Сиртуини у здрављу и болести бубрегаⅤ

Хронична болест бубрега и фиброза

Без обзира на почетни узрок, исход готово свих прогресивне хроничне болести бубрега (ЦКД) је широко распрострањена фиброза као примарни патолошки феномен. У моделу ЦКД пацова, биосинтеза НАД+ је значајно смањена, што указује на то да је активност СИРТ-а такође нарушена, укључујући оне повезане са њиховим антифибротичним механизмима.

Кликните на Цистанцхе за болест бубрега

Пријављено је да је експресија СИРТ1 смањена у узорцима биопсије бубрега пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом. Утишавање СИРТ1 може погоршати фиброзу код мишева са једностраном опструкцијом уретера (УУО), док стимулација СИРТ1 интервенцијом лека или генетском манипулацијом може испољити антиинфламаторне ефекте и смањити акумулацију протеина матрикса у експерименталним моделима прогресивне фибротичне нефропатије. Анти-фибротска активност СИРТ1 повезана је са његовом способношћу да инхибира ТГФ сигнални пут кроз регулацију Смад протеина. СИРТ1 деацетилује Смад3 и Смад4, чиме омета транскрипцију профибротичких гена, укључујући колаген типа ИВ, фибронектин и матрикс металопротеиназу 7 (ММП7). Додатни антифибротични ефекти СИРТ1 се приписују његовој способности да модулише функцију ендотелних ћелија. Код мишева, циљана делеција СИРТ1 у ендотелу доводи до поремећене вазодилатације услед смањења регулације матриксне металопротеиназе 14 (ММП14), стимулације осе ХИФ2-Нотцх1 и ослобађања протеолитичких фрагмената ендотелног гликокаликса. и промовишу фиброзу.

Такође се показало да СИРТ6 има заштитни ефекат на интерстицијалну фиброзу бубрега. Код мишева, СИРТ6 је појачан после фиброзног увреда и ступа у интеракцију са -катенином. Добијени комплекс се везује за промотер циљног гена фиброгеног катенина и спречава његову транскрипцију кроз СИРТ{4}}зависну деацетилацију хистона. Поред тога, прекомерна експресија СИРТ6 спречава интерстицијалну фиброзу бубрега код мишева који су храњени исхраном са високим садржајем аденина тако што смањује регулацију протеин киназе 2 која интерагује са хомеодоменом (ХИПК2), која делује на различите профибротичке путеве. узводног. У бубрежним тубуларним ћелијама, гликоген синтаза киназа 3 (ГСК3) фосфорилише СИРТ6 како би спречила његову протеазомску деградацију, стварајући тако антифибротички ефекат.

Митохондрије су кључни фактори који доприносе фибрози у органима укључујући бубреге. Показало се да СИРТ3 има антифибротичне ефекте у срцу, али се мало зна о његовој улози у фибрози бубрега. Код мишева са недостатком Сирт3-, фиброза бубрега зависна од старости је повећана, вероватно због повећане ТГФ сигнализације и хиперацетилације ГСК3, што на крају доводи до активације Смад3. Сирт3-дефицијентни мишеви су смањили нивое Опа1 и Мфн1 и повећали нивое Дрп1, што је довело до фисије митохондрија, што је повезано са дисфункцијом бубрега и фиброзом. Друга студија је открила да је смањена експресија СИРТ3 праћена повећаном ацетилацијом митохондрија у бубрежним тубуларним ћелијама током раних фаза реналне фиброзе. Анализа ацетилома УУО модел бубрежних тубуларних ћелија показује да СИРТ3-посредована деацетилација пируват дехидрогеназе Е1 (ПДХЕ1) на лизину 385 игра кључну улогу у метаболичком репрограмирању повезаном са ефектом фиброзе бубрега. Хонокиол активира СИРТ3 да спречи УУО-индуковану фиброзу бубрега регулацијом митохондријалне динамике и НФ-κБ–ТГФ- 1–Смад сигналног пута. Такође се показало да СИРТ3 деацетилује КЛФ15, негативни регулатор синтезе протеина екстрацелуларног матрикса, у подоцитима. Прекомерна експресија СИРТ3 у ендотелним ћелијама штити од бубрежне фиброзе повезане са дијабетесом код мишева са фибротичним фенотипом. Супротно томе, недостатак Сирт3 у ендотелним ћелијама индукује метаболичко репрограмирање које стимулише ТГФ-Смад3-зависну мезенхимску транзицију у тубуларним епителним ћелијама.

