Симетричне и асиметричне синапсе изазивају неуродегенеративне поремећаје, део 1

Апстракт:

1959. ЕГ Греј је по први пут описао два различита типа синапси у мозгу: симетричне и асиметричне. Касније су симетричне синапсе биле повезане са инхибиторним терминалима, а асиметричне синапсе са ексцитаторном сигнализацијом.

Симетричне синапсе су облик везе између неурона и једна од кључних структура за преношење информација између неурона. Према најновијим истраживањима, симетричне синапсе играју веома важну улогу у одржавању и побољшању памћења у мозгу.

Симетричне синапсе су пластичне структуре које се могу мењати и прилагођавати кроз различите облике учења и искуства. Стога, за побољшање памћења и способности учења, кроз континуирано учење и обуку, може се промовисати успостављање и развој симетричних синапси у мозгу, чиме се побољшава ефикасност и брзина преноса информација између неурона.

Поред тога, студије су показале да су број и квалитет симетричних синапси уско повезани са здравом функцијом мозга и когнитивним способностима. Развој и поправка симетричних синапси у мозгу може се промовисати одржавањем адекватног сна и правилном исхраном. Стога, успостављање здравог начина живота и навика у исхрани, као и одржавање доброг менталитета и емоционалног стања, игра виталну улогу у одржавању и побољшању памћења и способности учења.

У будућим истраживањима можемо очекивати још открића, а кроз дубинско разумевање и истраживање симетричних синапси, могу се развити ефикасније методе и технологије које ће помоћи људима да побољшају функцију мозга и когнитивне способности. Генерално, на основу одржавања позитивног става и здравог начина живота, можемо побољшати квантитет и квалитет симетричних синапси у мозгу кроз континуирано учење и обуку, чиме се побољшава памћење и способност учења и поставља чврст темељ за нашу будућност. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер је Цистанцхе традиционални кинески медицински материјал са много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхеа потиче од различитих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга на много начина.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Равнотежа између ова два система је кључна за одржавање исправне функције мозга. Слично томе, модулација оба типа синапси је такође важна за одржавање здраве равнотеже.

Церебрална кола реагују различито у зависности од врсте оштећења и временске линије повреде. На пример, промовисање симетричне сигнализације након исхемијског оштећења је корисно само током акутне фазе; касније, то додатно повећава почетну штету.

Синапсе такође могу мењати играчи који нису директно повезани са њима; хронична и дуготрајна неуродегенерација посредована тау протеинима првенствено циља на симетричне синапсе смањењем пластичности и функционалности неурона.

Допамин представља главни модулациони систем унутар централног нервног система. Заиста, смрт средњег мозга паминергичких неурона отежава локомоцију, што је у основи разорне Паркинсонове болести.

Овде ћемо прегледати студије о симетричној и асиметричној пластичности синапси након три различита стресора: симетрична сигнализација под акутним оштећењем-исхемијским можданим ударом; асиметрична сигнализација код хроничне и дуготрајне неуродегенерације-Алцхајмерове болести; симетричне и асиметричне синапсе без модулације-Паркинсонова болест.

Кључне речи: Алцхајмерова болест; асиметричне синапсе; допамин; ГАБАергијски пренос; глутаматергични пренос; Паркинсонова болест; мождани удар; симетричне синапсе; тау.

1. Увод

Крајем 19500-их, ЕГ Греј је користио електронску микроскопију да дефинише два различита типа синапси у централном нервном систему (ЦНС): асиметричне и симетричне синапсе [1]. На основу његових достигнућа, асиметричне (или тип И) синапсе су дефинисане постсинаптичком густином (ПСД), дебљом од пресинаптичке фракције, док симетричне (или тип ИИ) синапсе представљају ПСД по ширини сличан пресинаптичкој мембрани.

Након тога, асиметричне и симетричне синапсе су биле у корелацији са ексцитаторним или инхибиторним сигналом, респективно [2]. Иако је контроверзна [3], ова терминологија се данас још увек користи за идентификацију ексцитаторних и инхибиторних синапси дуж ЦНС-а.

