Циљање на митохондрије помоћу секундарних метаболита биљака: обећавајућа стратегија у борби против Паркинсонове болести

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Апстрактан

Паркинсоноваболест(ПД) је један од најраспрострањенијих и најнеповољнијихнеуродегенеративнеусловима и тренутно је у порасту. Неколико дисрегулисаних путева стоји иза патогенезе ПД; међутим, критични циљеви остају нејасни. Сходно томе, постоји хитна потреба да се открију кључни дисрегулисани путеви у ПД. Преовлађујући извештаји су истакли важност митохондријалних медијатора и медијатора који се међусобно разговарају у неуролошким поремећајима, генетским променама и сродним компликацијама ПД. Вишеструки патофизиолошки механизми ПД, као и ниска ефикасност и нежељени ефекти конвенционалних неуропротективних терапија, подстичу потребу за проналажењем нових алтернативних агенаса. Недавно је много пажње посвећено коришћењу секундарних метаболита биљака (нпр. флавоноиди/фенолна једињења, алкалоиди и терпеноиди) у модулацији манифестација повезаних са ПД циљањем на митохондрије. У овој линији, биљни секундарни метаболити су показали обећавајући потенцијал за истовремену модулацију митохондријалне апоптозе и реактивних врста кисеоника. Овај преглед је имао за циљ да се позабави митохондријама и вишеструким дисрегулисаним путевима у ПД од стране секундарних метаболита биљних.

Кључне речи:неуродегенеративнеболест;Паркинсоноваболест; секундарни метаболити; фитокемикалије; митохондрије; сигнални пут

цистанцхе биенфаитс

1. Представљање

Људи су одувек били погођени разним неуролошким компликацијама [1,2].Неуродегенеративноболести у великој мери утичу на централни и периферни нервни систем и доводе до губитка и физичких и менталних функција [3,4]. Неколико механизама стоји иза неуродегенерације, укључујући упалу неурона, оксидативни стрес, апоптозу, аутофагију који изазивају смрт ћелије [1,3,5].

Узимајући у обзир укљученост вишеструких дисрегулисаних путева у патогенезу неуродегенеративних болести, откривање критичних сигналних путева код таквих поремећаја изгледа отвара пут за развој алтернативних терапија. Сходно томе, поремећаји повезани са митохондријама, као и међусобно повезани оксидативни стрес и реактивне врсте кисеоника (РОС) изгледају као уобичајени медијатори укључени у неуродегенерацију [1,5]. У том смислу, циљање сигналних путева повезаних са митохондријама могло би отворити нове путеве у борби противПаркинсоноваболест(ПД), исхемијска повреда мозга (ИБИ), повреда кичмене мождине (СЦИ), Алцхајмерова болест (АД), Хантингтонова болест (ХД), мултипла склероза (МС) и амиотрофична латерална болест (АЛС) [6–8].

Сајад Факхри 1,†, Садаф Абдиан 2,†, Сеиеде Назанин Зарнесхан 2, Есра Купели Акол 3, Мохаммад Хосеин Фарзаеи 1,* и Едуардо Собарзо-Санчез 4,5,*

1 Истраживачки центар за фармацеутске науке, Институт за здравље, Универзитет медицинских наука Керманшах, Керманшах 6734667149, Иран;

2 Студентски истраживачки одбор, Универзитет медицинских наука Керманшах, Керманшах 6734667149, Иран; abdian.ph@gmail.com (СА);

3 Катедра за фармакогнозију, Фармацеутски факултет, Универзитет Гази, 06330 Анкара, Турска;

4 Катедра за органску хемију, Фармацеутски факултет, Универзитет Сантиаго де Цомпостела, 15782 Сантиаго де Цомпостела, Шпанија

5 Институто де Инвестигацион и Постградо, Фацултад де Циенциас де ла Салуд, Универсидад Централ де Цхиле, Сантиаго 8330507, Цхиле

