Разлике засноване на полу у плазма аутоантителима на протеине централног нервног система код ветерана Заливског рата у односу на здраве и симптоматске контроле
Mar 22, 2022
Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Мохамед Б. Абоу-Дониа 1,*, Макине Х. Кренгел 2, Елизабетх С. Лападула 1, Цлара Г. Зундел 2, Јессица ЛеЦлаир 3, Јосепх Массаро 3, Емили Куинн 3, Лиса А. Цонбои 4, Ефи Коккотоу 4, Даниел Д. Нгуиен 5, Мариа Абреу 6,7, Нанци Г. Климас 6,7 и Кимберли Сулливан 5,*
1 Одељење за фармакологију и биологију рака, Медицински центар Универзитета Дуке, Дурам, НЦ 27710, САД;
2 Одељење за неурологију, Медицински факултет Универзитета у Бостону, Бостон, МА 02118, САД;
3 Одељење за биостатистику, Школа јавног здравља Бостонског универзитета, Бостон, МА 02118, САД;
4 Департмент оф Медицине, Харвард Медицал Сцхоол, Бостон, МА 02115, САД;
5 Департмент оф Енвиронментал Хеалтх, Бостон Университи Сцхоол оф Публиц Хеалтх, Бостон, МА 02118, УСА;
6 Др. Киран Ц. Пател Цоллеге оф Остеопатхиц Медицине, Институт за неуроимуну медицину, Нова Соутхеастерн Университи, Форт Лаудердале, ФЛ 33314, САД;
7 Одељење за имунологију, Медицински центар Мајамија ВА, Мајами, ФЛ 33125, САД
Апстрактан:
Ветерани из Заливског рата (ГВ) 1991. године болују од болести Заливског рата (ГВИ) скоро 30 година. Ова болест обухвата више система тела, укључујући централни нервни систем (ЦНС). Дијагноза и лечење ГВИ је тешки јер није постојао објективни дијагностички биомаркер. Недавно смо известили о новоразвијеном крвном биомаркеру који разликује ГВИ од здравих контрола ГВ, и симптоматских контрола са синдромом иритабилног црева (ИБС) и миалгичним енцефаломијелитисом/синдромом хроничног умора (МЕ/ЦФС). Ова студија је дизајнирана да упореди нивое ових биомаркера између мушкараца и жена са ГВИ, као и ефекте специфичне за пол у поређењу са здравим ветеранима ГВ и симптоматским контролама (ИБС, МЕ/ЦФС). Резултати су показали да се мушкарци и жене са ГВИ разликују у 2 од 10 аутоантитела у плазми, при чему мушкарци показују значајно повишене нивое. Мушкарци и жене са ГВИ су показали значајно различите нивое аутоантитела у 8 од 10 биомаркера на неуронске и глијалне протеине у плазми у односу на контроле. Укратко, ова студија се бавила корисношћу употребе аутоантитела у плазми за ЦНС протеине како би се направила разлика између мушкараца и жена ветерана са ГВИ и других здравих и симптоматских контролних група.
Кључне речи: ЦНС аутоантитело; болест у Заливском рату; пол; биомаркери; протеини; мијалгични енцефаломијелитис/синдром хроничног умора; синдром раздражљивих црева
1. Представљање
Ветерани Заливског рата (ГВ) патили су од стања познатог као болест Заливског рата (ГВИ), која обухвата више телесних система, укључујући централни нервни систем (ЦНС) [1–3]. Ово хронично стање погађа приближно 250,000 ГВ ветерана, укључујући велики део од 40,000 жена које су учествовале у рату. ГВИ има преклапајуће, али различите симптоме од других поремећаја који такође погађају жене, укључујући мијалгични енцефаломијелитис/синдром хроничног умора (МЕ/ЦФС) и синдром иритабилног црева (ИБС). Недостатак објективних дијагностичких маркера минимизирао је способност кохезивне дијагнозе и лечења мноштва симптома ГВИ. Недавно смо проценили кандидатски биомаркер у плазми за ГВИ и показали смо разлике међу појединцима који испуњавају критеријуме за ГВИ у односу на здраве ГВ и неветеранске контроле са ИБС и ЦФС. С обзиром на различите симптоме ГВИ-а које су искусили мушкарци и жене, наш следећи циљ је био да проценимо могуће разлике у овим биомаркерима у плазми између полова [4–8]. Утврђивање да ли се аутоантитела ЦНС разликују између мушкараца и жена са ГВИ и њихових одговарајућих контрола помоћи ће у даљем прецизирању дијагностичке корисности ових антитела као биомаркера у плазми. Жене које су служиле у ГВ из 1991. пријавиле су бројне здравствене проблеме, од којих су многи родно специфични. Неке студије су сугерисале повећане стопе женских здравствених проблема и инфекција бешике у односу на контролу ветерана из ГВ ере [9]. У Фт. Девенс кохорта (ФДЦ) ветерана ГВ, жене ГВ у односу на неветеранске контролне групе имају већи ризик од дијабетеса, али мањи ризик од хипертензије у поређењу са узрастом и полом Националног истраживања о здрављу и исхрани (НХАНЕС). подударна кохорта [8].
Насупрот томе, мушкарци распоређени у ГВ пријавили су повећану стопу од седам хроничних здравствених стања у односу на мушкарце из НХАНЕС-а, укључујући значајно веће шансе за пријаву хипертензије, високог холестерола, срчаног удара, дијабетеса, можданог удара, артритиса и хроничног бронхитиса [8]. Пошто је ова студија показала да су мушкарци ГВ били под повећаним ризиком од здравствених стања која су познати фактори ризика за касније кардиоваскуларне и цереброваскуларне болести (тј. хипертензија, висок холестерол, дијабетес), мушкарци ГВ могу показати повећану стопу ЦНС биомаркера у односу на њихове жене ветеранке. парњака. Међутим, у недавној студији која је користила велику кохорту биорепозиторија из ГВ ере (ГВЕБЦ), жене распоређене у ГВ су имале знатно већу вероватноћу да пријављују симптоме повезане са когнитивним, неуролошким проблемима и проблемима расположења него жене из ГВ ере [4]. Стога, жене ГВ такође могу показати повећане биомаркере везане за ЦНС у поређењу са другим кохортама жена. Поред тога, када се пореде распоређени мушкарци ветерани ГВ у односу на жене, утврђено је да ГВ жене ветерани више користе амбулантну и болничку здравствену заштиту 5 година након распоређивања [10]. Такође је утврђено да жене ГВ имају веће стопе тешких и умерених случајева ГВИ у односу на њихове мушке колеге [5,11–13]. Неколико фактора може објаснити уочене полне разлике у ГВИ и индивидуалним симптомима, укључујући полне разлике у осетљивости на излагање неуротоксичним средствима у позоришту и/или већу изложеност међу мушким особљем. Још 1996. године спекулисали смо да је излагање хемикалијама у време ГВ било преципитирајући фактор у ГВИ [14,15].
ефекти одекстракт цистанцхе тубулоса
У експерименталним студијама смо показали да комбиновано излагање пестицидима и пиридостигмин бромиду (ПБ) изазива неуротоксичне ефекте који ометају функцију неурона и глијалних ћелија, што доводи до дуготрајних и потенцијално неуродегенеративних ефеката [14–16]. Неуродегенерација укључује смрт неурона и глијалних ћелија и ослобађање њиховог садржаја у циркулацију кроз пробијену крвно-мождану баријеру (БББ), која се затим може открити преко ЦНС аутоантитела у плазми [17]. Раније смо показали промене БББ у нашим животињским моделима изложености ГВИ [18]. Такође смо раније показали да се ови маркери у плазми могу детектовати у ниским нивоима код особа без значајне болести, али у порасту код оних са више симптоматологије [16,19]. ЦНС има две врсте ћелија: неуроне и потпорне глијалне ћелије. Неуронске ћелије садрже неколико протеина цитоскелета, укључујући тау и неурофиламенте [20,21]. Заједно са микротубулама направљеним од тубулина, они чине кичму аксоналног цитоскелета. Ови протеини су укључени у аксонски транспорт есенцијалних хранљивих материја, аминокиселина и органела низ аксон [22]. Протеини повезани са микротубулама, (МАП)-2 и тау, промовишу полимеризацију и стабилизацију микротубула у аксонима, неурофиламентима попречног моста и микротубулама које се међусобно повезују; ово помаже у одржавању цитоскелета за аксонални транспорт [23]. Тау протеини су локализовани првенствено у аксону неуронских ћелија. Подржавајуће глијалне ћелије, олигодендроцити у ЦНС-у и Шванове ћелије у периферном нервном систему (ПНС), производе базични протеин мијелина (МБП) и гликопротеин повезан са мијелином (МАГ) који су мембрански протеолипиди [24]. Глијални астроцитни протеини производе глијални фибриларни кисели протеин (ГФАП), компоненту цитоскелета астроглије, који је веома специфичан за ЦНС и који се ослобађа из астроцита у екстрацелуларни простор након повреде ЦНС-а [25]. С100Б протеин који везује калцијум такође ослобађају астроцитне глијалне ћелије (слика 1).
