрације делимично преклапају [39]. Више концентрације код бактеријских него код вирусних инфекција су резултат различитих инфламаторних профила. Многе бактеријске болести карактеришу повишени нивои циркулишућих ИЛ-1 и ИЛ-6 уз истовремени пораст ЦРП у плазми, док се вирусне инфекције обично карактеришу повишеним нивоима проинфламаторног цитокина ИЛ{{16 }} [40]. Поред тога што је антимикробни молекул и маркер упале, ЦРП штити од аутоимуности тако што везује аутоантигене и промовише клиренс апоптотичких ћелија [41]. Штавише, поред активирања класичног пута комплемента, ЦРП такође регулише вишак упале инхибирајући алтернативни и терминални пут комплемента [42].

Код ПУУВ инфекције, скоро сви пацијенти имају повишен ниво ЦРП [6,7,33]. Међутим, максимални нивои ЦРП увелико варирају. У једној финској студији, максимални ниво ЦРП-а се кретао 11–269 мг/Л, а средњи ниво био је 69 мг/Л [33]. Студије су пронашле контроверзне резултате у вези са способношћу ЦРП-а да предвиди тежину болести. У финској студији, ЦРП није био повезан са тежим обољењем у смислу тежине тромбоцитопеније, леукоцитозе или АКИ, нити дужине боравка у болници код пацијената инфицираних ПУУВ [33]. Насупрот томе, ЦРП се појавио као заштитни фактор против тешког АКИ у овој студији [33]. Висок ЦРП би могао помоћиочување функције бубрегаод странесмањење депозиције и повећање клиренса имунолошких комплекса у кортексу бубрега[33]. Међутим, немачка студија је открила повезаност високог ЦРП-а са тежим АКИ [43]. Стога, предиктивна и могућа заштитна улога ЦРП-а у ПУУВ инфекцији остаје да се разјасни.

2.3. пентракин-3

Пентракин-3 (ПТКС3) делује као растворљиви рецептор за препознавање образаца који учествује у урођеној одбрани домаћина од одређених патогена [44]. То је протеин акутне фазе који настаје на месту упале у различитим ћелијама и ткивима, углавном дендритским ћелијама, неутрофилима, мононуклеарним фагоцитима, васкуларним ендотелним и глатким мишићним ћелијама и фибробластима као одговор на инфламаторне сигнале [44]. Поред посредовања инфламаторне активације, ПТКС3 може да делује као регулатор негативне повратне спреге, ограничавајући прекомерно регрутовање неутрофила [45]. ПТКС3 препознаје различите патогене, бактерије, вирусе и гљивице, модулира активност комплемента везивањем Ц1к и олакшава препознавање патогена од стране макрофага и дендритских ћелија [46]. Штавише, ПТКС3 је у интеракцији са фактором Х, који активира алтернативни пут система комплемента [47]. Занимљиво је да је показано да ПТКС3 поседује директну антивирусну активност против цитомегаловируса и вируса грипа [48,49]. Штавише, ПТКС3 има заштитну улогу у акутној повреди плућа изазваној вирусом хепатитиса миша и код мишјих модела инфаркта миокарда и атеросклерозе [50–52]. Код пацијената са ХФРС изазваним ХТНВ, ПТКС3 је показао значајну предиктивну вредност за ризик од морталитета [53].

Код ПУУВ инфекције, нивои ПТКС3 у плазми су повишени током акутне фазе [54]. Високи нивои ПТКС3 су повезани са клинички тешким током болести, посебно са тешким АКИ, тромбоцитопенијом и дужом хоспитализацијом [54]. Највише од свега, висок ниво ПТКС3 предвиђа значајну тромбоцитопенију. Ниво ПТКС3 такође корелира са активацијом система комплемента код ПУУВ инфекције [54]. Плазма терминални комплементарни нивои комплекса СЦ5б-9, заузврат, корелирају са тешком тромбоцитопенијом у инфекцији ПУУВ [55]. Стога се сматра да ПТКС-3 има улогу у патогенези болести збогунакрсно повезивање коагулацијеи активација система комплемента [9,56,57].

2.4. Индолеамин 2,3-Диоксигеназа

Индолеамин 2,3-диоксигеназа (ИДО) је ензим изазван интерфероном који има улогу ограничавања брзине у катаболичком путу есенцијалне аминокиселине триптофана [58]. Производе га дендритске ћелије, макрофаги, Б ћелије и ендотелне ћелије, као и неколико других типова ћелија, укључујући епителне ћелије бубрежних тубула [58,59]. Смањење триптофана посредовано ИДО-ом има инхибиторни утицај на ћелијски метаболизам, па стога ИДО има претежно имуносупресивне ефекте, при чему су Т ћелије посебно погођене [60]. Поред тога, производи разградње триптофана промовишу стварање и активност регулаторних Т ћелија, и на тај начин ИДО ограничава упалу ткива и аутоимуност [58]. Подједнако, ИДО може смањити прекомерну имунолошку реактивност на хроничне инфекције и рак [61]. Код заразних болести ИДО има дуалистичку улогу. Може директно да ослаби репликацију бактерија или прогресију вирусне инфекције, али такође може да потисне неопходне имуне одговоре домаћина [9]. Ове имунорегулаторне функције ИДО-а су повезане са негативним исходима у неколико хроничних или латентних вирусних инфекција [62].