Митохондрије су виталне компоненте еукариотских ћелија и одговорне су за производњу ћелијске енергије [7,8], посебно за активније ћелије у телу [9]. Митохондрије снабдевају ову енергију путем механизама оксидативне фосфорилације помоћу повезаних комплекса [10]. Поред задатка производње енергије, митохондрије су укључене и у процедуре везане за опстанак/смрт ћелије, као и одржавање равнотеже јона и ћелијских метала [5]. Ове различите функције у митохондријама обављају саставни елементи у нормалним условима ћелијске равнотеже [8]. Под неуронским дисфункционалностима, губи се поменута ћелијска равнотежа, а митохондријална функција у неуронским ћелијама је нарушена [8,11]. У таквој ситуацији неуронског оштећења, митохондрије наилазе на дисрегулацију производње РОС и осетљивост на оксидативни стрес, што доводи до оштећења ћелија [12,13]. Функционалне и морфолошке промене у митохондријама и абнормалности у њеним ензимима доводе до оштећења нерава и накнадних неуродегенеративних обољења [8]. Сходно томе, митохондријална дисфункција је један од узрока неуродегенеративних болести [5,8,12].

Цистанцхеиманеуропротективниефекти

Код неуродегенеративних болести, митохондрије играју кључну улогу у снабдевању енергијом и стабилности нервних ћелија како би се спречило уништавање допаминергичких неурона у ПД. Поред тога, улога митохондријалних токсина је такође неспорна. На пример, 1- метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (МПТП) је блокирао активност комплекса И у митохондријама, повећао излаз РОС и повећао ослобађање апоптогених протеина, што на крају изазива смрт ћелије [14,15]. Поред тога, митохондрије имају блиску међувезу са неколико дисрегулисаних путева у ПД.

Дакле, истовремено циљање митохондрија и блиских посредника који се међусобно разговарају могли би утрти пут за борбу против ПД. Не постоји сигуран лек за ПД и друге НДД, али су коришћене различите стратегије за контролу повезаних симптома утицајем на нерегулисане механизме [16]. С обзиром на виши ниво нежељених ефеката и мању ефикасност синтетичких терапија у борби против неуронских компликација, природни производи су скренули пажњу на нове алтернативне терапије [17–19]. Сходно томе, секундарни метаболити биљног порекла су од великог значаја у модулацији митохондријалних поремећаја и међусобно повезаних инфламаторних/оксидативних путева код неуронских поремећаја [8,19]. Ови секундарни метаболити истовремено ослабљују митохондријалну функцију преко неколико механизама, укључујући инхибицију митохондријалних комплекса и путева повезаних са РОС, супресију апоптотичких путева и спречавање производње -синуклеинских погрешно савијених агрегата [20,21].

Претходна студија је прегледала улогу флавоноида у усмеравању митохондрија ка цитопротекцији [22]. Учешће фосфоинозитид 3-киназе (ПИ3К)/протеин киназе Б (Акт) и фактора 2 повезаног са нуклеарним фактором еритроид-2- (Нрф2) такође је наглашено у модулацији митохондријалне активности током ПД [23,24]. Међутим, неколико потенцијалних алтернативних терапија је уведено у модулацију митохондријалних активности. Ово је први преглед о циљању митохондријалних путева од стране биљних секундарних метаболита и модулацији патолошких стања у ПД.