Као што је поменуто, ПСД је фракција високе густине у постсинаптичкој мембрани са различитим улогама као што су посредовање у апозицији пре- и пост-синаптичких мембрана, груписање постсинаптичких рецептора или спајање активације ових рецептора са ћелијском сигнализацијом [4–6].

ПСД у асиметричним синапсама се састоји од мембранских протеина (нпр. -амино-3-хидрокси-5-метило-4-изоксазолпропионски рецептор [АМПАР], Н-метил-Д-аспартат рецептор [НМДАР], метаботропни рецептори, јонски канали и адхезиони молекули), протеини скеле (као што је протеин постсинаптичке густине 95 [ПСД-95]) и сигнални протеини [6,7].

ПСД-95 је најзаступљенији протеин скеле у постсинапсама, где игра кључну улогу у организацији интеракцијом са молекулима адхезије, глутаматним рецепторима и сигналним протеинима преко свог ПДЗ домена [8,9].

Сходно томе, високи нивои ПСД-95 су у корелацији са већим ПСД-овима и побољшаном синаптичком снагом [10]. Насупрот томе, симетричне синапсе приказују другачији састав у свом ПСД, где су рецептори гама-аминобутерне киселине (ГАБА)А (ГАБАА, јонотропни) и ГАБА Б (ГАБАБ, метаботропни) одговорни за посредовање инхибиторних одговора.

Занимљиво је да број ГАБАА рецептора на мембрани обично одређује снагу инхибиторне синаптичке сигнализације [11]. Слично ПСД-95, гефирин игра важну улогу у структури инхибиторног ПСД тако што групише ГАБА рецепторе и делује као скеле протеин [12,13].

И асиметрични и симетрични ПСД-ови нису фиксни већ се стално мењају, одражавајући високу пластичност присутну у овој мрежи. Снага ових синапси може бити модификована у двосмерном правцу помоћу механизама као што су дуготрајна потенцирање (ЛТП) или дуготрајна депресија (ЛТД), између осталог [14]. Слично томе, модулаторни неуротрансмитери такође могу утицати и регулисати синаптичку трансмисију [15].

ЛТП и ЛТД су добро познати облици синаптичке пластичности. Већина нашег знања о ЛТП/ЛТД потиче из извештаја о асиметричним синапсама, где је ЛТП/ЛТД посредован са НМДА највише проучаван [14].

У ексцитаторним синапсама, ЛТП се индукује само када су активни и пре- и пост-синаптички неурони, а постсинаптички неурон мора бити већ деполаризован у тренутку када се глутамат везује за НМДАР. Ово је важно јер је потребно да се постигне највећи прилив калцијума да би се активирали интрацелуларни сигнални путеви који су у основи ових синаптичких модификација [16].

За разлику од ЛТП, ЛТД се генерално индукује поновљеном активацијом пресинаптичког неурона без постсинаптичке активности, што доводи до мањег прилива калцијума посредованог НМДА и синаптичке ендоцитозе АМПАР-а [16,17]. Што се тиче инхибиторног преноса, ЛТП/ЛТД механизми су такође присутни у инхибиторним синапсама у целом мозгу [18].

Инхибиторном ЛТП или ЛТД потребно је присуство глутаматергичних синапси, па стога активација одговарајућих глутаматних рецептора покреће основне ћелијске механизме [19]. рецептора неуротрансмитера [20].

У оквиру неуромодулатора, допамин (ДА) је један од највише проучаваних јер су његове функције од толиког значаја да дефицити допаминергичке (ДАергичне) сигнализације доводе до неуролошких поремећаја [15]. ДАергични неурони средњег мозга представљају главни извор ДА у ЦНС, субстантиа нигра парс цомпацта (СНц) и вентрално тегментално подручје су два важна центра која обезбеђују значајну количину ДА базалним ганглијама (БГ) и предњем мозгу [21].

Кроз активацију метаботропних рецептора (Д1-Д5), ДА може модификовати ексцитабилност неурона регулацијом напонских или лигандских канала [15], као и регулацијом функције и промета ГАБА рецептора, НМДАР, и АМПАР [22].