Код акутне ПУУВ инфекције, нивои ИДО у серуму су повишени [63]. Висок ниво ИДО је такође повезан са повећаном тежином болести [63]. Највише од свега, висок ИДО ниво је повезан са тежим АКИ, израженијом инфламацијом и дужим боравком у болници код акутне ПУУВ инфекције [63]. ИДО можда није само маркер тежине ПУУВ инфекције, већ би могао бити укључен у патогенезу изазивањем имуносупресије и на тај начин појачавајући инфекцију [63]. Код пацијената инфицираних ПУУВ, откривено је да је активност ИДО повезана са супресивном способношћу регулаторних Т ћелија, али не и са пролиферативним одговорима ефекторских Т ћелија [62]. Ово сугерише да механизам одговоран за супресивни ефекат ИДО није метаболичка контрола ефекторских ћелија, већ пре сигнализација посредована производима разградње триптофана [62]. Занимљиво је да повећана активност ИДО-а такође промовише апоптозу тубуларне епителне ћелије, а ово обезбеђује још један могући патогенетски механизам за ИДО код ПУУВ инфекције [59].

2.5. ДНК без ћелија

Циркулишућа ДНК без ћелија плазме (цф-ДНК), односно фрагменти ДНК који се могу детектовати у плазми, вероватно се ослобађају из апоптотичких или некротичних ћелија, иако је секреција живих ћелија такође предложена као извор цф-ДНК [64]. Повећани нивои цф-ДНК су откривени код различитих клиничких поремећаја, укључујући трауме, инфекције, туморе, аутоимуне болести и сепсу [64,65]. У неколико од ових стања, ниво цф-ДНК је такође обезбедио добру прогностичку вредност за предвиђање будућих исхода [64,65]. Повишење цф-ДНК у патолошким стањима је вероватно последица повећане стопе ћелијске смрти, а не имунолошке активације, што цф-ДНК чини веома осетљивим, али у исто време и неспецифичним маркером оштећења ткива [9]. Занимљиво је да је код ХФРС изазваног ХТНВ ниво цф-ДНК у плазми био повишен у раним стадијумима инфекције и био је у корелацији са оптерећењем ХТНВ и тежином болести [66]. Штавише, код већине пацијената, квалитативна анализа је показала да је цф-ДНК апоптотичког порекла [66].

Код ПУУВ инфекције, нивои цф-ДНК у плазми су повишени [67]. Штавише, током акутне фазе инфекције, цф-ДНК показује у квалитативној анализи превагу апоптотичног изгледа [67]. Дакле, високи нивои цф-ДНК вероватно одражавају апоптозу која се јавља током акутне фазе ПУУВ инфекције [67]. Укупни ниво цф-ДНК у плазми такође корелира са тежином болести у смислу тромбоцитопеније, леукоцитозе и дужине боравка у болници, али не и са тежином АКИ [67]. Заузврат, излучивање цф-ДНК урином није повећано код акутне ПУУВ инфекције и није у корелацији са озбиљношћу инфекције, укључујући тежину АКИ [67]. Стога, излучивање цф-ДНК урином не одражава степен упале у бубрегу [67].

2.6. Растворљиви активатор плазминогена типа урокиназе

Рецептор активатора плазминогена типа урокиназе (уПАР) је мултифункционални гликопротеин који се појачано регулише током инфекције и упале и укључен је у многе различите имунолошке функције [68,69]. Експресује се у неколико различитих ћелија укључујући моноците, лимфоците, неутрофиле, макрофаге, ендотелне ћелије,бубрег цевастиепителне ћелије, као и подоцити [68–70]. УПАР ступа у интеракцију са неколико молекула који посредују у сигналима имуног система и промовише миграцију и адхезију леукоцита везивањем за -интегрине [68]. Нивои растворљивог уПАР (суПАР) у плазми одражавају ниво активације имуног и инфламаторног система [69]. СуПАР у плазми је повећан и такође има прогностичку вредност у различитим стањима, као што су аутоимуне болести, рак и разне инфекције [69,71–73]. СуПАР може да активира 3-интегрин унутар подоцита бубрега, што доводи до дисфункције подоцита и до протеинурије [74]. Штавише, показало се да суПАР индукује смањење нефрина у људским подоцитима, што може утицати на функционалност бубрега [75].