Многи од ових неуронских цитоскелетних, а посебно глијалних протеина налазе се само у ЦНС-у и њихова аутоантитела се налазе у периферној крви ако су ови протеини у неком тренутку процурили кроз БББ и имуни систем постави одговор аутоантитела на њих [18,26] . Временски ток овог кршења БББ могао се десити некада у прошлости код ових особа, што је резултирало цурењем ових протеина из неурона и/или глије. Дакле, иако се С100Б, маркер тренутног БББ компромиса, није разликовао у нашој претходној студији код ветерана са ГВИ, то не значи да се кршење БББ-а није догодило некада у прошлости узрокујући трајна детектабилна аутоантитела на ове ЦНС протеине у крви . Браин Сци. 2020, 10, к ЗА ПЕЕР РЕЦЕНЗИЈУ 3 од 16 који је веома специфичан за ЦНС и ослобађа се из астроцита у екстрацелуларни простор након повреде ЦНС-а [25]. С100Б протеин који везује калцијум такође ослобађају астроцитне глијалне ћелије (слика 1). Многи од ових неуронских цитоскелетних, а посебно глијалних протеина налазе се само у ЦНС-у и њихова аутоантитела се налазе у периферној крви ако су ови протеини у неком тренутку процурили кроз БББ и имуни систем постави одговор аутоантитела на њих [18,26] . Временски ток овог кршења БББ могао се десити некада у прошлости код ових особа, што је резултирало цурењем ових протеина из неурона и/или глије. Дакле, иако се С100Б, маркер тренутног БББ компромиса, није разликовао у нашој претходној студији код ветерана са ГВИ, то не значи да се кршење БББ-а није догодило некада у прошлости узрокујући трајна детектабилна аутоантитела на ове ЦНС протеине у крви .
Ова студија истражује ефекте пола на присуство циркулишућих аутоантитела класе имуноглобулина Г (ИгГ) против неуронских и глијалних протеина специфичних за ЦНС у плазми ветерана ГВ са и без ГВИ, као и код симптоматских неветеранских контрола (ИБС, и МЕ/ЦФС). Конкретно, претпоставили смо да би се мушкарци и жене ветерани са ГВИ разликовали једни од других по дистрибуцији ЦНС аутоантитела протеина и да би ГВ мушкарци и жене имали више нивое ЦНС аутоантитела протеина од других симптоматских група са хроничним болестима укључујући ИБС и МЕ/ЦФС . Због изложености током рата, сви ветерани ГВ-а су могли имати одређени ниво БББ компромиса, о чему сведоче ЦНС аутоантитела у плазми, али смо претпоставили да ће они са ГВИ имати више нивое ових крвних маркера
2. Материјал и методе
2.1. Студи Популатион
Методе су исте као и наша недавно објављена студија [19]. Укратко, плазму ветерана ГВ обезбедили су Конзорцијум за истраживање болести у Заливском рату (ГВИЦ), студија динамичког моделирања ГВИ са Нова Југоисточног универзитета, студија коју је финансирао Конгресно усмерен програм медицинских истраживања (ЦДМРП) Фондацији за истраживање ветерана Јужне Флориде. и Едуцатион, Инц., испитивање лечења акупунктуром и биорепозиторијум студије иритабилног црева на Харварду/БИДМЦ. Одобрење Институционалног одбора за ревизију (ИРБ) добијено је од Бостонског универзитета, Нова Југоисточног универзитета, ВАМЦ-а у Мајамију и Универзитета Харвард. Исти стандардни оперативни поступци су коришћени за свако место испитивања за флеботомију, одвајање плазме и аликвотирање. Узорци плазме су добијени од испитаника који су гладни и чувани на -80 ◦Ц. Остале су замрзнуте до анализа. Учесници су пристали на своје студије користећи смернице Међународне конференције о хармонизацији добре клиничке праксе (ИЦХ ГЦП). Канзашки ГВИ критеријуми су коришћени за одређивање случајева ГВИ и контрола [27]. Канзас ГВИ критеријуми захтевају да ветерани ГВ подрже симптоме у најмање 3 од 6 домена симптома (умор, бол, когнитивно/неуролошко/расположење, гастроинтестинални, респираторни и кожни). Контроле ветерана су укључивале распоређене ветеране из ГВ из 1991. који нису испуњавали Канзас ГВИ или критеријуме за искључење. Критеријуми за искључење Канзас ГВИ искључују појединце који су пријавили да им је дијагностиковано неко друго здравствено стање које би могло објаснити њихове хроничне медицинске симптоме, укључујући ветеране са историјом претходног централног нервног система или великих психијатријских поремећаја који могу утицати на когнитивне функције (нпр. епилепсија, мождани удар, мозак тумор, мултипла склероза, Паркинсонова болест, Алцхајмерова болест, шизофренија). Узорци плазме из симптоматских контрола потичу из претходних студија појединаца са МЕ/ЦФС и ИБС [28,29]. Случајеви МЕ/ЦФС су одређени коришћењем критеријума из 1994. Центра за контролу и превенцију болести (ЦДЦ) [28]. Учесници ИБС-а су испунили критеријуме Рима ИИИ [29]. Пуне кохорте су описане у претходним радовима (ГВИЦ, ЦФС, ИБС, ГВИЦ подузорак [16,30–33]).
2.2. Материјали
Извори протеина су такође претходно описани [19]: Тубулин (хумани рекомбинант, Проспец Цат. # ПРО-982), Протеин 2 повезан са микротубулама (МАП-2, хумани рекомбинант, Ориген, Цат. # #). ТП316775, људски рекомбинант), Тау-381 (људски рекомбинант, Миллипоре Цат. #АГ952), Неурофиламентни протеин (НФП, Проспец, Цат #ПРО-523), Калмодулин киназа ИИ (хумани рекомбинант, ЦаМКИИ, Новус Биолошки препарати, Цат #Х000000Х15-П01), Алпхасинуцлеин (хумани рекомбинант, АнаСпец Цат. #АС-55555), Миелин Басиц Протеин (МБП, хуман, Фитзгералд Цат. #30Р- АМ030), гликопротеин повезан са мијелином (МАГ, хумани рекомбинант, синобиолошка кат. 131-86 Х02Х), глијални фибриларни кисели протеин (ГФАП, хуман, ЦалБиоцхем Цат. #345996), С100Б протеин (људски, Миллипоре Цат. #3. -АС002). Козји антихумани ИгГ коњугован са пероксидазом рена и побољшани хемилуминисцентни реагенс је добијен од Амерсхам Пхармациа Биотецх (Писцатаваи, Њ, САД). Гелови натријум додецил сулфата (СДС), градијент од 2–20 процената (8 × 8) и 15 мМ трис-глицин добијени су од Инвитроген-а (Карлсбад, Калифорнија, САД). Сви остали материјали су купљени од Амерсхам-а.
корист екстракта цистанцхе тубулоса
2.3. Етичка изјава
Одобрење за коришћење ускладиштених узорака крви са свих локација истраживања за ову студију добијено је од Одбора за клиничка испитивања институционалног система здравственог система Дуке 9. 10. 2017. и од Одбора за институционални преглед медицинског кампуса Универзитета у Бостону 19. 2018. Специфичне компоненте протокола за Универзитет Дуке биле су: ИД протокола: Про00003202, ИД референце: 335940, главни истраживач: Мохамед Абоу Дониа, назив протокола: 'Повреда нервног система'. Специфичне компоненте протокола за Универзитет у Бостону биле су ИД протокола: Х-34334, ИД референце: 1288716, главни истраживач: Кимберли Саливан, наслов протокола: 'Нови серум аутоантитела и биомаркери цереброспиналне течности код ветерана оболелих од Заливског рата.' Узорци плазме су дељени из репозиторијума које је одобрила ИРБ из студија на Универзитету у Бостону (ИРБ # Х-32768), НОВА Соутхеастерн Университи/Миами ВА Медицал Центер (ИРБ # 4987.76 и ИРБ # 4987.75), Бетх Исраел Хоспитал/Харвард Университи ( ИРБ # 2011П-000124), и Школа акупунктуре Нове Енглеске (ИРБ # 09-204).