Инхибитори котранспортера натријум-глукозе 2 (СГЛТ2) су ефикасан третман који смањује прогресију ЦКД код људи. Пријављено је да СГЛТ2 инхибитор канаглифлозин обнавља експресију СИРТ3 и побољшава прелаз епитела у мезенхим код пацова са хипертензивном повредом бубрега. СГЛТ2 инхибитори изазивају карактеристичан образац корисних ефеката, укључујући смањење оксидативног стреса, обнављање здравља митохондрија, побољшање митохондријалне биогенезе, смањење про-инфламаторних и профибротичних путева и одржавање интегритета и активности ћелија и органа. Ренопротективни ефекти СГЛТ2 инхибитора могу се укинути специфичном инхибицијом аутофагије и АМПК, што сугерише да СИРТ3 може играти улогу у овим заштитним механизмима.

Васкуларна калцификација

Васкуларна калцификација се јавља у интими и медијуму васкулатуре и карактерише је задебљање и губитак еластичности мишићних артеријских зидова. Висока преваленција васкуларне калцификације доприноси кардиоваскуларном морбидитету и морталитету код пацијената са ЦКД. Механизам васкуларне калцификације код ЦКД није у потпуности схваћен, а развој циљаних терапија није задовољавајући. Подаци који се појављују сугеришу да СИРТ могу играти главну улогу у патогенези васкуларне калцификације.

Пријављено је да је СИРТ1 смањен у аорти остарелих мишева, што доводи до експресије подскупа САСП фактора, укључујући молекул који промовише кости морфогенетски протеин 2 (БМП2) и васкуларне глатке мишићне ћелије (ВСМЦ) који промовишу ) старење. У моделу ЦКД пацова, природни полиамин спермидин повећава регулацију СИРТ1 и ублажава васкуларну калцификација.

СИРТ6 је значајно смањен у ткиву радијалне артерије код пацијената са ЦКД и васкуларном калцификацијама. Штавише, брисање СИРТ6 у ВСМЦс погоршало је васкуларну калцификација код ЦКД мишева. СИРТ6 се везује и деацетилује транскрипциони фактор 2 (Рунк2), који има улогу у диференцијацији остеобласта и морфогенези костију, убрзавајући његову деградацију и ограничавајући остеогену трансдиференцијацију ВСМЦ-а.

У моделу ЦКД пацова, повећани нивои протеина СИРТ3 могу побољшати функцију митохондрија, инхибирати митохондријски оксидативни стрес и ограничити ВСМЦ калцификацију. Ови заштитни ефекти могу бити повезани са способношћу СИРТ3 да регулише АМПК сигнализацију 187.

полицистична болест бубрега

Аутозомно доминантна полицистична болест бубрега (АДПКД) је генетска болест узрокована полицистином-1 (ПКД1) или полицистином-2 (ПКД2) узрокована мутацијом, отприлике 1 од 400–1,{{8} } људи је погођено. АДПКД карактеришу вишеструке билатералне бубрежне цисте које замењују нормално бубрежно ткиво, што доводи до бубрежне инсуфицијенције.

