Предвиђање потенцијалних активних састојака и механизама деловања традиционалних кинеских медицинских формула које се користе у борби против старења засновано на структурној сличности

Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Киан Зханг, ет ал

Апстрактан

Објективан:Да предвидимо потенцијалактивансастојци(ПАИ) и механизам деловањатрадиционалнимкинескилекформулације које се користе за одлагање старења.

Методе: Укључили смо употребу квантно-хемијских прорачуна и машинског учења за предвиђањеактивансастојцинеких кинеских биљних лекова који се користе за одлагање старења. Затим је коришћен приступ мрежне фармакологије да би се открило како ови ПАИодложенстарење.

Резултати:Дванаест ПАИ саанти-старењеоткривени су ефекти: андростерон, МХП, кортизон, пропил метил трисулфид, ретинол, ретинал, кортизол, 11-цис-ретинол (2Р, 3Р)-3-хидроксипролин, 4,5алфа-дихидрокортизон (2С){{ 9}}амонијак-6-уреидохексаноат и 17алфа, 21-дихидрокси-5бета-прегнан-3,11,20-трион. Анализе обогаћивања су показале да су претпостављени циљ једињења и циљ старења значајно повезани са: регулацијом имуног система; сигнални пут инсулинских рецептора; регулација митотичког ћелијског циклуса; одговор на нивое хранљивих материја; одговор на оксидативни стрес; ослобађање цитокрома ц из митохондрија; учење или памћење; запаљенски одговор.

Закључци:Предложена је нова метода за предвиђање ПАИ-аанти-старењебиљне лекове уграђивањем квантно-хемијских прорачуна и машинског учења. Затим је коришћен приступ мрежне фармакологије да би се открило како ови ПАИ одлажу старење. Информације које пружа наша студија о ПАИ-има могу помоћи у откривањуанти-старењедроге.

КЉУЧНЕ РЕЧИ: Прорачуни квантне хемије; Машинско учење; Активни састојци; Механизам; Старење

Цистанцхе има ананти-старењефункција

Увод

Старење се односи на постепено смањење функције органа. Карактеристика старења је прогресивни губитак физиолошког интегритета који доводи до повећања ризика од смртности. Погоршање узроковано старењем је главни фактор ризика за развој рака, дијабетес мелитуса и других људских болести повезаних са старењем1 и представља велики терет за друштво, породице и појединце.2 Стога, откриће новогактивансастојциза одлагање старења и превенцију болести повезаних са старењем је важна неиспуњена потреба.

Природни производи нуде велике изгледе за откривањеанти-старењедроге. Пријављено је да многа једињења и екстракти из природних производа одлажу старење и продужавају живот,3 као што су полипептиди из Фруцтус лиции (Лициум барбарум Л.),4 и полисахариди из плодова гинсенга (Соланум мурицатум).5 У поређењу са западном медицином,традиционалнимкинескилек(ТЦМ) је заснован на вишециљаним механизмима и повезан је са мање штетних ефеката у погледу одлагања старења.6 Студије су показале да ТЦМ формулације изазивају своје ефекте на старење тако што јачају антиоксидативне ефекте, имунолошку функцију и неуроендокрину регулацију, као и као инхибирање повреде ДНК унутар ћелија.7е9 Међутим, да ли јеанти-старењеефекат ТЦМ формулација је прецизан механизам или део синергистичког ефекта није познат. Клиничке импликације ТЦМ уанти-старењенису познати, аактивансастојциформулација ТЦМ морају бити окарактерисане.6

Идентификацијаактивансастојцилекова обично укључује коришћење животињских модела као што су Дросопхила меланогастер и Цаенорхабдитис елеганс,3 тестирање виталности ћелија,10 машинско учење и молекуларно спајање.11,12 Међутим, такве експерименталне методе су дуготрајне и скупе. Осим тога, на машинско учење утичу проблеми претеривања и негативни узорци. Молекуларно спајање не може увек да обезбеди тачну тродимензионалну (3Д) структуру протеинских кристала.13

Мрежна фармакологија се може користити за идентификацију циља и предвиђање активности на систематској основи.14 Ова стратегија штеди време и помаже да се превазиђу проблеми нетачне 3Д структуре протеинских кристала и негативних узорака.13

Неколико студија се фокусирало на однос између компоненти ТЦМ формулација и њихових хемијских структура.6 Квантна хемија је једна од најуспешнијих примена квантне механике и може се користити за разумевање материјала од атома до молекуларних размера.15 Дакле, квантна хемија прорачуни, машинско учење и мрежна фармакологија могу се интегрисати за проучавање формулација ТЦМ.