2.4. Процедуре
2.4.1. Пласма Процедурес
Све локације су пратиле исти протокол: за пункцију вене, руковање крвљу, одвајање плазме, аликвотирање и складиштење на -80 ◦Ц. Исти протокол флеботомије и узорковања су у писаној форми подељени свим местима и укључивали су гладовање пре вађења крви ујутру. Сви анализирани узорци су били основни узорци крви прикупљени пре интервенције. Узорци коришћени у овој студији нису претходно одмрзнути и визуелном инспекцијом нису имали хемолизу.
2.4.2. Вестерн блот тест
У овој студији, Вестерн блот анализа је коришћена за одређивање аутоантитела против специфичних протеина у узорку плазме случајева ГВИ и здравих и симптоматских контрола према полу. Овај тест је омогућио одређивање аутоантитела и повезаних изоформи антигена. Као што је претходно описано, сваки узорак плазме је анализиран у три примерка [19]. Сви протеини су напуњени на 10 нг/траци осим ИгГ, који је напуњен као 100 нг/траци. Протеини су денатурисани и подвргнути електрофорези на СДС-ПАГЕ (градијент 4 до 20 процената) купљеном од Инвитроген-а (Карлсбад, Калифорнија, САД). За сваки узорак серума коришћен је један гел. Протеини су пребачени на мембране од поливинилиден флуорида (ПВДФ) (Амерсхам). Места неспецифичног везивања су блокирана са Трис-пуферисаним СалинеТвеен-ом (ТБСТ) (40 мМ Трис (пХ 7,6), 300 мМ НаЦл и 0,1 проценат Твеен 20) који садржи 5 процената млека у праху без масти током 1 х на 22 ◦Ц. Мембране су инкубиране са узорцима серума у разблажењима 1:100 у ТБСТ са 3 процента немасног млека у праху преко ноћи на 4 ◦Ц. После пет испирања у ТБСТ, мембране су инкубиране са 1:2000 разблаженим козјим анти-хуманим ИгГ коњугованим са пероксидазом рена (Амерсхам). Мембране су развијене побољшаном хемилуминисценцијом коришћењем протокола произвођача (Амерсхам) и снимача променљивог модела Типхоон 8600 (ГЕ Лифесциенцес, Марлбороугх, МА, САД). Интензитет сигнала је квантификован коришћењем софтвера за анализу слике Био-Рад верзије 4.5 (Херцулес, Калифорнија, САД). Сви тестови су обављени са истраживачима заслепљеним за контролу случајева и родни статус узорака.
2.4.3. Специфичност плазма аутоантитела
Претходно смо проверили специфичност аутоантитела у плазми и серуму извођењем теста конкуренције пептид/антиген, у коме су серум и плазма додали циљни протеин или пептид [34]. Серум из насумичних здравих контрола је помешан са или без тау, МАП2 или МБП. Мешавина протеина је центрифугирана на 15,000 о/мин да би се исцрпили имуни комплекси. Супернатанти су затим пажљиво уклоњени и коришћени у Вестерн блотингу. Специфичности аутоантитела против свих тестираних протеина потврђене су у накнадној студији [35].
2.5. Статистика
Обједињени подаци су представљени као средња вредност ± СД за континуиране варијабле и број и проценат учесника у свакој категорији за категоричке варијабле. Демографске вредности испитаника су упоређене са контролним групама коришћењем континуираног Студентовог т-теста и хи-квадрата за категоричке варијабле. Средње вредности аутоантитела ГВИ мушкараца и жена су упоређене коришћењем анализе коваријансе (АНЦОВА), прилагођавајући се узрасту и раси. Раса је коришћена дихотомно (Белац или не). Затим су средње вредности ГВИ жена упоређене са ГВ здравим женама, а затим поновљене за ГВИ мушкарце и ГВ здраве мушкарце. На крају, средње вредности ГВИ жена су упоређене са комбиноване 3 контролне групе (ГВ контроле, ИБС, МЕ/ЦФС) коришћењем АНЦОВА, прилагођавајући се узрасту и раси; ова анализа је затим поновљена за мушкарце. Двострана п-вредност < 0.05="" је="" прихваћена="" као="" статистички="" значајна="" за="" све="" анализе="" и="" анализе="" нису="" прилагођене="" за="" вишеструка="" поређења.="" анализе="" су="" спроведене="" коришћењем="" сас="" верзије="" 9.4="" (сас="" институте="" инц.="" 2013.="" цари,="" нц,="">
корист екстракта цистанцхе тубулоса
2.6. Калкулације
Мерење оптичке густине за случајеве и контроле подељено је са концентрацијом серумског ИгГ; ова вредност за сваког субјекта је нормализована на контроле и изражена као промена у односу на здраве контроле. Према томе, резултати су изражени као средње вредности троструког теста произвољних јединица оптичке густине нормализоване на оптичку густину ИгГ у поређењу са здравим контролама.
2.7. ЦНС индекс аутоантитела (ЦАИ)
Овај индекс одређује укупно неуродегенеративно стање појединца на основу нивоа аутоантитела у плазми. Израчунава се тако што се саберу све вредности аутоантитела за сваки нервни протеин, а затим се збир подели бројем употребљених аутоантитела. Коначно, вредност се множи са 10 да би се добио лак ЦАИ резултат као што је раније пријављено под претходним називом индекс неуродегенерације [19].
3. Резултати
3.1. Демографија учесника
Узорак студије укључивао је укупно 171 ветерана са ГВИ (137 мушкараца, 34 жене), укупно 56 ГВ здравих мушкараца и 4 ГВ жена ветерана здравих контрола, укупно 3 мушкарца и 32 жене ИБС контроле, и укупно 5 мушкараца и 45 жена ЦФС симптоматске контроле (Табела 1). Неке од група (ГВИ мушкараца у односу на жене ГВИ, и ГВИ у односу на све комбиноване контроле) су се значајно разликовале по годинама и раси (беле или не), тако да су све даље анализе контролисале ове демографске варијабле.
Ова студија извештава о резултатима употребе наших новоразвијених неуродегенеративних биомаркера у плазми за разликовање мушкараца и жена у служби особља које је служило у ГВ 1990/1991 и развило симптоме ГВИ или остало здраво. Поред тога, спроведене су анализе да би се откриле разлике између жена са ГВИ у односу на жене ГВ, а затим комбиноване женске контролне групе (здрави ветерани ГВ, ИБС, МЕ/ЦФС) и између мушкараца са ГВИ наспрам ГВ здравих мушкараца и затим са комбинованим контролна група мушкараца. Нивои 10 циркулишућих аутоантитела против неуралних протеина анализирани су у плазми мушкараца и жена ветерана са ГВИ, код здравих мушкараца и жена са ГВ, и код симптоматских мушкараца и жена са ЦФС и ИБС, који су коришћени као контроле.
3.2. Ефекти пола на нивое аутоантитела против неуронских протеина плазме
3.2.1. Резултати аутоантитела анализирани по полу за случајеве ГВИ и ГВ Хеалтхи Онли
Ова студија је обухватила 171 узорак плазме ветерана са ГВИ, укључујући 137 (80,2 процената) мушкараца (средња старост 49.2- година) и 34 жене (19,9 процената) (са просечном старошћу од 46,9 година) (Табела 1 ). Пронађене су разлике између мушкараца и жена у погледу аутоантитела у плазми унутар ГВИ група тако да су мушкарци са ГВИ показали значајно више нивое тубулина и МАГ у поређењу са женама ветеранима са ГВИ (Табела 2, Слика 2). Није било антитела тамо где су жене имале већа средства од мушкараца. Такође смо упоредили 56 ГВ здравих мушкараца (средња старост од 50,5 година) са 4 ГВ здравих жена (средња старост од 56,5 година). Иако нам је недостајала статистичка моћ, нису нађене значајне разлике између здравих контрола ГВ мушкараца и жена ни на једном од аутоантитела (подаци нису приказани).
3.2.2. Аутоантитело резултира плазмом мушкараца ветерана са ГВИ у односу на здраве ветеране, а затим жене са ГВИ у односу на здраве ветеранке
Друга анализа је упоређивала мушкарце ветеране са ГВИ (Н=137) са ГВ здравим мушкарцима (Н=56) и ГВИ жене (Н=34) са ГВ здравим женама (Н=4 ). У поређењу са здравим мушкарцима, ГВИ мушкарци су имали значајно веће вредности аутоантитела за 9 од 10 аутоантитела са изузетком С100Б. У поређењу са здравим женама, ГВИ жене су имале значајно веће вредности аутоантитела за 2 од 10 аутоантитела, укључујући ГФАП и Тубулин (Табела 3).