2. Митохондрије у ПД

ПД је једна од најчешћих неуролошких болести са специфичним симптомима, укључујући тремор у мировању, ригидност и брадикинезију [8,25]. Повећањем просечне старости људи очекује се повећање броја оболелих [11,26]. Просечна старост пацијената са ПД је преко 50 година, али с обзиром на дејство различитих фактора средине и генетских фактора, ПД се може јавити иу млађим годинама са различитим симптомима [26]. Симптоми укључују оштећену брадикинезију, невољне покрете, укоченост и проблеме у вези са менталним поремећајима [3,26]. Иако су бројни молекуларни механизми укључени у патогенезу неуродегенерације, синаптичка деструкција допамина и митохондријална дисфункција су главни играчи [8]. Фундаменталну неуропатологију ПД карактерише постепено исцрпљивање допаминергичких неурона у субстантиа нигра парс цомпацта (СНц), као и постојање Левијевих тела (ЛБ) и Левијевих неурита (ЛН) [26]. Ови протеини потичу од -синуклеина, пресинаптичког протеина у неуронским ћелијама, и уништавања допаминергичких неурона [25], укључених у породичну и интермитентну ПД. Да би обављали своју функцију, неурони треба да снабдевају енергијом коју обезбеђују митохондрије [8,27]. Поред тога, митохондрије такође играју виталну улогу у одржавању стабилности нервних ћелија. Дакле, ремећењем митохондријалних механизама, нервне ћелије наилазе на оштећење, праћено појавом неуродегенеративних болести, посебно ПД [8,12].

Детаљније, током ПД, дисрегулација митохондријалног ланца транспорта електрона (ЕТЦ) и комплекса И, ИИ, ИИИ, ИВ, В доводи до промена у енергији ћелије, повећава оксидативни стрес, изазива мутације у митохондријском геному, изазива деформитете ДНК и мења гене укључене у ПД [28]. Што се тиче улоге митохондријалних комплекса, пет ензимских подскупова је укључено у производњу енергије система оксидативне фосфорилације у митохондријама путем миграције електрона. Комплекси се називају комплекс И (убихинон оксидоредуктаза или НАДХ дехидрогеназа), комплекс ИИ (сукцинат дехидрогеназа), комплекс ИИИ (цитокром ц-оксидоредуктаза или цитохром бц1), комплекс ИВ (цитокром ц оксидаза) и комплекс В (АТП синтаза) [25 ]. Митохондрије имају три комплекса ензима који производе различите количине РОС [12]. Комплекс И, или НАДХ ЦоК редуктаза, један је од најважнијих примарних произвођача РОС у митохондријама. Промене у структури овог комплекса и оксидативни медијатори су укључени у настанак ПД [29]. Блокатори комплекса И митохондријалног ЕТЦ изазивају ПД код људи и животиња, а нокаути паркина или ДЈ-1, који су повезани са наследном ПД, показују оштећену митохондријалну активност [30]. Инхибитори који ометају функцију комплекса И, као што су ротенон и МПТП, доводе до ПД. МПТП је значајно снизио допамин и његове метаболите, који укључују 3,4-дихидроксифенилсирћетну киселину (ДОПАЦ) и хомованиличну киселину (ХВА) у стриатуму [15]. Стварање МПТП-а у ПД је узроковано абнормалностима митохондрија. Укључује низ инцидената као што су деполаризација унутрашње митохондријалне мембране (ИММ), оштећена оксидативна фосфорилација, повишени излаз РОС, отицање матрикса митохондрија, одвијање ИММ криста, губитак Ца2 плус хомеостазе и ослобађање апоптогених протеина преко спољашње мембране ( ОММ), што коначно резултира смрћу ћелије [14]. Комплекс ИИИ, слично комплексу И, је извор РОС у митохондријама [12,13]. У овој линији, токсини повезани са ПД МПТП, ротенон, пиридабен, трихлоретилен и фенпироксимат ометају нормално функционисање ензима/комплекса митохондрија и изазивају оштећење неуронских ћелија [25]. Током поступка производње митохондријалне енергије стварају се и РОС, што утиче на нормалну функцију неуронских ћелија [25].

цистанцхе бодибуилдинг

Поред тога, мутација у геномима митохондрија и нервних ћелија је још један повезани механизам поремећаја. Сходно томе, мутације 12СрРНА и Г11778А у митохондријској ДНК праћене променама у генима укљученим у ПД у неуронским ћелијама као што су ПИНК1 (ПТЕН-индукована киназа 1), ПАРК2 (паркин), ДЈ-1 и ЛРРКС (богата леуцином поновљена киназа) доводе до производње РОС. Овај процес је последица неравнотеже између митохондрија и РОС, као и губитка ћелијске заштите од оксидативног стреса, аутофагије митохондрија и повећања стопе -синуклеина [8,25].