У овом раду, компоненте и метаболити неколикоанти-старењеТЦМ формулације су сакупљене изТрадиционалнакинескиЛекСистемска фармаколошка база података (ТЦМСПД) и Кјото енциклопедија гена и генома (КЕГГ). Такође, некеанти-старењедрога је прикупљена од Банке лекова. Нека молекуларна својства компоненти и метаболита ТЦМ формулација и лекова против старења израчуната су квантном хемијом. Затим су ове молекуларне особине коришћене као инпути за развој модела кластера према Вордовом методу. Компоненте и метаболити групирани у једну категорију са лековима против старења одабрани су као потенцијалниактивансастојци(ПАИ). На крају, коришћена је свеобухватна мрежно-фармаколошка метода да се разјасни механизам деловања ових ПАИ наанти-старење. Циљ ове студије је био да се користи нови метод за предвиђање ПАИ формулација ТЦМ и њиховог механизма деловања против старења.

Цистанцхеима ананти-старењефункција

материјали и методе

Припрема података

Композитна једињења и метаболити сваке ТЦМ формулације

Проверили смо потенцијаланти-старењесастојци шест биљних лекова који тонирају Јанг: еуцоммиае цортек (Еуцоммиа улмоидес Олив),16 астрагали цомпланате семен (Астрагалус жалбе Р.Бр.),17 људске плаценте (Хоминис плацента),18 цистанцхес херба (Цистанцхе десертицоЛа ИЦ Ма/Цистанцхе Сцхенк) Вигхт),19 церци цорну пантотрицхум (Цервус ниппорт Темминцк/Цервус елапхус Линнаеус) 20 и циномории херба (Циномориум сонгарицум Рупр.).21

Компоненте и 2Д структуре компоненти биљних лекова поменутих горе су из ТЦМСПД22, јединствене системске фармаколошке платформе дизајниране за кинеске биљне лекове. ТхеТрадиционалнакинескиЛекБаза података (ТЦМД) 23 је база података основних информација која се користи за државну управу ТЦМ.

На крају смо сакупили 119 компоненти у кортексу еуцоммиае, 41 компоненту у семену астрагали цомпланати, 10 компоненти у људској плаценти, 75 компоненти у цистанцхес херба, 10 компоненти у церци цорну пантотрихуму и 3 компоненте у циномории херба (додатни фајл 1).

Метаболити и 2Д структуре ових шест биљних лекова преузети су са КЕГГ-а (ввв.кегг.јп).24 Метаболите ових биљних лекова смо добили са ввв.кегг.јп/кегг/реацтион/. Укупно је прикупљено 29 метаболита у кортексу еуцоммиае, 11 метаболита у сперми астрагали цомпланате, 13 метаболита у људској плаценти, 51 метаболита у цистанцхес херба и 22 метаболита у церци цорну пантотрихуму (додатни фајл2).

Хемијске структуре и мете лекова против старења

Педесет лекова је пријавило да имаанти-старењепримећени су ефекти.25е32 2Д структуре ових лекова су извезене из базе података Друг Банк в3.033 (ввв.другбанк.ца) (додатни фајл 3).

Сложене мете сваког од њиханти-старењелек (хемијска структура ових лекова је била слична ПАИ) прикупљени су из базе података Банке лекова. Од свих мета, задржане су само оне које постоје у људском телу. Тако је прикупљено 69 мета (додатни фајл 4).

Гени у вези са старењем

Хуман Агинг Геномиц Ресоурцес је бесплатна база података која пружа информације о биологији и генетици старења.34 У овом раду, 293 гена у вези са старењем прикупљена су из ХАГР-а (додатни фајл 5).

Интеракције протеина (ППИ)

ППИ подаци су увезени из базе података хиПатхДБ (хттп://хиПатхДБ.кобиц.ре.кр).35 Ова база података пружа информације о биолошким реакцијама и сигналним путевима за изградњу мрежа молекуларне интеракцијеанти-старењеТЦМ формулације.

Цистанцхе има ананти-старењефункција

ППАИ предвиђање

Молекуларни дескриптори

Рачунарски опис молекула је неопходан за ин силицо предвиђање, које се често користи за описивање структурних карактеристика молекула на квантитативан начин.36 У овој студији је израчунато 209 молекуларних дескриптора37е39: 1 својство молекуларне поларизације; 42 тополошка својства; 11 геометријских својстава; 147 фрагмената својства ефикасности група; 8 особина елемената у траговима (додатни фајл 6).