Потенцијална патогена улога СИРТ-а у АДПКД је у раној фази. Међутим, показало се да утишавање или фармаколошки инхибирање СИРТ1 смањује формирање циста код мишева. Штетни ефекти СИРТ1 у АДПКД се приписују његовој функцији у инхибицији протеина супресора тумора ретинобластома (Рб) и п53, чиме се промовише континуирани раст епителних ћелија и формирање циста. На основу ових налаза, ефикасност оралног никотинамида, инхибитора високе дозе СИРТ-а, тестирана је код пацијената са АДПКД. Студија је показала да су никотинамидни дијететски суплементи безбедни и подношљиви, али да нису имали благотворне ефекте; није било разлике у укупној промени запремине бубрега прилагођеној висини између групе која је примала никотинамид и плацебо након 12 месеци лечења.

аутоимуну болест

Потенцијална улога СИРТ-а у аутоимуним болестима је поље у настајању са мало доступних података. Међутим, претклиничке и клиничке студије показују да СИРТ1 игра улогу у патогенези различитих аутоимуних болести. Нивои СИРТ1 мРНА и протеина у урину пацијената са активним лупус нефритисом били су значајно виши него код пацијената у ремисији и здравих људи. Поред тога, експресија СИРТ1 је уско повезана са анти-дволанчаним ДНК (дсДНК) антителима код пацијената са системским еритематозним лупусом са и без нефритиса. Једна студија анализирала је узорке периферне крви од 367 пацијената са СЛЕ и 290 здравих особа и открила да је варијанта СИРТ1 промотера рс3758391 променила инциденцу болести и да је алел рс3758391 Т био фактор ризика за лупус нефритис. Код МРЛ/лпр мишева склоних лупус нефритису, примена СИРТ1 кратко интерферирајуће РНК (сиРНА) смањила је патолошко оштећење, нивое анти-дсДНК антитела и таложење ИгГ у бубрезима. СИРТ1 је високо експримиран у наивним Б ћелијама и може епигенетски регулисати одговоре антитела деацетилацијом хистона и нехистона.

Старење бубрега

Бубрези су веома осетљиви на процес старења и постају све подложнији акутним и хроничним оштећењима како старимо. Претклиничке студије су откриле да се активност СИРТ1 бубрега смањује са годинама, праћено губитком интрацелуларних НАД+ базена, што доводи до повећаног отицања митохондрија и уништавања криста. Ограничење калорија је побољшало абнормалности митохондрија код старијих мишева са Сирт1-компетентним, али не и Сирт1-с недостатком, а циљано брисање Сирт1 у подоцитима убрзало је оштећење бубрега и ћелијско старење код старијих мишева. Слично, нокаут гена Сирт1 може довести до прераног старења ендотелних ћелија, док примена Сирт1 активатора или НАД+ прекурсора никотинамид мононуклеотида може повећати еластичност бубрега код мишева током старења. Ограничење калорија такође може повећати експресију СИРТ6, ослабити НФ-κБ сигнализацију и побољшати функцију бубрега код старијих мишева. Што се тиче СИРТ3, фенотип мишева који промовише дуговечност без рецептора ангиотензина типа ИА (АТ1АР) је паралелан са експресијом Нампт и Сирт3 у бубрежним тубуларним ћелијама, са повећаном густином митохондрија и смањеним оксидативним стресом.

Циљање сиртуина

Имајући у виду дубоке здравствене предности које пружају СИРТ, откриће једињења која активирају сиртуин (СТАЦ) је главни циљ у овој области (Табела 3). Први идентификовани СТАЦ био је ресвератрол, за који се сматра да активира СИРТ1 делујући као алостерични модулатор и смањујући КМ НАД+ и ацетилованих пептида, иако је овај механизам деловања контроверзан. Скоро 200 клиничких испитивања ресвератрола је у различитим фазама завршетка. Код већине болести за које је ресвератрол тестиран, третман има неутралне ефекте. Главни разлог за овај недостатак заштите је ограничена биодоступност ресвератрола, што је велика препрека терапијској примени овог једињења. Да би се превазишло ово ограничење, синтетички мали молекули су развијени да стимулишу СИРТ са већим афинитетом од ресвератрола. Међутим, овај приступ је изазован јер је инхибиторе ензима често лакше развити него активаторе. Инхибитори ензима обично раде тако што директно ометају каталитичко место, док активатори захтевају алостерично везујуће место различито од супстрата да би правилно функционисали. До данас се показало да четири синтетичка СТАЦ-а, СРТ1720, СРТ2104, СРТ2183 и СРТ3025, повећавају активност СИРТ1 и ограничавају оштећење бубрега у различитим експерименталним моделима, а СРТ2104 и СРТ3025 су ушли у клиничка испитивања. До сада је већина ових испитивања дала неутралне резултате. Међутим, нека испитивања СРТ2104 пријавила су корисне ефекте на профиле липида код пацијената са дијабетесом типа 2, хистологију коже код пацијената са псоријазом и упалу и коагулацију изазвану липополисахаридима код здравих особа. Неколико сигурносних проблема се појавило са синтетичким СТАЦ-овима, на пример, пријављено је да СРТ3025 изазива потенцијално фаталне проаритмије.