Између осталих механизама, абнормалности у митохондријској фисији и фузији играју значајну улогу у ПД. Док је митохондријална дисфункција добро позната у ПД, улоге митохондријалне фисије, Дрп1 и фузијске неравнотеже остају непознате. Неправилне митохондријалне интеракције са Дрп1 протеином (фисијским протеином укљученим у митохондријалну фрагментацију) су одговорне за фисију митохондрија и повезане дисрегулисане протеине укључене у ПД [8].

Повећана производња Дрп1, с друге стране, спречава дисфункцију мишића. Поред тога, ПИНК1 мутације су повезане са наследном ПД. Митохондријалну фисију је стимулисао ПИНК1/паркин пут, а повезани мутанти дисрегулишу митохондријалну и стабилност ткива кроз смањење митохондријалне фисије. Мутације у протеинима -синуклеин, Паркин, ПИНК1 и ДЈ1 у корелацији су са поремећајем неуронске митохондрије у ПД [8]. У ћелијама СХ-СИ5И, обарање ПИНК1 равнотеже изазвало је поремећаје у митохондријалној активности и аутофагији, који су сви поништени када је поново уведен плазмид за ПИНК1 отпоран на РНА интерференцију (РНАи). Поред тога, морфолошке промене митохондрија узроковане су ПИНК1 мутацијама и промоторима митохондријалне фузије, митофузином 2 (Опа1) и фузијом 1 (Мфн2) [8]. ЛРРК2, ЕИФ4Г1, ВПС35 и ПАРК7 су други фактори повезани са генетиком који играју кључну улогу у ПД. А30П, Е46К и А53Т мисенсе мутације у -синуклеину повећавају склоност -синуклеинског протеина да конструише -листове, који комбинују и формирају ЛБ. Неколико случајева овог мутантног гена пронађено је у различитим наследним случајевима ПД [26]. Поред тога, други фактори који предиспонирају особу на ПД укључују токсине и недостатак гвожђа у оброцима [26].

Нрф2 је кључни модулатор гена за детоксикацију који помажу телу да издржи оксидативни стрес [15]. Изненађујуће, нова истраживања сугеришу да производња поло-лике киназе 2 (ПЛК2) промовише антиоксидантну сигнализацију фосфорилацијом гликоген синтазе киназе 3 (ГСК-3), подстичући нуклеарни трансфер Нрф2, чиме се активирају елементи антиоксидативног одговора (АРЕ) . Овај ПЛК2 би могао да игра суштинску улогу у модулацији митохондријалне функције [15].

Леводопа је један од примарних лекова који се користе у ПД, који ради на снабдевању допамина као његовог метаболичког прекурсора [31]. Поред леводопе и других конвенционалних терапија, фокус на природне производе и секундарне метаболите је такође повећан [19,25,31]. Конвенционални третмани ПД засновани су на механизму поремећаја, снабдевања и складиштења допамина у неуронима [31]. Последњих година, биљни секундарни метаболити су критичне алтернативне терапије у борби против неуродегенеративних болести, са фокусом на ПД.

3. Секундарни метаболити биљака и митохондрије

Као што је раније поменуто, биљни секундарни метаболити имају различита својства у погледу контроле и лечења различитих неуролошких болести [19]. Употреба секундарних метаболита могла би да омета механизме који модулирају дисфункције нервних ћелија [13]. Са механичке тачке гледишта, ови метаболити су показали различите антиоксидативне, антиинфламаторне и антиапоптотичке ефекте међусобно повезане са митохондријалним догађајима у контроли и превенцији неуродегенеративних болести [26]. Такође постоји значајна веза између потрошње ових метаболита и побољшања неуродегенеративних болести циљањем на митохондрије [21].