3.2.3. Резултати аутоантитела у плазми мушкараца ГВИ ветерана наспрам свих мушкараца контрола и жена ГВИ ветерана наспрам свих жена контрола
Трећа анализа је упоређивала мушкарце ветеране са ГВИ (н {{0}}) и комбиновану ИБС, МЕ/ЦФС и здраве контролне ГВ ветеране (н=64) и жене ветеране са ГВИ (н=34) и комбиновани ИБС, МЕ/ЦФС и ГВ ветеранке за контролу здравља (н=81) (Табела 4). Када се упореде са контролном популацијом само мушкараца, мушкарци са ГВИ су показали значајно више (п < 0.01)="" средње="" нивое="" 9="" од="" 10="" аутоантитела="" против="" неуралних="" протеина="" (тубулин,="" тау,="" мап-2,="" мбп,="" нфп,="" маг,="" цамкии,="" -син="" и="" гфап).="" није="" примећена="" значајна="" разлика="" за="" с100б.="" жене="" ветеранке="" са="" гви="" су="" показале="" значајно="" повећане="" (п="">< 0,01)="" средње="" нивое="" од="" 8="" од="" 10="" аутоантитела="" у="" поређењу="" са="" комбинованом="" женском="" контролном="" групом="" (ибс,="" ме/цфс,="" здрави="" контролни="" гв="" ветерани)="" укључујући="" тубулин,="" тау,="" мап{{17}="" },="" мбп,="" маг,="" нфп,="" цамкии="" и="" -син="" (табела="">
3.2.4. ЦАИ вредности према полу у случајевима ГВИ мушкараца и жена у односу на контролу мушкараца и жена
Када су сва аутоантитела комбинована у ЦАИ скор, мушкарци са ГВИ су имали највише вредности укупних комбинованих аутоантитела, као што је назначено ЦАИ скором од 41,1, а жене са ГВИ су показале ЦАИ скор од 32,4. Ове вредности су се статистички значајно разликовале према АНЦОВА, прилагођавајући се узрасту и раси (п=0.007). ЦАИ скор ГВ контролних мушкараца имао је средњу вредност од 21,4, што је било статистички ниже од ГВИ мушкараца (п < 0.0001)="" (слика="" 3).="" цаи="" скор="" гв="" контролних="" жена="" имао="" је="" средњу="" вредност="" 12,0,="" што="" је="" било="" статистички="" ниже="" од="" гви="" жена="" (п="">< 0,021).="" комбинована="" мушка="" контролна="" група="" имала="" је="" средњу="" вредност="" цаи="" од="" 21,5,="" што="" је="" статистички="" значајно="" ниже="" од="" гви="" мушке="" групе="" (п="">< 0,0001).="" поред="" тога,="" комбинована="" контролна="" група="" жена="" имала="" је="" средњу="" вредност="" цаи="" од="" 18,7,="" што="" је="" такође="" значајно="" ниже="" од="" гви="" групе="" жена="" (п="">< 0,0001).="" у="" овој="" студији,="" наши="" резултати="" мушкараца="" и="" жена="" са="" гви="" показали="" су="" да="" су="" њихове="" вредности="" цаи="" биле="" веће="" од="" 90="" процената="">
4. Дискусија
Ова студија, користећи наше претходно валидиране биомаркере аутоантитела за ЦНС у плазми, показује да је постојала разлика између мушкараца и жена ветерана са ГВИ, при чему су ветерани мушкараца имали значајно више нивое за 2 од 10 аутоантитела (тубулин, МАГ) која су повезана са аксонским и функције олигодендроцита (слика 2). Када се комбинују сва аутоантитела у неуродегенеративни индекс ЦНС аутоантитела (ЦАИ), значајан
примећена је разлика између мушкараца са ГВИ и жена са ГВИ, тако да су мушкарци са ГВИ имали више укупног оптерећења протеином аутоантитела и значајно већу вредност ЦАИ. Наш други сет анализа упоредио је мушкарце ветеране са ГВИ са здравим контролама ГВ мушкараца, а затим поновио анализе за жене ветеране са ГВИ у поређењу са здравим ГВ женама. Наше следеће анализе су упоређивале мушке ветеране са ГВИ са контролама само мушкараца из наше претходне студије (здрави ветерани ГВ, неветерани са ИБС или МЕ/ЦФС) [19]. Затим смо извршили исте анализе упоређујући жене ветеранке са ГВИ са комбинованом контролном групом која је састављена само од жена (неветеранке са ИБС и МЕ/ЦФС). Резултати су показали да мушкарци са ГВИ имају значајно више нивое аутоантитела за 9 од 10 аутоантитела у поређењу са здравим мушкарцима ГВ ветеранима или са комбинованом мушком контролном групом.
Жене са ГВИ су показале значајно веће вредности за 2 од 10 аутоантитела у поређењу са женама здравим ГВ ветеранима и са 8 од 10 аутоантитела у поређењу са њиховом одговарајућом комбинованом контролном групом жена (неветеранке са ИБС и МЕ/ЦФС). ЦАИ анализе упоређујући ГВИ мушкарце са њиховом мушком контролном групом и ГВИ жене са њиховом одговарајућом контролном групом такође су показале значајно веће вредности за ГВИ мушкарце и жене, са двоструким вредностима у поређењу са одговарајућим контролама. Ови резултати доприносе нашим претходним налазима који сугерисали да би коришћење граничне вредности од 30 или више на ЦАИ резултату разликовало ГВИ и друге хроничне поремећаје. Ови резултати показују да ова граница одговара и мушкарцима и женама ветеранима са ГВИ. Иако су мушкарци и жене ветерани са ГВИ имали више нивое аутоантитела у односу на њихове одговарајуће контролне групе, они су се разликовали једни од других само на два ЦНС протеина аутоантитела. Међутим, укупан комбиновани ЦАИ скор је био значајно већа вредност за мушкарце са ГВИ. Два значајно различита протеина укључују тубулин и МАГ, који су повезани са функционисањем аксона и олигодендроцита, који су повезани са историјом благих трауматских повреда мозга (мТБИ) и изложености хемијском оружју. Ови резултати одговарају нашим претходним студијама које показују повећане стопе изложености мТБИ и хемијском оружју током рата, посебно код мушкараца ветерана са ГВИ [30,36,37].
У ствари, ова хипотеза са вишеструким погоцима сугерише да би они који су били изложени и мТБИ и хемијском оружју пријавили више хроничних здравствених симптома који могу бити повезани са овим патобиолошким маркерима везаним за аксоне и мијелин. Сходно томе, Царнеи ет ал. упоредили су борбена искуства, професионална и друга излагања везана за услуге и употребу здравствене заштите ГВ ветерана и жена и пријавили слична војна искуства, али са мушкарцима ветеранима који чешће учествују у активностима везаним за борбу. Међутим, нису нађене значајне полне разлике у изложености растварачима/петрохемијама, инфективним болестима, неуротоксинима, топлотном стресу, трауми или зрачењу [38]. Поред тога, жене ветеранке са ГВИ разликовале су се од здравих контрола ГВ жена на два маркера, укључујући глијални маркер (ГФАП) и неуронски цитоскелетни маркер (Тубулин). Ови резултати сугеришу да изгледа да жене са ГВИ показују више неуронских цитоскелетних и неуроинфламаторних промена у поређењу са здравим ГВ контролама или женама са ИБС или МЕ/ЦФС. Мушки ветерани са ГВИ разликовали су се од ГВ здравих мушкараца са вишим вредностима свих аутоантитела осим акутног глијалног БББ маркера С100Б и вредности ЦАИ, која је била двоструко већа од контроле.
Када су жене са ГВИ упоређене са комбинованом контролном групом, показале су више нивое аутоантитела на свим маркерима осим глијалних маркера ГФАП и С100Б. Опет, њихова вредност ЦАИ је била скоро двоструко већа од комбинованих контрола. Слично претходној анализи, мушки ветерани са ГВИ нису се разликовали од својих одговарајућих контрола за глијалну активацију и акутни БББ маркер С100Б. Ово сугерише да мушкарци ГВИ ветерани можда показују више хроничне глијалне активације, оштећења неурона и неуроинфламације него њихови здрави и симптоматски колеге код мушкараца са ИБС и МЕ/ЦФС јер је С100Б маркер тренутног поремећаја БББ, а ГФАП је маркер тренутне неуроинфламације [39,40]. То је зато што ГФАП луче активирани астроцити, што доводи до неуроинфламације [41–43]. Што се тиче интеграције наших налаза у шири обим ГВИ истраживања релевантних за полне разлике, показало се да постоје разлике у имуно-инфламаторним маркерима и у укупним стопама здравствених симптома између мушкараца и жена ветерана ГВ [5,8,13]. ,44–46]. Садашња студија додаје литератури да мушкарци ветерани ГВ имају веће укупне вредности аутоантитела (како је процењено ЦАИ омјером), и да су налази у складу са тим да мушкарци и жене потенцијално имају повећана аутоантитела у сличном степену, али са мањим повећање аутоантитела код жена повезано са већим оптерећењем симптома. Ови резултати сугеришу да је додатно истраживање осетљивости ЦАИ граничне вредности од 30 за мушкарце и жене ветеране са ГВИ оправдано. Аутоантитела на нервне протеине, поред тога што су биомаркери крви, такође су индикација неуродегенерације и могу да објасне механизме можданих болести и ефеката старења [26,47].