На овај начин, ДА може утицати на различите синаптичке динамике [23]. И асиметричне и симетричне синапсе имају важну улогу у обликовању структурних и функционалних исхода мозга.

Стога је равнотежа између ексцитације и инхибиције капитална за нормалну церебралну функцију.

Овде користимо предности Грејевих дефиниција да бисмо прегледали недавна достигнућа у разумевању синаптичких промена код асиметричне и/или симетричне сигнализације под три различита услова: симетрична сигнализација након акутног оштећења-можданог удара; асиметрична сигнализација код дуготрајне неуронске дегенерације-Алцхајмерова болест; оба сигнализирају без модулације - Паркинсонова болест.

2. Исхемијски мождани удар

Мождани удар постаје један од најчешћих узрока смрти у развијеним земљама, представљајући главни узрок дуготрајног инвалидитета због ограниченог капацитета људског мозга да се поправи.

Исхемијски мождани удар, оклузија крвног суда која доводи до недостатка крвотока, има фаталне последице чак и код краткотрајних блокада и представља 85% укупних случајева у Европи [24,25].

Након увреде могу се разликовати две велике области: теисхемично језгро, некротично ткиво са непоправљивим оштећењем; и периинфаркт, или пенумбра, област која садржи хипоперфузно ткиво које је још увек одрживо неколико сати и може се спасити обнављањем крвотока. Током наредних неколико сати до дана, ово периинфарктно ткиво је подвргнуто секундарном оштећењу активацијом исхемијске каскаде која на крају доводи до смрти неурона.

Одговор на оштећење варира у зависности од тога које церебрално подручје је захваћено, при чему се кортекс и хипокампус јављају као два најосетљивија подручја [26,27]. Временска линија неуронске смрти се разликује између ове две области, при чему кортикални неурони показују брзу смрт у поређењу са неуронима хипокампуса који показују одложену смрт која се јавља 3-5 дана након увреде [26].

Ово открива сложеност неуронских веза, јер свако кортикално микроколо реагује другачије након оштећења, а исход након третмана можда неће бити исти у различитим слојевима кортекса [28,29].

Две различите фазе могу се разликовати од почетка исхемијског инсулта, а свака показује како неравнотежа између ексцитаторне и инхибиторне сигнализације може негативно утицати на неуронске/функционалне исходе [30].

Током акутне фазе, у окружењу хипоксије, долази до масивног пресинаптичког ослобађања глутамата који прекомерно активира постсинаптичке НМДАР. Ово доводи до уласка великих количина Ца2+ током првих минута до сати, што стимулише различите ћелијске процесе који на крају производе непоправљиво оштећење неурона и ћелијску смрт (Слика 1) [25,30].

Недавно су Танака ет ал. [31] пријавили су повећане нивое глутамата коришћењем сликања МАЛДИ масеном спектрометријом у пери-инфарктном подручју мишјег модела. Поред тога, астроглијално посредовано поновно преузимање глутамата је смањено након повреде, додатно повећавајући екстрацелуларне нивое глутамата [26]. У таквој ситуацији, побољшање ГАБА сигнализације уравнотежује ексцитаторне улазе који промовишу неуропротекцију (Слика 1) [32].

Супротно томе, током пост-акутне/хроничне фазе, ГАБА сигнализација је веома повећана и ограничава неуралну поправку смањењем неуронске ексцитабилности и нарушавањем ЛТП-а [33,34]. Ово се дешава истовремено са преуређивањем кортикалних мрежа које су у основи неуронске пластичности повећањем способности индуковања ЛТП током продужене ексцитаторне сигнализације током прве недеље након можданог удара [33,35,36].

Стога, третмани који блокирају ГАБА сигнализацију током ове фазе могу представљати обећавајуће терапије које помажу у опоравку пацијената након можданог удара [28,34,37,38]. Све у свему, избегавање трансформације пенумбре у инфарктно ткиво је кључни циљ за превазилажење оштећења неурона, и може побољшати исход пацијената након можданог удара.