Прорачун молекуларне поларизабилности, тополошких својстава и геометријских својстава је спроведен коришћењем ЦхемАкон-а (хттпс://ввв.цхемакон.цом/). Остала својства су израчуната коришћењем Повер МВ в0.61 (ввв. нисс.орг/ПоверМВ).

Кластер анализе

Користили смо Вордову методу за анализу хијерархијског груписања. Овај приступ користи анализу варијансе. Критеријум за избор пара кластера за спајање на сваком кораку заснива се на оптималној вредности циљне функције. Вордова метода може максимално смањити збир грешке на квадрат.40

Предвиђање ПАИ циљева

Молекуларни дескриптори и кластер анализе су коришћени за скрининг ТЦМ формулација које су биле сличне лековима. Компоненте и метаболити групирани у једну категорију саанти-старењелекови су одабрани као ПАИ. Такође, терапеутски циљеви лекова против старења су сматрани циљевима ПАИ биљних лекова.

Мрежна фармаколошка метода за откривање механизма деловања ПАИ на анти-агинг

Граматички системи ТЦМ илуструју молекуларни механизам деловања биљних лекова и могу се приказати помоћу ГЗ (В, Ф, П, С).41 У овој студији механизам деловања активних компоненти уанти-старењебиљне лекове је објаснио ТЦМ граматички систем.

В је садржао различите типове чворова (ПАИ, мете, болести и сродни гени, једињења). Ф је обухватао различите типове односа чворова (нпр. интеракција, активација). П је правило закључивања између циљева ПАИ у ТЦМ биљкама и протеина повезаних са старењем. Све мреже су генерисане коришћењем Цитосцапе в3.2.142, који је коришћен да илуструје механизам деловања ТЦМ формулација.

Резултати

Кластер анализе

Резултати кластер анализе приказани су на слици 1. У обзир је узето осам група. Група 1 је садржала холин и пропил метил трисулфид. Група 2 се састојала од метформина и (2С)-2-амонијак-6-уреидохексаноата. Група 3 је садржала б-каротен, ретинол, ретинал и 11-цис-ретинол. Група 4 се састојала од липоичне киселине и (2Р, 3Р)-3- хидроксипролина. Група 5 је садржала леводопу и МХП. Група 6 се састојала од ДХЕА (дехидроепиандростерона) и андростерона. Група 7 је садржала преднизон кортизон, 17алфа, 21-дихидрокси-5бета-прегнан-3, 11,20-трион и 4,5алфа-дихидрокортизон. Групу 8 чинили су хидрокортизон, преднизолон и кортизол (Табела 1).

Дакле, на основу сличности хемијских структура измеђуанти-старењелекове и компоненте и метаболите биљних лекова, открили смо 12 ПАИ (ретинол, ретинал, кортизол, МХП, андростерон, кортизон, пропил метил трисулфид (2С)-2-амонијак-6-уреидохексаноат (2Р,3Р) -3-хидроксипролин, 4,5алфа-дихидрокортизон, 11-цис ретинол и 17алфа,21-дихидрокси-5бета-прегнан-3,11,20- триолеин четири биљке (еуцоммиае цортек, цистанцхес херба, хуман плацента, циномории херба).

Слика 1. Кластер анализе између једињења одтрадиционалнимкинескилековии лекови засновани на структурној сличности. Напомена: Термини "мол007647", "мол009052", "мол009019", "мол009018", "1170" и "4097" односе се на пропил метил трисулфид (2С)-2-амонијак{{ 8}}уреидохексаноат (2Р, 3Р)-3-хидроксипролин, МХП, андростерон и кортизон, респективно.

Претпостављени циљеви за ПАИ

На основу предвиђања циља, одговарајућих 69 циљева ових сличних лекова као претпостављених мета ПАИ-а приказано је у Додатном фајлу 4.

Механизам деловања ПАИ у борби против старења

Конструкција ПАИепутативе циља на гене повезане са старењем-другу хуману ППИ мрежу

ПАИепутативе циља на гене повезане са старењем, конструисана је друга људска ППИ мрежа (слика 2). Мрежа се састојала од 518 чворова (12 ПАИ, 16 наводних мета/познатих циљева старења, старење, 123 позната циља старења/гена у вези са старењем, 366 других људских протеина) и 2377 ивица.Обогаћивањеанализе су показале да су претпостављени циљ једињења и циљ старења значајно повезани са: регулацијом имуног система; сигнални пут инсулинских рецептора; регулација митотичког ћелијског циклуса; одговор на нивое хранљивих материја; одговор на оксидативни стрес; ослобађање цитокрома ц из митохондрија; учење или памћење; ин- инфламаторни одговор (Табела 2).