предности екстракта цистанцхе тубулоса
Тренутно, једини доследни фактори ризика за ГВИ су излагање хемикалијама и историја мТБИ [30,36,37,48–51]. Ове хемикалије укључују пиридостигмин бромид, пестициде укључујући инсектициде перметрин и линдан, као и средства за одбијање инсеката, ДЕЕТ (Н,Н-диетил-м-толуамид), органофосфатне (ОП) инсектициде и нервне гасове, сарин и циклосарин, који су сада познато је да негативно утичу на ЦНС безначајне или комбиноване дозе [3,14,15,48,51–58]. Истраживања механизама помоћу којих ОП једињења изазивају неуродегенерацију су показала да ОП повећавају активност и експресију калцијум-калмодулин киназе ИИ (ЦаМКИИ) која изазива хиперфосфорилацију неуралних протеина, што доводи до њихове агрегације и успоравања транспорта аксона, што доводи до смрти неуронских ћелија. [51,59–62]. У складу са овим је наш ранији налаз да су посаде авио-компанија које су биле изложене ОП развиле аутоимуна антитела на нервне протеине [34]. Повећана аутоантитела на неуронске протеине као што су Тау, НФП, МАГ, МБП и ГФАП су у складу са студијом снимања мозга у другој кохорти авио-посада која је показала смањену микроструктуру беле материје мозга и церебралну перфузију, што може бити потенцијални узроци когнитивних оштећења и поремећаји расположења пријављени од стране посаде [63]. Значај овог налаза је да је ГФАП маркер активације астроцита и да астроцити могу директно да интерагују и да ограниче мождану васкулатуру укључујући капиларе које су укључене у церебралну перфузију и неуроинфламацију. Жалбе на здравствене симптоме које су пријавили ветерани ГВ-а су у складу са последицама након излагања пестицидима као што су органофосфати, пиретроиди и ДЕЕТ [51,64,65].
Повећана аутоантитела против основних протеина неурофиламента, тау, тубулина и мијелина, који су биомаркери за поремећаје мијелина и неуронских цитоскелета, укључујући нестабилност микротубула, дегенерацију аксона и измењени транспорт аксона, пронађени су у многим студијама ћелија и животиња на моделима изазваним токсичношћу. ГВИ [66–74]. Наши резултати су у складу са претходним извештајима који показују повећана различита аутоантитела у мањој, а затим већој студији узорака крви ветерана ГВ [16,19,75–78]. Према нашим сазнањима, ово је прва студија која је проценила сексуалне ефекте ових аутоантитела код ветерана са ГВИ у поређењу са здравим и симптоматским групама за поређење. Укратко, резултати садашњег истраживања о утицају пола на биомаркере у крви показали су да су нивои аутоантитела били значајно виши и за мушкарце и за жене ветеране ГВ у поређењу са контролном скупином [19]. Када је постојала полна разлика, мушкарци ветерани са ГВИ су показали више нивое аутоантитела, као и укупан ЦАИ резултат од жена ветерана са ГВИ. Ово је у складу са ситуацијом на ратишту, да иако су мушкарци и жене имали слична војна искуства, мушкарци су чешће учествовали у борбама и имали су веће стопе мТБИ [30,36–38]. Ово не сугерише да жене ветерани немају повећан ниво других симптома овог мултифакторског поремећаја, већ да се чини да мушкарци ветерани показују више разлика у аутоантителима у ЦНС-у него жене ветеранке, што је назначено вишим укупним вредностима ЦАИ.
Ограничења
Као и већина студија, наша студија је имала ограничења. Имали смо мале групе у неким анализама које су смањиле нашу моћ да видимо разлике између група. Ово је посебно важило за поређења жена. Пошто је главни фокус ове студије био да се процени ГВИ у односу на симптоматске контролне групе, нисмо имали здраву контролну групу која није била ветерана за поређење, што би можда дало више јасноће резултатима да је та група била укључена. У овој студији користили смо критеријуме из Канзаса за ГВИ који је требало да искључи познате случајеве поремећаја укључујући Алцхајмерову болест (АД), Паркинсонову болест (ПД) и друге хроничне болести које су могле да буду узрок њихових хроничних симптома [27]. У овој студији, показали смо повезаност између аутоантитела, посебно код ветерана ГВИ, у поређењу са здравим и симптоматским контролама које су стратификоване по полу. Међутим, временски однос остаје нејасан између ових стања и производње аутоантитела. Потребно је више истраживања да би се утврдило да ли су то ЦНС протеини засновани на крви од изложености пре 30 година или постоје сталне промене ЦНС-а које изазивају ове протеине аутоантитела. Друге веће студије са женама ветеранима такође би помогле даљем валидацији патобиолошког утицаја ГВИ на жене ветеране. Главна предност наше студије је у томе што она представља и здраве и симптоматске ГВ ветеранске групе, као и симптоматске неветеранске контроле са МЕ/ЦФС или ИБС. Ово сугерише да се и мушкарци и жене ветерани са ГВИ разликују не само од својих здравих ГВ ветеранских контрола, већ имају и више ЦНС разлика од других група мушкараца и жена са хроничним болестима са више симптома. Поред тога, урађене су анализе ЦНС аутоантитела са лабораторијским особљем које није видело статус случаја свих учесника.
5. Закључци
Ове године се навршава 30 година од Заливског рата 1990/1991. Током већег дела овог времена, недостајали су дијагностички алати за тачну дијагнозу поремећаја, што је ометало и тачне дијагнозе и преко потребне третмане за ветеране. Наша лабораторија је била једна од првих која је предложила и документовала да је ГВИ повезан са излагањем хемикалијама током рата и да су те изложености негативно утицале на ЦНС. Поред тога, документовали смо разлике у аутоантителима између ГВИ и ГВхеалтхи и симптоматске контроле. Ова студија документује да постоји сексуални ефекат за ове групе код мушкараца и жена са ГВИ који показују више нивое аутоантитела у односу на њихове одговарајуће контролне групе и код мушкараца ветерана са ГВИ који показују највећи терет аутоантитела. Након даље валидације, надамо се да ће се наш новоразвијени ЦНС индекс неуродегенерације аутоантитела (ЦАИ) резиме резимеа од 30 или више моћи користити за развој објективних дијагностичких маркера ГВИ и за упоређивање ефикасности испитивања лечења за мушкарце и жене ветеране ГВ.
Ово је наш производ против умора! Кликните на слику за више информација!
Референце
1. Рацгви, Р. Болест заливског рата и здравље ветерана заливског рата: препоруке за истраживање; Штампарија владе САД: Вашингтон, ДЦ, САД, 2008.
2. Рацгви, Р. Болест заливског рата и здравље ветерана заливског рата: ажуриране информације и препоруке истраживања, 2009–2013; Штампарија владе САД: Вашингтон, ДЦ, САД, 2014.
