Циљање енергетских путева код болести бубрега: улоге сиртуина, АМПК и ПГЦ1, 2. део
Apr 18, 2023
ПГЦ1 и бубрежна фиброза
Према релевантним студијама,цистанцхеје традиционална кинеска биљка која се вековима користи за лечење разних болести. Научно је доказано да поседујеантиинфламаторно, против старења, иантиоксиданссвојства. Студије су показале да је цистанче користан за пацијенте који пате одобољење бубрега. Познати су активни састојци цистанцхеасмањити упалу,побољшати функцију бубрегаи обновитиоштећене ћелије бубрега. Стога, интегрисање цистанцхеа у план лечења болести бубрега може понудити велике користи пацијентима у управљању њиховим стањем. Цистанцхе помаже у смањењу протеинурије, снижава ниво БУН и креатинина и смањује ризик од даљегоштећење бубрега. Поред тога, цистанцхе такође помаже у смањењу нивоа холестерола и триглицерида који могу бити опасни за пацијенте који пате од болести бубрега.
Цистанцхе-ова антиоксидативна својства и својства против старења помажу узаштитити бубрегеод оксидације и оштећења изазваних слободним радикалима. Овопобољшава здравље бубрегаи смањује ризик од развоја компликација. Цистанцхе такође помаже да сеојачати имуни систем,што је неопходно у борби против бубрежних инфекција и унапређењу здравља бубрега. Комбиновањем традиционалне кинеске биљне медицине и модерне западне медицине, они који пате од болести бубрега могу имати свеобухватнији приступ лечењу овог стања и побољшању квалитета свог живота. Цистанцхе треба користити као део плана лечења, али се не сме користити као алтернатива конвенционалним медицинским третманима.
Кликните на Који Цистанцхе је најбољи
За више информација:
david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501
ПГЦ1 и његови активатори су такође умешани у прогресију фиброзне болести бубрега. Транскриптомска анализа људског и мишјег ткива бубрега са и без фиброзе открила је да фибротично ткиво има нижу експресију ПГЦ1 и ензима -оксидације и већи садржај липида од контрола.15 Даље истраживање је показало да профибротски цитокин, ТГФ 1, потискује ПГЦ1.15 Друга студија испитивање узорака биопсије бубрега пацијената са дијабетесом са и без ДКД показало је да су ТЛР4 и НФκ били високо експримирани у болесним бубрезима и повезани са супресијом ПГЦ1. Инхибиција ТЛР4 или НФκ је обновила ПГЦ1 и побољшала фибротични фенотип код дб/дб дијабетичких мишева.121 Још једна студија је идентификовала повећану експресију фосфодиестеразе 4 (ПДЕ4) у фибротичном бубрежном ткиву из модела опструкције уретера миша као покретача супресије ПГЦ1 сигнала и супресије цАМП. показало је да инхибиција ПДЕ4 са сиРНА или селективним инхибитором ПДЕ4, ролипрамом, ослаби фиброзу.122 Коначно, показало се да трајна сигнализација развојних путева, као што је Нотцх, промовише фиброзу сузбијањем ПГЦ1 и других гена укључених у оксидацију масних киселина. Прекомерна експресија Нотцх сигнализације довела је до тешке фиброзе код мишјих модела, док је прекомерна експресија ПГЦ1 ублажила фиброзу изазвану Нотцх-ом.123
Независно од спољашње супресије, недостатак ПГЦ1 код нокаут мишева довео је до спонтане тубулоинтерстицијалне упале са повећаном експресијом инфламаторних цитокина и рецептора као што су ИЛ-6 и ТНФ, који су независно повезани са развојем фиброзе.99 Слично, генетска прекомерна експресија ПГЦ1 фармаколошка активација АМПК и фармаколошки агонизам циљева ПГЦ1, ППАР или ППАР, заштићени од прогресије фиброзе.15, 91, 124, 125 Мало је познато о механизмима које користи ПГЦ1 за ублажавање прогресије фиброзе. У култивисаним ћелијама, прекомерна експресија ПГЦ1 потискује ТГФ 1/Смад сигнализацију, главни пут повезан са прогресијом фиброзе.126 Приметно је да сам ТГФ 1 потискује ПГЦ1, вероватно стварајући појачавајућу повратну петљу за нормално здравље која се пребацује као одговор на профибротске стимулусе. .127 Иако се расправља, епително-мезенхимална транзиција (ЕМТ) може играти улогу у патогенези бубрежне фиброзе. ЕМТ је повезан са широком митохондријалном дисфункцијом укључујући повећан ћелијски оксидативни стрес, губитак потенцијала митохондријалне мембране, смањену митохондријску ДНК и смањену експресију ЕТЦ комплекса—све функције које су регулисане ПГЦ1 .128 Инхибирање митохондријалне репликације док је прекомерна експресија изазвана ЕМТ ПГ1 спречио ЕМТ у ћелијама третираним алдостероном.128
Постоји оптимизам да путеви повезани са ПГЦ1 могу бити клинички корисне мете за спречавање бубрежне фиброзе. Међутим, мања је вероватноћа да ће фиброзне болести бити решене акутним терапијама, а тренутно постоји велики недостатак података који проучавају дугорочне последице промена у митохондријском метаболизму повезане са ПГЦ1 -. То ће морати да се реши пре него што се развију хроничне терапије које циљају на фиброзу за клиничку употребу.