На настојања да се заштите митохондрије и спречи ризик од апоптозе и оксидативног стреса утичу путеви фитокемикалија везаних за РОС [18,32] (Слика 1). Секундарни метаболити биљака такође имају антиоксидативне и модулаторне ефекте на митохондријски комплекс/ензиме нервних ћелија стимулишући биосинтезу митохондрија преко сиртуина1 (СИРТ1), гама коактиватора рецептора који се активира пролифератором пероксизома 1-алфа (ПГЦ-1) , транскрипциони фактор А, митохондријски (ТФАМ) и Нрф1 путеви који блокирају фисију митохондрија [33] и одржавају стабилност његове мембране [32].

4. Модулација ПД помоћу фитохемикалија кроз циљање митохондрија

Секундарни метаболити су показали обећавајуће ефекте на неуродегенеративне болести, посебно на ПД, циљајући митохондрије [19,25,34]. ПД је комплексна неуродегенеративна болест коју карактеришу митохондријална дисфункција, оксидативни стрес и неуро инфламација. У овој линији, ефекти полифенола, терпена/терпеноида и алкалоида су истакнути на митохондрије у ПД кроз различите механизме.

4.1. Ефекти полифенола на митохондрије у ПД

Полифеноли су кључни секундарни метаболити у модулацији митохондрија током ПД. Ови секундарни метаболити имају структуру засновану на фенилним прстеновима, укључујући четири главне категорије флавоноида, лигнана, стилбена и фенолних киселина [6,13,25]. Флавоноиди, заузврат, имају седам подјединица које укључују флавонол, флавон, флаванон, флаванонол, флаванол, антоцијанин и изофлавон [13,35]. Полифеноли спречавају стварање погрешно савијене агрегације -синуклеина, као и ублажавају оксидативни стрес, апоптотичке и инфламаторне процесе узроковане кваром митохондрија [21].

Баицалеин је водећи активни флавонски елемент корена Сцутеллариа баицаленсис и смањује квар митохондрија у ин виво и ин витро експерименту изазваном 6-хидроксидопамином (6-ОХДА) [36,37]. У изолованом митохондрију мозга, третман баикалеином је смањио генерисање РОС изазвано ротеноном, недостатак АТП-а и отицање митохондрија. Изванредно, баицалеин је повећао респираторно дејство митохондрија у изолованим митохондријама. Ови налази имплицирају да је баицалеин прави антиоксидант са циљаним митохондријама са превентивним својствима против неуротоксичности изазване ротеноном [38].

Пуерарин, изофлавон добијен из Пуерариа тхомсонии, показао је терапеутске ефекте на митохондрије кроз смањење токсичности 1-метил-4-фенилпиридинијума (МПП плус)- индукованог ин витро модела ПД [36]. У ПЦ12 ћелијама и примарним неуронима средњег мозга пацова, пуерарин је смањио неуротоксичност посредовану азотним оксидом (НО) у ПД преко регулације митохондријалног ензима аргиназе-2 за селективну регулацију митохондријалне дисфункције [39]. Поред тога, квар убиквитин-протеазомског система у неурону је опширно утврђен као погоршање ПД. Пуерарин је такође спречио апоптозу у МПП плус-индукованим СХ-СИ5И ћелијама повећањем преживљавања ћелија, повећањем морфолошких промена и смањењем брзине апоптозе модулацијом убиквитин-протеазомског система [40]. У другој студији, флавоноиди су указивали на терапеутске потенцијале на комплекс ензима митохондрија И (нпр. лутеолин, фисетин, робинет, мирицетин, рамнетин и баикалеин) и ИИИ (нпр. хиспидулин и еупафолин) [13]. Поред тога, флавоноиди су бранили од смањења допамина и иницирања РОС-а у ПД [25].