3. Вајт, РФ; Стил, Л.; О'Цаллагхан, ЈП; Сулливан, К.; Бинс, ЈХ; Голомб, БА; Блоом, ФЕ; Бункер, ЈА; Цравфорд, Ф.; Гравес, ЈЦ; ет ал. Недавна истраживања о болестима у Заливском рату и другим здравственим проблемима код ветерана Заливског рата 1991: Ефекти изложености токсичним супстанцама током распоређивања. Цортек 2016, 74, 449–475. [ЦроссРеф] [ПубМед]
4. Саливан, К.; Кренгел, М.; Хебоиан, В.; Сцхилдротх, С.; Вилсон, ЦЦ; Иобст, С.; Климас, Н.; Цоугхлин, СС Преваленција и обрасци симптома међу женама ветеранима из ере Заливског рата 1991: 25 година касније. Ј. Здравље жена 2020, 29, 819–826. [ЦроссРеф] [ПубМед]
5. Хебоиан, В.; Кренгел, М.; Сулливан, К.; Иобст, С.; Климас, Н.; Вилсон, ЦЦ; Цоугхлин, СС Полне разлике у болестима у Заливском рату: поновна анализа података из студије ЦДЦ Аир Форце користећи ЦДЦ и модификоване дефиниције случаја Канзас. Ј. Оццуп. Енвирон. Мед. 2019, 61, 610–616. [ЦроссРеф] [ПубМед]
6. Цоугхлин, СС; Хебоиан, В.; Сулливан, К.; Кренгел, М.; Вилсон, ЦЦ; Иобст, С.; Климас, Н. Кардиоваскуларна болест међу женским ветеранима ере Заливског рата 1991. године. Ј. Енвирон. Хеалтх Сци. 2019, 5, 24–25. [ЦроссРеф] [ПубМед]
7. Цоугхлин, СС; Кренгел, М.; Сулливан, К.; Пиерце, ПФ; Хебоиан, В.; Вилсон, ЦЦ Преглед епидемиолошких студија о здрављу жена ветерана Заливског рата. Ј. Енвирон. Хеалтх Сци. 2017, 3. [ЦроссРеф] [ПубМед]
8. Зундел, ЦГ; Кренгел, МХ; Хеерен, Т.; Иее, МК; Грассо, ЦМ; Јанулевицз Ллоид, ПА; Цоугхлин, СС; Сулливан, К. Стопе хроничних здравствених стања у ветеранима Заливског рата 1991. у поређењу са општом популацијом. Инт. Ј. Енвирон. Рес. Јавно здравље 2019, 16, 949. [ЦроссРеф] [ПубМед]
9. Пиерце, ПФ Праћење здравља жена ветерана рата у Персијском заливу. Награда Федералне медицинске сестре. Мил. Мед. 2005, 170, 349–354. [ЦроссРеф]
10. Пиерце, ПФ; Антонакос, Ц.; Дероба, БА Коришћење здравствене заштите и задовољство у вези са полно специфичним здравственим проблемима међу војним женама. Мил. Мед. 1999, 164, 98–102. [ЦроссРеф]
11. Волфе, Ј.; Процтор, СП; Ерицксон, ДЈ; Ху, Х. Фактори ризика за мултисимптомну болест код ветерана америчке војске из Заливског рата. Ј. Оццуп. Енвирон. Мед. 2002, 44, 271–281. [ЦроссРеф]
12. Стил, Л.; Састре, А.; Јурковицх, ММ; Цоок, МР Комплексни фактори у етиологији болести у Заливском рату: Ратна изложеност и фактори ризика у ветеранским подгрупама. Енвирон. Хеалтх Перспецт. 2012, 120, 112–118. [ЦроссРеф]
13. Дурса, ЕК; Бартх, СК; Портер, БВ; Сцхнеидерман, АИ здравствени статус жена и мушкараца ветерана Заливског рата и Заливске ере: студија заснована на популацији. Проблеми здравља жена 2019, 29, С39–С46. [ЦроссРеф] [ПубМед]
14. Абоу-Дониа, МБ; Вилмартх, КР; Абдел-Рахман, АА; Јенсен, КФ; Оехмен, ФВ; Курт, ТЛ Повећана неуротоксичност након истовремене изложености пиридостигмин бромиду, ДЕЕТ-у и хлорпирифосу. Фундам. Аппл. Токицол. 1996, 34, 201–222. [ЦроссРеф] [ПубМед]
15. Абоу-Дониа, МБ; Вилмартх, КР; Јенсен, КФ; Оехмен, ФВ; Курт, ТЛ Неуротоксичност која је резултат заједничког излагања пиридостигмин бромиду, деету и перметрину: импликације хемијског излагања Заливског рата. Ј. Токицол. Енвирон. Здравље 1996, 48, 35–56. [ЦроссРеф] [ПубМед]
16. Абоу-Дониа, МБ; Цонбои, ЛА; Коккотоу, Е.; Јацобсон, Е.; Елмасри, ЕМ; Елкафрави, П.; Неели, М.; Бас, ЦРД; Сулливан, К. Скрининг за нове биомаркере централног нервног система код ветерана са болешћу у Заливском рату. Неуротокицол. Тератол. 2017, 61, 36–46. [ЦроссРеф]
17. Бовиер, ЈФ; Саркар, С.; Буркс, СМ; Хесс, ЈН; Толани, С.; О'Цаллагхан, ЈП; Ханиг, ЈП Мицроглиал активација и одговори на васкулатуру који су резултат акутног излагања ЛПС-у. Неуротоксикологија 2020, 77, 181–192. [ЦроссРеф]
18. Абдел-Рахман, А.; Схетти, АК; Абоу-Дониа, МБ Поремећај крвно-мождане баријере и смрт неуронских ћелија у цингуларном кортексу, зупчастом гирусу, таламусу и хипоталамусу у пацовском моделу синдрома Заливског рата. Неуробиол. Дис. 2002, 10, 306–326. [ЦроссРеф]
19. Абоу-Дониа, МБ; Лападула, ЕС; Кренгел, МХ; Куинн, Е.; ЛеЦлаир, Ј.; Массаро, Ј.; Цонбои, ЛА; Коккотоу, Е.; Абреу, М.; Климас, НГ; ет ал. Коришћење плазма аутоантитела протеина централног нервног система за разликовање ветерана оболелих од Заливског рата од здравих и симптоматских контрола. Браин Сци. 2020, 10, 610. [ЦроссРеф]
20. Лее, Г.; Цован, Н.; Кирсцхнер, М. Примарна структура и хетерогеност тау протеина из мозга миша. Наука 1988, 239, 285–288. [ЦроссРеф]
21. Таљаферо, П.; Рамос, АЈ; Онаиви, ЕС; Еврард, СГ; Лујилде, Ј.; Брусцо, А. Неуронски цитоскелет и синаптичка густина су промењени након хроничног третмана агонистом канабиноидних рецептора ВИН 55,212-2. Браин Рес. 2006, 1085, 163–176. [ЦроссРеф]
22. Лаферриере, НБ; МацРае, ТХ; Бровн, ДЛ Синтеза тубулина и склапање у диференцијацији неурона. Биоцхем. Целл Биол. 1997, 75, 103–117. [ЦроссРеф]
23. Хосхи, М.; Акииама, Т.; Схинохара, И.; Мииата, И.; Огавара, Х.; Нишида, Е.; Сакаи, Х. Протеин-кинас-Ц-катализована фосфорилација домена за везивање микротубула протеина 2 који је повезан са микротубулама инхибира његову способност да индукује полимеризацију тубулина. ЕУР. Ј. Биоцхем. 1988, 174, 225–230. [ЦроссРеф] [ПубМед]
24. Јауцх, ЕЦ; Линдселл, Ц.; Бродерицк, Ј.; Фаган, СЦ; Тиллеи, БЦ; Левине, СР Удружење серијских биохемијских маркера са акутним исхемијским можданим ударом: Национални институт за неуролошке поремећаје и мождани удар, студија о активатору плазминогена рекомбинантног ткива. Строке 2006, 37, 2508–2513. [ЦроссРеф] [ПубМед]
25. Ковесди, Е.; Луцкл, Ј.; Буковић, П.; Фаркаш, О.; Пал, Ј.; Цзеитер, Е.; Сзеллар, Д.; Доцзи, Т.; Комоли, С.; Буки, А. Ажурирање протеинских биомаркера у трауматским повредама мозга са нагласком на клиничку употребу код одраслих и педијатрије. Ацта Неуроцхир. 2010, 152, 1–17. [ЦроссРеф] [ПубМед]
26. Маине, К.; Вхите, ЈА; МцМурран, ЦЕ; Ривера, ФЈ; де ла Фуенте, АГ Старење и неуродегенеративна болест: Да ли је адаптивни имуни систем пријатељ или непријатељ? Фронт. Агинг Неуросци. 2020, 12, 572090. [ЦроссРеф] [ПубМед]
27. Стееле, Л. Преваленција и обрасци болести у Заливском рату код ветерана Канзаса: повезаност симптома са карактеристикама особе, места и времена служења војног рока. Сам. Ј. Епидемиол. 2000, 152, 992–1002. [ЦроссРеф] [ПубМед]