Код ПУУВ инфекције, нивои суПАР у плазми су значајно повишени [76,77]. Штавише, висок ниво суПАР корелира са тежином инфекције, посебно тромбоцитопенијом, леукоцитозом, тежим АКИ и дужом хоспитализацијом [76]. Такође је утврђено да концентрација суПАР у серуму корелира са протеинуријом и нивоом нефрина у урину [77]. Штавише, излучивање суПАР у урину је повећано код акутне ПУУВ инфекције [78]. Ниво суПАР у урину корелира са тежином болести, дужином боравка у болници, тежином АКИ и степеном протеинурије [78]. Међутим, суПАР у урину није у корелацији са суПАР у плазми, што указује да висок суПАР у урину вероватно одражава локалну производњу у бубрезима током акутне инфекције [78].

Узимајући у обзир познате ефекте суПАР на подоците бубрега и механизме протеинурије, вероватно је да суПАР није само биомаркер тежине болести већ има и патогенетску улогу у развоју протеинурије током ПУУВ инфекције.

2.7. Ресистин

Адипокини који регулишу апетит и енергетски метаболизам су биоактивни молекули, за које је прво откривено да их лучи масно ткиво. Касније је откривено да адипокине производе многе друге врсте ћелија, посебно инфламаторне ћелије, и да регулишу инфламаторне одговоре [79]. Ресистин је адипокин који углавном производе мононуклеарни леукоцити и посебно макрофаги [80]. Промене плазма резистина су нађене код акутних инфекција и АКИ [81–83]. Штавише, повећане концентрације резистина се примећују током неколико инфламаторних болести, укључујући сепсу [84,85]. Нивои резистина у плазми су значајно виши код пацијената са септичким шоком и АКИ у поређењу са пацијентима са септичким шоком без АКИ, а резистин такође модулира инфламаторни одговор код тих пацијената [83]. Штавише, нивои резистина у плазми су повишени код акутне денга грознице и кримско-конго хеморагичне грознице, а нивои резистина у плазми су такође повезани са тешком болешћу [82,86].

Код ПУУВ инфекције, концентрације резистина у плазми су повишене у акутној фази [87]. Висок ниво резистина корелира са тежином АКИ, као и са неколико других маркера који одражавају тежину болести, на пример, тромбоцитопенија и дужина боравка у болници [87]. Високи нивои резистина у плазми током акутне инфекције такође су повезани са хематуријом и албуминуријом [87]. Повезаност резистина са количином албуминурије сугерише да ниво резистина у плазми није под утицајем само бубрежног клиренса, већ би могао имати одређену улогу у патогенези АКИ током ПУУВ инфекције [87].

2.8. ИКЛ-40

ИКЛ-40, такође познат као хитиназа 3-попут протеина 1 (ЦХИ3Л1), је инфламаторни гликопротеин који везује хепарин и хитин који луче разне ћелије, посебно активирани макрофаги и неутрофили, у различитим ткивима која карактеришу упалом [88,89]. Такође га производе васкуларне глатке мишићне ћелије као одговор на оштећење ендотела [89]. ИКЛ-40 има улогу у активацији урођеног имуног система и сазревању моноцита до макрофага [89]. Укључен је у ендотелну дисфункцију промовишући хемотаксу, везивање ћелија, миграцију ћелија, реорганизацију ћелија и ремоделирање ткива као одговор на оштећење ендотела [89]. ИКЛ-40 делује као инфламаторни фактор у различитим облицима акутних и хроничних инфламација и укључен је у патогенезу неколико болести [88,89]. Поред тога, код болести бубрега, повезан је са прогресијом болести и ризиком од смрти [90]. Откривени су нивои ИКЛ-40 да би се предвидео исход неколико инфекција. Утврђено је да је ниво ИКЛ-40 повезан са тежином пнеумоније стечене у заједници и исходом пнеумококне бактеријемије, као и преживљавањем у сепси [91–93].

Код ПУУВ инфекције, нивои ИКЛ-40 у плазми су повишени током акутне фазе [94]. Ниво ИКЛ-40 у плазми је повезан са дужином боравка у болници, што одражава укупну тежину инфекције. Поред тога, такође у погледу упале и АКИ, ИКЛ-40 предвиђа тежину болести изазване ПУУВ [94]. Штавише, нивои ИКЛ-40 у плазми остају повишени током акутне фазе ПУУВ инфекције као знак запаљења [94]. Међутим, ниво ИКЛ-40 није у корелацији са знацима васкуларног цурења или тромбоцитопенијом [94]. Стога се чини да ИКЛ-40 није главни фактор у развоју васкуларног цурења уоченог код ПУУВ инфекције.