Полифеноли као што су кверцетин и ресвератрол у црном вину такође су показали терапеутски потенцијал на митохондрије тако што су инхибирали апоптозу [13,20]. Третман ресвератролом је такође обновио потенцијал митохондријалне мембране изазван ротеноном, измењену динамику митохондрија и издужене фрагментоване митохондрије у ћелијама СХ-СИ5И [41]. Кверцетин је такође играо суштинску улогу у промовисању митохондријалне биогенезе [42]. У ћелијама СХ-СИ5И изложеним МПП плус или липополисахаридима (ЛПС), предтретман кверцетином је значајно смањио оштећења митохондрија. Тирозин хидроксилаза и протеини који контролишу митохондрије били су појачани кверцетином [43]. Као што је раније описано, ПД је узрокована кваром митохондрија и лошом митофагијом. У ћелијама ПЦ12 третираним 6-ОХДА, примена кверцетина је побољшала контролу квалитета митохондрија, смањила оксидативни стрес и подигла нивое маркера митофагије. Штавише, код пацова са ПД, кверцетин је ублажио 6-ОХДА-индуковану прогресију моторних абнормалности сличних ПД, смањио смрт неурона и смањио митохондријалну дисфункцију [44]. Даља истраживања су сугерисала да се претпоставља да ће анализа кверцетина поправити абнормалности митохондријалног ЕТЦ-а и да је појачана. Ова активност је основа неуропротекције приказане код паркинсонизма изазваног митохондријалним неуротоксином [45]. Хиперозид, кверцетин 3-о-галактозид, је флавонол гликозид који је смањио митохондријску апоптотичку сигнализацију у ПЦ12 ћелијама у ин витро експерименту [46].

Силибинин, флавонолигнани екстраховани из Силибум марианум, показао је модулациону улогу на потенцијалима митохондријалних мембрана (ММП) у ин виво експерименту на МПТП-индукованом моделу ПД код мишева [47]. Силибинин неуропротективни механизам укључује смањење оштећења митохондрија и јачање оксидативног одбрамбеног система. Допаминергичка заштита нерава постиже се стимулацијом митофагије, чиме се отклањају штетне последице оштећених митохондрија. Ови подаци су имплицирали да силибинин има потенцијал да се даље истражи као опција лечења ПД [48]. У другој студији, силибинин је значајно смањио моторно оштећење и допаминергичку неуронску дегенерацију изазвану МПТП. Налази сугеришу да силибинин има такве предности у МПТП-индукованим моделима ПД који се постижу повећањем стабилности потенцијала митохондријалне мембране [49]. Други члан породице лигнана, шисандрин, смањио је нивое РОС, смањио утицај Ца2 плус и повратио капацитет пермеабилности митохондријалне мембране [25].

Нарингенин, флаванон, показао је регулаторни ефекат на неуроне и ублажио функцију митохондрија. Овај ефекат је остварен повећањем ММП и смањењем РОС путем утицаја на Нрф2/АРЕ пут у ин витро експерименту на неуронима мозга Спрагуе Давлеи пацова [50]. Поред тога, нарингенин је инхибирао биоенергетику повезане са митохондријама и редокс дисфункције изазване метилглиоксалом у ћелијама хуманог неуробластома СХ-СИ5И путем Нрф2/ГСХ путева [51]. Показало се да се нарингин, гликозиловани нарингенин, брани од ПД на животињским моделима. У стриатуму и субстантиа нигра парс цомпацта (СНпц) пацова, нарингин је смањио допаминергичку токсичност изазвану ротеноном. Субћелијски, нарингин је смањио ротеноном изазвано смањење митохондријалне функције, стабилности и биоенергије у СНпц животиња, путем Нрф2-посредованог пута [52].