28. Фукуда, К.; Страус, СЕ; Хицкие, И.; Схарпе, МЦ; Доббинс, ЈГ; Комарофф, А. Синдром хроничног умора: свеобухватан приступ његовој дефиницији и проучавању. Међународна група за проучавање синдрома хроничног умора. Анн. Интерн. Мед. 1994, 121, 953–959. [ЦроссРеф]
29. Лонгстретх, ГФ; Тхомпсон, ВГ; Цхеи, ВД; Хоугхтон, ЛА; Меарин, Ф.; Спиллер, РЦ Функционални поремећаји црева. Гастроентерологија 2006, 130, 1480–1491. [ЦроссРеф]
30. Јанулевицз, П.; Кренгел, М.; Куинн, Е.; Хеерен, Т.; Тоомеи, Р.; Киллиани, Р.; Зундел, Ц.; Ајама, Ј.; О'Цаллагхан, Ј.; Стил, Л.; ет ал. Хипотеза вишеструких погодака за болест у Заливском рату: Изложеност хемијском/биолошком оружју и благе трауматске повреде мозга самопроцењена. Браин Сци. 2018, 8, 198. [ЦроссРеф]
31. Јанулевицз, ПА; Сетх, РК; Царлсон, ЈМ; Ајама, Ј.; Куинн, Е.; Хеерен, Т.; Климас, Н.; Ласлеи, СМ; Хорнер, РД; Сулливан, К.; ет ал. Микробиом црева код ветерана Заливског рата: Прелиминарни извештај. Инт. Ј. Енвирон. Рес. Јавно здравље 2019, 16, 751. [ЦроссРеф]
32. Цонбои, Л.; Ст Јохн, М.; Сцхниер, Р. Ефикасност акупунктуре у лечењу болести у Заливском рату. Цонтемп Цлин. Огледи 2012, 33, 557–562. [ЦроссРеф]
33. Цонбои, Л.; Герке, Т.; Хсу, КИ; Ст Јохн, М.; Голдстеин, М.; Сцхниер, Р. Ефикасност индивидуализованих акупунктурних протокола у лечењу болести у Заливском рату: Прагматично рандомизовано клиничко испитивање. ПЛоС ОНЕ 2016, 11, е0149161. [ЦроссРеф]
34. Абоу-Дониа, МБ; Абоу-Дониа, ММ; Елмасри, ЕМ; Монро, ЈА; Мулдер, МФА Аутоантитела на протеине специфичне за нервни систем су повишена у серумима чланова летачке посаде: Биомаркери за повреде нервног система. Ј. Токицол. Енвирон. Здравље А 2013, 76, 363–380. [ЦроссРеф] [ПубМед]
35. Абоу-Дониа, МБ; Сулиман, ХБ; Синисцалцо, Д.; Антонуцци, Н.; ЕлКафрави, П. Де ново Блоод Биомаркерс ин Аутисм: Аутоантибодиес агаинст Неуронал анд Глиал Протеинс. Бехав. Сци. 2019, 9, 47. [ЦроссРеф] [ПубМед]
36. Иее, МК; Сеицхепин, ДР; Јанулевицз, ПА; Сулливан, КА; Процтор, СП; Кренгел, МХ Самопроцењена трауматска повреда мозга, здравље и стопа хроничне мултисимптомне болести код ветерана из 1990-1991 Заливског рата. Ј. Рехабилитација трауме главе. 2016, 31, 320–328. [ЦроссРеф]
37. Иее, МК; Јанулевицз, ПА; Сеицхепин, ДР; Сулливан, КА; Процтор, СП; Кренгел, МХ Вишеструке благе трауматске повреде мозга повезане су са повећаном стопом здравствених симптома и болестима Заливског рата у кохорти 1990-1991 ветерана Заливског рата. Браин Сци. 2017, 7, 79. [ЦроссРеф]
38. Царнеи, ЦП; Сампсон, ТР; Воелкер, М.; Воолсон, Р.; Тхорне, П.; Доеббелинг, БН Жене у Заливском рату: борбено искуство, изложеност и накнадна здравствена заштита нас. Мил. Мед. 2003, 168, 654–661. [ЦроссРеф]
39. Капурал, М.; Крижанац-Бенгез, Л.; Барнетт, Г.; Перл, Ј.; Масарик, Т.; Аполон, д.; Расмуссен, П.; Маиберг, МР; Јанигро, Д. Серум С-100бета као могући маркер поремећаја крвно-мождане баријере. Браин Рес. 2002, 940, 102–104. [ЦроссРеф]
40. Сирацуса, Р.; Фусцо, Р.; Цуззоцреа, С. Астроцитес: Роле анд Фунцтионс ин Браин Патхологиес. Фронт. Пхарм. 2019, 10, 1114. [ЦроссРеф]
41. О'Цаллагхан, ЈП; Јенсен, КФ; Миллер, ДБ Квантитативни аспекти астроглиозе изазване лековима и токсикантима. Неуроцхем. Инт. 1995, 26, 115–124. [ЦроссРеф]
42. Енг, ЛФ; Гхирникар, РС ГФАП и астроглиоза. Браин Патхол. 1994, 4, 229–237. [ЦроссРеф]
43. Аурелл, А.; Росенгрен, ЛЕ; Карлссон, Б.; Олссон, ЈЕ; Зборникова, В.; Хаглид, КГ Одређивање концентрације С-100 и глијалних фибриларних киселих протеина у цереброспиналној течности после инфаркта мозга. Строке 1991, 22, 1254–1258. [ЦроссРеф] [ПубМед]
44. Бровн, МЦ; Симс, КЈ; Гиффорд, ЕЈ; Голдстеин, КМ; Јохнсон, МР; Виллиамс, ЦД; Провензале, Д. Родно засноване разлике међу ветеранима из периода Заливског рата 1990–1991: демографија, животни стил понашања и здравствени услови. Здравствена питања жена 2019, 29 (Суппл. 1), С47–С55. [ЦроссРеф] [ПубМед]
45. Цраддоцк, ТЈ; Фритсцх, П.; Рајс, МА, Јр.; дел Росарио, РМ; Миллер, ДБ; Флетцхер, МА; Климас, НГ; Бродерицк, Г. Улога хомеостатског покрета у одржавању сложене хроничне болести: Болест у Заливском рату и синдром хроничног умора. ПЛоС ОНЕ 2014, 9, е84839. [ЦроссРеф]
46. Смилие, АЛ; Бродерицк, Г.; Фернандес, Х.; Раздан, С.; Барнес, З.; Цолладо, Ф.; Сол, Ц.; Флетцхер, МА; Климас, Н. Поређење полно специфичних имунолошких потписа у болестима у Заливском рату и синдрому хроничног умора. БМЦ Иммунол. 2013, 14, 1–14. [ЦроссРеф] [ПубМед]
47. Лобо, ПИ Улога природних ИгМ аутоантитела (ИгМ-НАА) и ИгМ антилеукоцитних антитела (ИгМ-АЛА) у регулисању инфламације. Цурр. Врх. Мицробиол. Иммунол. 2017, 408, 89–117.
48. Сулливан, К.; Кренгел, М.; Брадфорд, В.; Стоне, Ц.; Тхомпсон, ТА; Хеерен, Т.; Вајт, РФ Неуропсихолошко функционисање у војним апликаторима пестицида из Заливског рата: Ефекти на брзину обраде информација, пажњу и визуелну меморију. Неуротокицол. Тератол. 2018, 65, 1–13. [ЦроссРеф]
49. Цхао, ЛЛ; Ротхлинд, ЈЦ; Царденас, ВА; Меиерхофф, ДЈ; Веинер, МВ Ефекти ниског нивоа изложености сарину и циклосарину током Заливског рата 1991. на мождану функцију и структуру мозга код америчких ветерана. Неуротоксикологија 2010, 31, 493–501. [ЦроссРеф]
50. Цхао, ЛЛ; Абадјиан, Л.; Хлавин, Ј.; Меиерхофф, ДЈ; Веинер, МВ Ефекти изложености ниском нивоу сарина и циклосарина и болести у Заливском рату на структуру и функцију мозга: студија на 4Т. Неуротоксикологија 2011, 32, 814–822. [ЦроссРеф]
51. Голомб, БА Инхибитори ацетилхолинестеразе и болести Заливског рата. Проц. Натл. Акад. Сци. УСА 2008, 105, 4295–4300. [ЦроссРеф]
52. Мицхаловицз, ЛТ; Келли, КА; Сулливан, К.; О'Цаллагхан, ЈП Изложеност инхибиторима ацетилхолинестеразе као иницијацијски фактор у развоју болести Заливског рата, хроничног неуроимуног поремећаја код распоређених ветерана. Неуропхармацологи 2020, 171, 108073. [ЦроссРеф]
53. О'Цаллагхан, ЈП; Келли, КА; Лоцкер, АР; Миллер, ДБ; Ласлеи, СМ Кортикостерон покреће неуроинфламаторни одговор на ДФП код мишева: Потенцијални животињски модел болести Заливског рата. Ј. Неуроцхем. 2015, 133, 708–721. [ЦроссРеф] [ПубМед]
54. Винкенвердер, В. Извештај о изложености животној средини: Коначни извештај о пестицидима Министарство одбране САД, Канцеларија специјалног помоћника подсекретара за одбрану (особље и спремност) за болести заливског рата, медицинска спремност и војно распоређивање; Штампарија владе САД: Вашингтон, ДЦ, САД, 2003.