Осим тога, чини се да је кључно разумети како и када долази до преласка са акутне на пост-акутну/хроничну фазу код људи да би се ухватили у коштац са различитим ћелијским механизмима који су у основи оштећења неурона током времена. Достигнућа у овој области омогућиће превођење са животињских модела на људе.

2.1. ГАБА рецептори

ГАБА сигнализација преко ГАБАА рецептора је релевантнија од исте посредоване ГАБАп рецепторима у патофизиологији можданог удара. Стога ћемо се првенствено фокусирати на ГАБА рецепторе, наводећи само најрелевантније информације у вези са ГАБАп рецепторима.

Различите подјединице које формирају јонотропне ГАБАА рецепторе одређују својства и локацију рецептора. Ове промене у саставу подјединица су одговорне за синаптичку и екстрасинаптичку локацију ГАБАА рецептора, који посредују фазну (синаптичку) и тоничну (екстрасинаптичку) инхибицију, респективно [32].

Током фазне инхибиције, ГАБА ослобођена из пресинаптичких терминала достиже постсинаптичку мембрану где се везује за ГАБА рецепторе и покреће унутрашњу хлоридну струју, што доводи до хиперполаризације неурона.

Овај ћелијски механизам представља пролазни одговор дефинисан брзом десензибилизацијом синаптичке ГАБА, рецептора и уклањањем екстрасинаптичке ГАБА помоћу ГАБА транспортера (ГАТ).

С друге стране, тонична инхибиција посредује континуирану инхибиторну струју која контролише потенцијал неуронске мембране и стога њен потенцијал ватре, као што је ГАБАергична сигнализација, покреће се када екстрасинаптички ГАБАА рецептори са високим афинитетом и спором десензибилизацијом за ГАБА реагују или на амбијенталне нивое ГАБА изван синапсе или на синаптичко преливање. оф ГАБА.

Што се тиче метаботропних ГАБА рецептора, они су главни регулатори пресинаптичког ослобађања глутамата у ексцитаторним неуронима; они такође контролишу активност постсинаптичких глутаматних рецептора [39].

У ГАБАА рецепторима, промет ка и са плазма мембране се дешава само у екстрасинаптичком простору, а латерална дифузија је главни механизам који контролише њихов синаптички базен, а самим тим и снагу симетричне сигнализације [32].

На основу њихове локације, груписање ГАБАА рецептора је модулисано гефирином (синаптичко место) или радиксином (екстрасинаптичко место), а оба протеина скеле су позитивно регулисана фосфорилацијом, јачајући груписање на мембрани [32,40,41].

Меле и колеге [40] су сугерисали да је дефосфорилација ГАБАА рецептора који садрже 1 подјединицу директно укључена у њихову интернализацију, вероватно губитком везе са гефирином, након ин витро исхемијског оштећења.

Слично, предложено је да активација калпаина посредована калцијумом доводи до цепања гефиринске решетке и накнадног смањења синаптичког груписања ГАБАА рецептора у неуронима хипокампуса код пацова под ин витро ексцитотоксичним условима [42].

Отуда, исхемијска стања доводе до смањених нивоа фосфорилисаних ГАБАА рецептора, као и ГАБАБ рецептора, што сугерише да је то разлог који лежи у основи ендоцитозе рецептора изазване исхемијом. Штавише, ово смањење би такође могло да објасни зашто ГАБАБ рецептори не могу да се супротставе прекомерној ексцитацији посредованој глутаматом [43,44].

Непосредно након исхемијског догађаја, велике количине глутамата доприносе снажној активацији НМДАР-а који смањују експресију и ГАБАА и ГАБАБ рецептора кроз процес фосфорилације активиран високим нивоима Ца2+ (Слика 1) [32,43–46 ]. Сходно томе, фазна ГАБА сигнализација је смањена у првим недељама након можданог удара [28,40].

Ова ситуација додатно повећава деполаризацију неурона и накнадно оштећење ћелија. Недавно су две протеомске студије откриле повећане нивое ГАБА аминотрансферазе ГАБТ, као и смањене нивое ГАБА рецептора и ексцитаторног аминокиселинског транспортера ЕАА2, у области инфарктног језгра из постмортемних узорака ткива пацијената са можданим ударом [47,48].