2.9. Галектин{2}} везујући протеин

Галектин-3 везујући протеин (Гал-3БП), такође познат као Мац-2 везујући протеин, је свеприсутан и мултифункционални гликопротеин који се лучи у људском серуму [95], повећан Гал{{4 }}Нивои крвног притиска су пријављени код различитих инфекција и код неколико врста рака [95]. Високе концентрације Гал-3БП-а у серуму су откривене и код акутних и код хроничних вирусних инфекција, нпр. код ХИВ-а, хепатитиса Ц, Епстеин-Барр и денга вируса, а такође се показало да има предиктивну вредност за озбиљност или прогресија инфекције [96–99]. Штавише, повећани нивои Гал-3БП-а су откривени у циркулацији пацијената са бактеријским инфекцијама позитивним на хемокултуру [96]. Открили смо високе нивое Гал-3БП-а у акутном стадијуму ХФРС индукованог ПУУВ [100]. Штавише, нивои су у корелацији са тежином болести, тј. варијаблама које одражавају задржавање течности и дужином боравка у болници [100]. Занимљиво је да је Гал{16}}ниво БП такође у корелацији са повећаном активацијом комплемента [100]. Ови резултати сугеришу да би Гал-3БП могао да поседује антивирусно дејство тако што покреће урођени имуни одговор путем активације система комплемента [100].

2.10. ГАТА-3

Транскрипциони фактор цитокина типа 2 (ГАТА-3) је неопходан фактор транскрипције за стварање Т ћелија типа 2 и игра вишеструку виталну улогу у хематопоези многих ћелијских линија [101]. Поред Т ћелија типа 2, ГАТА-3 транскрипциони фактор експримирају дисталне бубрежне тубуларне ћелије и ћелије сабирног канала [102]. Повишени нивои ГАТА-3 мРНА у циркулишућим мононуклеарним ћелијама су пријављени код пацијената са нефротским синдромом минималних промена [103].

У акутној ПУУВ инфекцији, експресија ГАТА-3 мРНА у седименту урина је повећана у поређењу са фазом реконвалесценције [104]. Штавише, ниво ГАТА-3 у уринарном седименту повезан је са степеном АКИ и делује као независни фактор ризика за тешки АКИ [104]. Ово може одражавати повреду у дисталним тубуларним или сабирним ћелијама канала у бубрезима инфицираним ПУУВ [104]

2.11. Липоцалин повезан са неутрофилном желатиназом

Липокалин повезан са неутрофилном желатиназом (НГАЛ) је свеприсутни гликопротеин првобитно изолован из хуманих неутрофила [105]. Такође се експримује у ћелијама бубрега, јетре и епитела под одређеним условима [105]. Упала, инфекција и повреда бубрега могу повећати синтезу НГАЛ-а [105]. Повишен НГАЛ у урину или плазми је препознат као биомаркер АКИ, а ниво НГАЛ је користан рани предиктор АКИ у низу клиничких окружења [106]. Показало се да има и дијагностичку и прогностичку вредност за АКИ [106].

У немачкој студији, откривено је да је уринарни НГАЛ добар предиктор за озбиљност АКИ услед ПУУВ инфекције [107]. НГАЛ, одређен при пријему у болницу, предвиђао је тежину АКИ и био је повезан са дужином боравка у болници [107]. Стога би НГАЛ могао помоћи у почетној стратификацији ризика пацијената са ПУУВ при пријему у болницу [107].

2.12. Прокалцитонин

Прокалцитонин (ПЦТ) је биомаркер који се све више користи за рано откривање системских бактеријских инфекција. Код здравих особа, ПЦТ се одваја од пре-прокалцитонина, синтетизованог у Ц ћелијама штитне жлезде, а касније се разлаже да би се формирао калцитонин [108]. Нормално, у физиолошким условима, нивои ПЦТ у серуму су веома ниски, али се синтеза ПЦТ може брзо повећати као резултат ендотоксина или цитокина [108]. Повећање нивоа ПЦТ је израженије код бактеријских инфекција него код вирусних инфекција или неинфективних инфламаторних стања, па се ПЦТ користи у разликовању бактеријских инфекција од вирусних инфекција или других инфламаторних стања [108]. Такође је користан у вођењу лечења бактеријских инфекција и у доношењу одлука о прекиду узимања антибиотика [108]. ПЦТ је процењен у немачкој студији код пацијената инфицираних ПУУВ [109]. Повећање ПЦТ-а је било уобичајено, али повећани ПЦТ није био повезан са тежим обољењем, укључујући тромбоцитопенију или АКИ [109]. Стога се чини да ПЦТ није користан биомаркер када се процењује озбиљност вирусне инфекције изазване ПУУВ.