55. Цхерри, Н.; Цреед, Ф.; Силман, А.; Дунн, Г.; Бактер, Д.; Смедлеи, Ј.; Таилор, С.; Мацфарлане, ГЈ Здравље и изложеност ветерана рата у Заливу Уједињеног Краљевства. Део ИИ: Однос здравља и изложености. Оццуп. Енвирон. Мед. 2001, 58, 299–306. [ЦроссРеф] [ПубМед]
56. Халеи, РВ; Курт, ТЛ Самопроцењено излагање неуротоксичним хемијским комбинацијама у Заливском рату. Епидемиолошка студија пресека. ЈАМА 1997, 277, 231–237. [ЦроссРеф] [ПубМед]
57. Нисенбаум, Р.; Барретт, ДХ; Реиес, М.; Реевес, стресори у ВЦ-у и хронична мултисимптомна болест међу ветеранима Заливског рата. Ј. Нерв. Мент. Дис. 2000, 188, 259–266. [ЦроссРеф]
58. Сулливан, К.; Кренгел, М.; Процтор, СП; Девине, С.; Хеерен, Т.; Вајт, РФ когнитивно функционисање код ветерана Заливског рата који траже лечење: употреба пиридостигмин бромида и ПТСП. Ј. Псицхопатхол. Бехав. Проценити. 2003, 25, 95–103. [ЦроссРеф] 59. Паттон, СЕ; О'Цаллагхан, ЈП; Миллер, ДБ; Абоу-Дониа, МБ Ефекат оралне примене три-о-крезил фосфата на ин витро фосфорилацију мембранских и цитосолних протеина из пилећег мозга. Ј. Неуроцхем. 1983, 41, 897–901. [ЦроссРеф]
60. Лападула, ЕС; Лападула, ДМ; Абоу-Дониа, МБ Биохемијске промене у ишијадичном нерву кокошака третираних три-о-крезил фосфатом: Повећана фосфорилација протеина цитоскелета. Неуроцхем. Инт. 1992, 20, 247–255. [ЦроссРеф]
61. Абоу-Дониа, МБ Учешће протеина цитоскелета у механизмима одложене неуротоксичности изазване органофосфорним естаром. Цлин. Екп. Пхарм. Пхисиол. 1995, 22, 358–359. [ЦроссРеф]
62. Торрес-Алторо, МИ; Матхур, БН; Дреруп, ЈМ; Тхомас, Р.; Ловингер, ДМ; О'Цаллагхан, ЈП; Бибб, ЈА Органофосфати дисрегулишу допаминску сигнализацију, глутаматергичку неуротрансмисију и индукују маркере неуронске повреде у стриатуму. Ј. Неуроцхем. 2011, 119, 303–313. [ЦроссРеф]
63. Ренеман, Л.; Сцхаген, СБ; Мулдер, М.; Мутсаертс, ХЈ; Хагеман, Г.; де Руитер, МБ Когнитивно оштећење и повезани губитак микроструктуре беле мозга код чланова посаде изложених испарењима моторног уља. Понашање код снимања мозга. 2016, 10, 437–444. [ЦроссРеф]
64. Петрас, ЈМ Соман неуротоксичност. Фундам. Аппл. Токицол. 1981, 1, 242. [ЦроссРеф]
65. Абдел-Рахман, АА; Схетти, АК; Абоу-Дониа, МБ Акутна изложеност сарину повећава пермеабилност крвно-мождане баријере и индукује неуропатолошке промене у мозгу пацова: Односи доза-одговор. Неуросциенце 2002, 113, 721–741. [ЦроссРеф]
66. Београд, Ј.; Де Паце, Р.; Фиелдс, РД Аутофагија у мијелинизирајућој глији. Ј. Неуросци. 2020, 40, 256–266. [ЦроссРеф] [ПубМед]
67. Наугхтон, СКС; Бецк, ВД; Веи, З.; Ку, Г.; Терри, АВ, Јр. Мултифункционална једињења литијум хлорид и метилен плаво ублажавају негативне ефекте диизопропилфлуорофосфата на аксонални транспорт у кортикалним неуронима пацова. Токицологи 2020, 431, 152379. [ЦроссРеф]
68. Наугхтон, СКС; Терри, АВ, Јр. Неуротоксичност при акутној и поновљеној изложености органофосфату. Токсикологија 2018, 408, 101–112. [ЦроссРеф]
69. Наугхтон, СКС; Хернандез, ЦМ; Бецк, ВД; Поддар, И.; Ианасак, Н.; Лин, П.-Ц.; Терри, АВ, Јр. Поновљено излагање диизопропилфлуорофосфату доводи до структурних поремећаја мијелинизованих аксона и упорних оштећења аксоналног транспорта у мозгу пацова. Токсикологија 2018, 406, 92–103. [ЦроссРеф]
70. Гао, Ј.; Наугхтон, СКС; Бецк, ВД; Хернандез, ЦМ; Ву, Г.; Веи, З.; Ианг, Кс.; Бартлетт, МГ; Терри, АВ, Јр. Хлорпирифос и хлорпирифос оксон ометају транспорт органела везаних за мембрану у кортикалним аксонима пацова. Неуротоксикологија 2017, 62, 111–123. [ЦроссРеф]
71. Кианг, Л.; Рао, АН; Мостославски, Г.; Јамес, МФ; Цомфорт, Н.; Сулливан, К.; Баас, ПВ Репрограмирање ћелија ветерана Заливског рата у неуроне ради проучавања болести Заливског рата. Неурологија 2017, 88, 1968–1975. [ЦроссРеф]
72. Хернандез, ЦМ; Бецк, ВД; Наугхтон, СКС; Поддар, И.; Адам, Б.-Л.; Ианасак, Н.; Миддлетон, Ц.; Терри, АВ, Јр. Поновљено излагање хлорпирифосу доводи до продуженог оштећења аксоналног транспорта у мозгу живих глодара. Неуротоксикологија 2015, 47, 17–26. [ЦроссРеф]
73. Рао, АН; Патил, А.; Бродник, ЗД; Кианг, Л.; Еспана, РА; Сулливан, КА; Блацк, ММ; Баас, ПВ Фармаколошки повећана ацетилација микротубула коригује ефекте органофосфата на неуроне изазване стресом. Саобраћај 2017, 18, 433–441. [ЦроссРеф]
74. Терри, АВ, Јр. Функционалне последице поновљеног излагања органофосфату: Потенцијални нехолинергични механизми. Пхармацол. Тхер. 2012, 134, 355–365. [ЦроссРеф] [ПубМед]
75. Јосхи, У.; Пеарсон, А.; Еванс, ЈЕ; Ланглоис, Х.; Салтиел, Н.; Ојо, Ј.; Климас, Н.; Сулливан, К.; Кееган, АП; Оберлин, С.; ет ал. Метаболит перметрина је повезан са адаптивним имунолошким одговорима код болести Заливског рата. Браин Бехав. Иммун. 2019, 81, 545–559. [ЦроссРеф] [ПубМед]
77. Војдани, А.; Тхрасхер, ЈД Ћелијске и хуморалне имунолошке абнормалности код ветерана Заливског рата. Енвирон. Хеалтх Перспецт. 2004, 112, 840–846. [ЦроссРеф] [ПубМед]
77. Сковера, А.; Стеварт, Е.; Давис, ЕТ; Цлеаре, АЈ; Унвин, Ц.; Хулл, Л.; Исмаил, К.; Хоссаин, Г.; Вессели, СЦ; Пеакман, М. Антинуклеарна аутоантитела (АНА) код пацијената са болестима повезаним са Заливским ратом и синдромом хроничног умора (ЦФС). Цлин. Екп. Иммунол. 2002, 129, 354–358. [ЦроссРеф] [ПубМед]
78. Хокама, И.; Емпеи-Цампора, Ц.; Хара, Ц.; Хига, Н.; Сиу, Н.; Лау, Р.; Курибаиасхи, Т.; Иабусаки, К. Фосфолипиди акутне фазе повезани са кардиолипином митохондрија у серуму пацијената са синдромом хроничног умора (ЦФС), хроничним тровањем рибом Цигуатера (ЦЦФП) и другим болестима које се приписују хемикалијама, Заливском рату и морским токсинима. Ј. Цлин. Лаб. Анал. 2008, 22, 99–105.