Ови резултати потврђују резултате на животињским моделима показујући свеукупно смањену ГАБАергичку сигнализацију (повећан катаболизам ГАБА и смањени ГАБА рецептори) и повећану глутаматергичку сигнализацију (смањено уклањање из синаптичког пукотина помоћу ЕАА2). Због тога побољшање ГАБА сигнализације у овом тренутку може имати неуропротективну улогу смањењем ћелијске ексцитабилности (Слика 1).

Заиста, студија коју су спровели Цоста и сарадници [49] открила је да коактивација и ГАБАА и ГАБАБ рецептора промовише неуропротекцију у ин витро моделу исхемијског можданог удара. Слично, активација ГАБАА или ГАБАБ рецептора одвојено такође има исходе за преживљавање. Неколико студија је известило да се преостали ГАБАБ рецептори могу активирати између 1-3 дана након можданог удара и то подстиче неуропротекцију [42,50].

Од 19900-их, неуропротективна улога појачавања фазне ГАБА сигнализације у акутној фази проучавана је током фармаколошких третмана и на ин витро и ин виво моделима [39,51].

Слично томе, неке студије сугеришу предности побољшања фазне ГАБА сигнализације током хроничне фазе можданог удара код људи [52,53]. Пријављено је да је фазна ГАБА сигнализација повећана у кортикалним пирамидалним неуронима током хроничне фазе можданог удара [29].

Фармаколошко појачање струја посредованих 1 подјединицом 3 дана након можданог удара промовише функционални опоравак циљањем на пластичност коре [29].

Иако је глутамат ексцитотоксичан током акутне фазе након можданог удара, он игра корисну улогу током фазе опоравка индукујући ЛТП [33,34]. Заиста, студије нељуди сугеришу да стимулација кортекса пенумбре повећањем локалне ексцитабилности чим 7 дана након можданог удара побољшава функционалне исходе [54].

Међутим, постоји повећање екстрасинаптичких нивоа ГАБА због смањења количине астрогијалних ГАБА транспортера 7. дана након можданог удара код мишева [28]. Овај догађај хиперполаризује неуроне у области пенумбре и негативно модулира индукцију ЛТП [32,34,55]. Заиста, недавна студија коришћењем спектроскопије магнетне резонанце показала је да пацијенти са ниским ексцитаторно-инхибиторним односом након можданог удара имају лошији моторички исход [56 ].

Примена фармаколошких третмана који негативно циљају или све подјединице или само 5 подјединица посредоване тоничним ГАБА струјама 3 дана након можданог удара, показала је значајан опоравак понашања код модела миша [28,34,37].

Занимљиво је да је пријављено да постоји могућа улога екстрасинаптичких ГАБАЦ рецептора, добро познате подкласе ГАБАА рецептора, у овим повећаним тоничним струјама током пост-акутних и хроничних фаза. Примена антагониста који циљају ГАБАЦ рецепторе од 3. дана након можданог удара побољшала је моторичку функцију повређених мишева [38].

Ови резултати заједно сугеришу да је временски оквир за давање екстрасинаптичког блокатора ГАБАА рецептора без утицаја на његову почетну неуропротективну улогу око 3 дана након инфаркта, барем код мишева. промовишући опстанак неурона.

На основу мишјих модела, акутна фаза траје 3 дана, а једно од најважнијих питања које треба решити је тачно трајање ове фазе код људи како би се реплицирали резултати са животињских модела на пацијенте. Насупрот томе, током пост-акутне и хроничне фазе, појава тоничне ГАБАергичне сигнализације мора бити блокирана да би се постигао бољи функционални исход.

Занимљиво је да је потенцирање фазне инхибиције корисно током стања опоравка. Било би интересантно комбиновати про-ГАБА лекове током акутне фазе и затим их прогресивно мењати и на профазичну сигнализацију и на антитоничне струје.

For more information:1950477648nn@gmail.com