Други начин да се повећа ензимска активност СИРТ-а је допуна малим молекулима који повећавају нивое НАД+, као што је егзогени НАД+ или његови прекурсори. Биорасположивост НАД+ се такође може повећати блокирањем деградације НАД+, на пример инхибицијом НАДасе ЦД38. ЦД38 инхибитор ТНБ-738 истовремено везује два различита епитопа ЦД38 и може ефикасно инхибирати активност ензима ЦД38 ин витро, што доводи до повећања интрацелуларног НАД+ нивоа и активности СИРТ. Доступни подаци из клиничких испитивања показују да су третмани који циљају НАД безбедни. Међутим, овом приступу недостаје селективност СИРТ изоформе, што може ометати његову погодност као терапеутско једињење.

Закључак и будућност

Од првог открића СИРТ-а, разумевање ове породице протеина постало је све обухватније. Док су се почетне студије фокусирале на идентификацију кључних супстрата за ензимску активност СИРТ, накнадне студије су подржале идеју да СИРТ регулише функционалне кластере циљних протеина како би оркестрирао координиране физиолошке одговоре у различитим ћелијским процесима, укључујући метаболизам, оксидативни стрес и стимулацију, опстанак ћелија. и стабилност генома. Постојећи подаци сугеришу да су СИРТ критични за балансирање мноштва стресора у метаболички активним органима, укључујући бубреге, утичући на физиологију и патофизиологију. Повећано разумевање комплексне регулације метаболичких и неметаболичких путева од стране СИРТ-а у различитим типовима бубрежних ћелија може пружити јединствену прилику да се идентификују нови циљеви за лечење широког спектра бубрежних болести. Интервенције усмерене на СИРТ имају велики потенцијал у лечењу болести бубрега и борби против бубрежних болести повезаних са узрастом, о чему сведоче моћни ефекти СТАЦ-а у експерименталним моделима. Нажалост, интензивни напори у претклиничким истраживањима дали су само неколико малих молекула у клиничким студијама. Превођење СИРТ модулатора са клупе на клинику отежава недостатак селективних једињења кандидата која циљају на појединачне подтипове СИРТ-а и умерену потенцију, ограничену биодоступност и лоши фармакокинетички и фармакодинамички профили постојећих кандидата. бити спутан. Рани клинички подаци о СРТ2104 код метаболичких поремећаја, псоријазе и упале пружају снажну подршку за наставак истраживања нових СИРТ активатора. У будућности, ова СИРТ циљана терапија би се потенцијално могла користити за повећање просечног здравственог распона људи.

Како Цистанцхе лечи болест бубрега?

Цистанцхеје традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење различитих здравствених стања, укључујућибубрегаболест. Добија се од осушених стабљикаЦистанцхедесертицола, биљка пореклом из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанцхе суфенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на здравље бубрега.

Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, је стање у којем бубрези не функционишу како треба. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.

Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.

Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу су били посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.

Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхе-а помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.

Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.

Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Епителне ћелије бубрежних тубула играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.

Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.

У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичко, антиоксидативно, антиинфламаторно, имуномодулаторно и регенеративно дејство, које помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.