ПГЦ1 и НАД плус метаболизам
ПГЦ1 регулише НАД плус биосинтезу. Као редокс кофактор, НАД плус је укључен у већину главних путева енергетског метаболизма укључујући гликолизу, циклус лимунске киселине, -оксидацију масних киселина и ЕТЦ. НАД плус такође игра кључну улогу као супстрат за ензиме који извршавају пост-транслационе модификације протеина. НАД плус се може биосинтетизовати кроз три пута. Већина НАД плус се ствара путем спасоносног пута, који рециклира НАД плус преко ниацинамида (НАМ), али НАД плус се такође синтетише из ниацина преко Преисс-Хандлеровог пута или из триптофана кроз де ново пут биосинтезе. Метаболомска анализа је испитала који су метаболити различито заступљени у исхемијским бубрезима и ПГЦ1 нокаут бубрезима. И исхемијски бубрези и ПГЦ1 нокаут бубрези су били дефицитарни у НАМ и НАД плус. Насупрот томе, мишеви са прекомерном експресијом ПГЦ1 специфичном за тубуле су повећали НАМ. Штавише, допуна НАМ код ПГЦ1 нокаут мишева је била довољна да поврати нормалне нивое НАД плус, спречи исхемијски АКИ и нормализује акумулацију бубрежне масти повезане са АКИ.10 Секвенционисање РНК упоређујући бубреге са прекомерном експресијом ПГЦ1 са повређеним бубрезима након исхемије и ПГЦ1 нокаутираним бубрезима открило је да ПГЦ1 бубрези нису били у стању да испадну. експресија је била повезана са повећаним нивоима транскрипта скоро свих ензима у де ново НАД плус биосинтетском путу, док су ти ензими били потиснути у повређеним бубрезима и ПГЦ1 нокаутираним бубрезима.10 Метаболомско узорковање урина људских АКИ узорака је касније показало доказе де ново НАД плус биосинтетички импаир са специфичном супресијом кинолинат фосфорибозилтрансферазе (КПРТ), ензима уског грла на путу.82 Мишји КПРТ нокаути имали су недостатак НАД плус и претрпели су лошију повреду бубрега након ИРИ. Допуњавање нивоа НАД плус са НАМ кроз пут спасавања, и на тај начин заобилазећи потиснути пут, ублажило је АКИ и код мишева са недостатком КПРТ-а и у малом пилот рандомизованом плацебом контролисаном испитивању на људима који су били подвргнути операцији срца.82
Поред биосинтетског оштећења, НАД плус се вероватно троши у већим количинама током АКИ, што доприноси исцрпљивању НАД плус. Поли АДП-рибоза полимеразе (ПАРП) реагују на стрес као механизам поправке ДНК и цепају НАД плус. ПАРП-ови су били појачано регулисани у моделу септичког АКИ код зечева и били су повезани са смањеним АТП и НАД плус. Инхибиција ПАРП-а је побољшала нивое НАД плус и АТП и ублажила АКИ.129 Слично, сиртуини конзумирају НАД плус, однос који може објаснити многе сличне налазе између НАД плус повећања и активације сиртуина који промовишу дуговечност у експерименталним системима. Сиртуини активирају ПГЦ1, који заузврат стимулише НАД плус биосинтезу, стварајући тако деликатан баланс потрошње и производње који чврсто регулише нивое НАД плус (Слика 5).