Анализе (2Р, 3Р)-3-хидроксипролина наводног једињења које циља циљну подмрежу

Темељне анализе целе мреже биле су тешке због њене сложености. Стога смо анализирали однос између циљева ПАИ-а и протеина повезаних са болешћу екстраховањем подмреже. Сходно томе, (2Р, 3Р)-3-хидроксипролин наводно једињење које циља на циљну подмрежу је коришћено да би се разјаснило како (2Р, 3Р)-3-хидроксипролин делује у старењу. У овој подмрежи било је 8 чворова и 15 ивица (слика 3).

Дискусија

Табела 1 показује да је хемијска структура једињења у свакој групи била слична. На пример, у групи 7, преднизон, кортизон, 17а,21-дихидрокси-5б-прегнан-3,11,20- трион и 4,5а-дихидрокортизон имају хидроксил групе, карбонил групе и идентичан број прстенова. ПАИ које смо предвидели, као што је андростерон, имају ефекте против анксиозности и когнитивног побољшања, који се смањују са годинама.43 Кортизон је једна од компоненти људске плаценте, за коју се наводи да продужава живот.44,45 Витамин А је група незасићених нутритивних органских једињења која укључује ретинол, ретинал, ретинојску киселину, која могу спречити оштећење памћења везано за старење.46,47 Стога смо закључили да андростерон, кортизон, ретинол и ретинал могу бити ПАИ уанти-старењебиља, закључак који је у складу са резултатима груписања.

Старење је повезано са променама у броју и функцији ћелија урођеног имунитета. Старење смањује способност рецептора ћелија урођеног имунитета да реагују на бактеријске и вирусне патогене.48 Редокс неравнотежа изазвана оксидативним стресом утиче на старење и неуродегенеративне болести повезане са старењем.49,50 Повећан оксидативни стрес може довести до старења.51 Биолошки одговор на оксидативни стрес, недостатке у учењу21 и позитивну регулацију имуног система19 коришћењем онтологије гена (Табела 2) је у складу са литературом, а која се односи на старење.

Натријум зависни мултивитамински транспортер (К9И289) може да транспортује пантотенат, биотин и липоат у присуству натријума (слика 3). Биотин (АБ171548) је витамин Б-комплекса растворљив у води (Б7, Б8 или Х) и есенцијални кофактор за неколико реакција карбоксилације. Недостатак биотина има штетне ефекте на ћелијску и хуморалну имунолошку функцију.52 А4 (П05067) је мали трансмембрански липопротеин који може помоћи у ограничавању високих нивоа вирусне репликације.53 Такође, способност контроле репликације вируса је уско повезана са старењем.54 , закључујемо да (2Р, 3Р)-3-хидроксипролин може деловати као мултивитамински транспортер зависан од натријума за контролу репликације вируса активирањем амилоидних прекурсора протеина да одложи старење.

Слика 3 Мрежа пута (2Р, 3Р)-3-хидроксипролина до терапеутског циља П05067. Напомена: Наранџаста, плава, жута, сива, ружичаста и црвена тачкаста стрелица и пуна линија Т представљају компоненте кортекса еукомије, претпостављено циљ, једињење, биолошки процес, циљ старења, старење, активација и инхибиција, респективно.

Закључак

Предложена је нова метода за предвиђање ПАИ-аанти-старењебиљне лекове уграђивањем квантнохемијских прорачуна и машинског учења. Затим је коришћен приступ мрежне фармакологије да би се открило како ови ПАИ одлажу старење. Такав ин силицо метод би могао помоћи у откривању и развојуанти-старењедроге. Информације које је пружила наша студија о ПАИ могу помоћи у откривању лекова против старења.

Финансирање

Овај рад је подржан од стране Кинеске фондације за природне науке (81373985).

Сукоби интереса

Изјављујемо да не постоје конкурентни интереси.

Из: ' Предвиђање потенцијала засновано на структурној сличностиактивансастојции механизам деловањатрадиционалнимкинескилекформулације које се користе запротив старењаод странеКиан Зханг, ет ал

---Јоурнал офТрадиционалнакинескиМедицинске науке (2018) 5, 177е184