Иако је јасно да су нивои НАД плус важни за ћелијско здравље и отпорност на повреде бубрега и да ПГЦ1 игра кључну улогу у тој регулацији, има још много тога да се научи о НАД плус метаболизму и регулацији. Еволуциона редундантност у НАД плус биосинтетичким путевима указује на критичну потребу да се овај кофактор робусно производи, али и да покаже прецизно подесиву производњу. Занимљиво је да де ново НАД плус биосинтетички пут чини само отприлике 10 процената укупне производње НАД плус,130 али у АКИ, тај пут је посебно смањен до степена који постаје клинички релевантан. Исто тако, мутације у овом иначе мањем путу су повезане са аномалијама развоја бубрега,131–133, док мутације у никотинамид мононуклеотид аденилилтрансферази 1 (НМНАТ1) на путу спасавања нису повезане са бубрежним аномалијама упркос значајнијем доприносу тог пута плус складиштењу НАД други клинички налази код тих пацијената који су конзистентни са недостатком НАД плус.134 Расплет појединачних утицаја различитих НАД плус путева синтезе, упркос њиховој редундантности, и разјашњавање етиологије критичног утицаја де ново пута на бубрег, биће од суштинског значаја за разумевање пун домет ПГЦ1.
Фармаколошко циљање АМПК/ Сиртуин/ПГЦ1 путање
Као што је горе објашњено, многи фармаколошки агенси утичу на узводне или низводне ефекторе ПГЦ1. АИЦАР и ресвератрол су два широко проучавана средства која стимулишу активаторе ПГЦ1. АИЦАР, АМПК агонист повећава експресију ПГЦ1 и показало се да смањује озбиљност АКИ посредованог цисплатином,44 ИРИ,103 фиброзне активације миофибробласта,124 и дисфункције аутофагије повезане са хипергликемијом.92 Ресвератрол је значајан природни производ који активира сиртуине. У моделима болести бубрега, ресвератрол је повећао експресију АМПК и ПГЦ1 и ублажио дијабетичку нефропатију. 107, 111, 112 Слично, ресвератрол је смањио профибротичку сигнализацију47 и ожиљке на бубрезима у моделу фолне киселине код миша.64 У моделу АКИ, ресвератрол је смањио озбиљност токсичне повреде или ИРИ101, 102, 135 и обновио капацитет респираторног митохондријалног шока након хеморалног шока. 136
Додатак НАД плус је такође демонстриран као метод за постизање ПГЦ1 -ренопротекције повећањем ефеката низводно. Нивои НАД плус смањују се код повреде бубрега због поремећене биосинтезе и повећане потрошње НАД плус. Третман НАМ не само да је обновио НАД плус нивое код мишева након исхемијске повреде, већ је такође ублажио акумулацију бубрежне масти и бубрежну инсуфицијенцију повезану са исхемијском повредом и повредом цисплатина.10 У малом плацебом контролисаном рандомизованом клиничком испитивању, орални НАМ је побољшао НАД плус биосинтезу и смањио АКИ након кардиохирургије.82 Још један НАД плус прекурсор, никотинамид мононуклеотид (НМН), заштитио је бубреге миша од осетљивости на АКИ повезане са узрастом обнављањем активности СИРТ1,60 док је НАМ заштитио мишеве од фиброзе повезане са опструкцијом уретера и смањио експресију фиброзних протеина у ТГФ -стимулисане ћелије.137
Показало се да многа друга средства утичу на активност ПГЦ1 кроз мање јасне механизме. Салидрозид, активна компонента биљке Рходиола росеа, и глициризинска киселина, из корена сладића су довели до повећања СИРТ1 и ПГЦ1 и заштитили мишеве од дијабетичке нефропатије.138, 139 Друга студија је показала да мелатонин такође може да стимулише активност АМПК и експресију ПГЦ1 ради заштите мишеви од дијабетичке повреде бубрега.140 Показало се да агонисти 5ХТ1Ф серотонинског рецептора повећавају митохондријалне протеине, повећавају ПГЦ1 и убрзавају опоравак бубрега након ИРИ.141 Екстракти зеленог чаја такође повећавају ПГЦ1 и штите мишеве од повреде бубрега изазване циклоспорином.142
Међутим, упркос многим доступним и обећавајућим опцијама за модулацију ових енергетских путева ради заштите од акутне и хроничне болести бубрега, ниједан третман није напредовао у клиничкој пракси. Многим од горњих приступа недостаје неопходна специфичност за модулацију ПГЦ1. Штавише, доступни су само ограничени подаци о дугорочним ефектима активације ПГЦ1. Бубрег је одличан пример овог изазова. Бубрежне тубуларне ћелије добро реагују на прекомерну експресију ПГЦ1 уз акутну заштиту од повреда, док подоцити унутар истог органа доживљавају штетну хиперпролиферацију као одговор на прекомерну експресију ПГЦ1. Ипак, ти исти подоцити који не реагују добро на прекомерну експресију ПГЦ1 изгледа да добро реагују на узводне ПЦГ1 активаторе или агонизам ППАР-а. Изазови са циљањем ПГЦ1 у бубрегу такође се протежу на разматрање других органа. На пример, срчана прекомерна експресија ПГЦ1 смањује патолошко ремоделирање срца у старењу у неким студијама,143 док је довела до проширене кардиомиопатије144 и смањене толеранције на срчану исхемију145 у другим. Дугорочни срчани ефекти системски примењеног активатора ПГЦ1 који циља на бубрежну болест могу тако да ометају клинички развој. Ови примери наглашавају важност наставка идентификовања механизама који леже у основи АМПК-Сиртуин-ПГЦ1 осе.
Закључци
Кроз обимне студије, успостављена је јасна веза између здравља митохондрија и отпорности бубрега на АКИ, гломеруларну болест и фиброзу. Кључни регулатори здравља митохондријалног базена, наиме АМПК, сиртуини и ПГЦ1, појављују се као обећавајући терапеутски циљеви. Препрека која сада мора да се превазиђе је безбедно превођење ових увида са клупе на кревет. Да би се то постигло, сложена мрежа која повезује све ове регулаторе мора и даље да се одмотава. Можда уместо да циљају главне регулаторе као што су АМПК и ПГЦ1, сигурније терапије могу произаћи из повећаног разумевања ефектора низводних. Такође постоји велика потреба да се разумеју улоге ових ефектора специфичних за органе и ћелије пошто појединачна ткива различито реагују на терапије засноване на метаболичкој бази на основу њихових урођених захтева за производњом горива и енергије. Све у свему, циљ прописивања метаболичке рехабилитације као облика бубрежне терапије која се врти око ПГЦ1 и његових регулатора има огромно обећање.
Енергетски путеви и нови бубрежни лекови: СГЛТ2 инхибитори и ХИФ стабилизатори
Иако још увек нису дефинитивно повезане са осовином АМПК-Сиртуин-ПГЦ1, две нове класе лекова ће вероватно утицати на метаболизам бубрега на корисне начине. Инхибитори котранспортера натријум-глукозе 2 (СГЛТ2) сада се широко користе за лечење дијабетеса типа 2 инхибирањем реапсорпције глукозе у бубрезима. Показало се да инхибитори СГЛТ2 смањују АКИ, прогресију до крајњег стадијума бубрежне болести и смрт.146 Поред побољшане контроле гликемије, заштита бубрега може бити обезбеђена метаболичким променама у бубрежним тубуларним ћелијама. Недавна студија је показала да је дијабетес довео до хиперактивације мТОР комплекса 1, што је изазвало прелазак производње АТП-а са липолизе на кетозу у проксималним тубулима. СГЛТ2 инхибитори су повећали нивое кетонских тела, што је побољшало смањење бубрежног АТП-а и нефропатије код мишева повезано са дијабетесом.147 Друга студија је користила сликовну масену спектрометрију како би показала да се метаболити Кребсовог циклуса абнормално акумулирају у бубрежном кортексу дијабетичких мишева, што одражава повећано коришћење овог пута. за метаболизам вишка глукозе. Инхибиција СГЛТ2 је вратила профил метаболита у омјере дивљег типа у којима су највеће фракције метаболита биле из гликолизе.148 Коначно, подаци из ћелија бубрежних тубула су показали да су и инсулин и реапсорпција глукозе потиснули глуконеогенезу смањењем СИРТ{17}ПГ-посредованог активација и инхибиција СГЛТ2 поништили су овај ефекат.149
Тренутно се мање користе, али се појављују као моћна класа лекова за лечење анемије повезане са ЦКД, инхибитори пролил хидроксилазе фактора изазваног хипоксијом (ХИФ), звани ХИФ стабилизатори, такође имају метаболичке ефекте у бубрезима. У култури ћелија бубрежних тубула и бубрезима пацова третираних стрептозотоцином, ХИФ стабилизатори су смањили флукс Кребсовог циклуса и повећали базалну гликолизу.150 Функционално, показало се да стабилизатори ХИФ смањују албуминурију на моделима дијабетичких глодара и смањују акумулацију производа пероксидације липида.150 , 151
Циљање енергетских путева ћелија бубрежних тубула може се показати корисним за лечење низа болести бубрега. Будуће студије за СГЛТ2 инхибиторе и ХИФ стабилизаторе могу идентификовати нове везе са АМПК-СИРТ-ПГЦ осовином. Без обзира на то, појава ове две класе лекова сугерише обећање за примену увида из енергетског метаболизма на бубрежну фармакологију.
Финансијска подршка:
АЈЦ је подржан од стране НИХ гранта К12-ХД000850. СМП-ова лабораторија је подржана грантовима Националног института за здравље: Р35-ХЛ139424; Р01-ДК095072; Р01-АГ027002; и Р01-ХЛ125275
За више информација: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501