Изоликвиритгенин је халкон флфлавоноид добијен из Глициррхизае ураленсис. Предтретман изоликвиритгенином у потпуности је инхибирао производњу РОС, као и дисипацију ММП и присуство цитокрома ц у цитоплазми [53]. Индуктори Нрф2/АРЕ пута, као што је изоликвиритгенин из сладића, показали су потенцијално очување митохондријалне функције у моделима оксидативног стреса и неуродегенеративних болести, а такође су обезбедили јединствену стратегију за превенцију и лечење неуродегенеративних поремећаја повезаних са старењем, посебно ПД [23] .

Фенолне киселине, подскуп фенола, укључујући елагинску киселину и ферулну киселину, утицале су на митохондрије и на тај начин их штитиле од путева везаних за РОС [32]. Протокатехијски алдехид је још једна фенолна киселина добијена из корена Салвиа милтиоррхиза, која има заштитни ефекат на митохондрије тако што блокира производњу РОС и одржава активност комплекса И у МПП плус инкубираним СХ-СИ5И ћелијама процењеним у ин витро експерименту [15] . У овој линији, друга фенолна киселина, кафеинска киселина, добијена из чаја, вина, кафе, итд., блокирала је производњу РОС и нормализовала активност митохондрија у 6-ОХДА-индукованом СХ-СИ5И ћелијском моделу ПД [54]. У МПТП животињском моделу ПД, фенетил естар кафеинске киселине смањио је допаминергичку неуродегенерацију и губитак допамина. Штавише, смањио је неуротоксичност изазвану МПП плус ин витро и ефикасно спречио МПП плус индуковану митохондријални цитохром ц и апоптозу. Као резултат тога, кафеинска киселина може бити од помоћи у одлагању или заустављању прогресије ПД [55].

Главни антиоксиданси садржани у девичанском маслиновом уљу су фенолни производи, а по количини, класа секоиридоида је најзаступљенија у маслиновом уљу [6]. Олеуропеин и лигстрозид су два главна секоиридоида која се налазе у маслиновом уљу и могу се произвести против хидрокситирозола и тирозола. Олеуропеин је смањио стопу супероксид ањона у митохондријама [56]. У раствореним ћелијама мозга мишева, хидрокситиросол је спречио деполаризацију потенцијала митохондријалне мембране и смањио функције митохондријалних комплекса И, ИИ и ИВ. Тиросол је показао одбрамбену функцију против МПП плус у допаминергичким неуронима [6]. У складу са тим, полифеноли зеленог и црног чаја имају невероватно јак антиоксидативни ефекат уклањања радикала на мембранске фрагменте митохондрија у мозгу [18]. Полифеноли чаја могу да сачувају допаминске неуроне драматично потискујући оштећења повезана са ДА, инхибирајући ДА оксидацију, коњугујући са ДА кинонима, уклањајући РОС и модулишући антиоксидативне сигналне путеве Нрф2-Кеап1 и ПГЦ-1 [57 ]. У складу са модулацијом Нрф2, пиноцембрин, флавоноид у прополису, обезбедио је митохондријалну и ћелијску сигурност супресијом ЕРК1/2 и слабљењем Нрф2 [58].

Куркумин, полифенол добијен из Цурцума лонга, штитио је митохондријалну функцију у ПД блокирањем активности МПП плус и РОС производње у ин виво и ин витро експерименту [36,42,59] и спречавајући оштећење митохондријалне мембране у ПД [18,19 ,34]. Циљајући тачан механизам, ванилин, фенолни алдехид, смањио је производњу РОС изазвану ротеноном и митохондријалну неисправност у ћелијама СХ-СИ5И [54]. Као друго фенолно једињење, лутеолин, добијен из зрелог семена Перилла фрутесценс, такође је играо превентивну улогу у производњи РОС и одржавао активност митохондрија на нормалном нивоу [46,60]. Друго фенолно једињење, епигалокатехин галат (ЕГЦГ), врста катехина добијеног из зеленог чаја, инхибира квар митохондрија путем стимулације АМП-активираног пута протеин киназе (АМПК) [61].

Хесперидин, флавоноидни гликозид који се често примећује у цитрусном воћу, показао је заштитни ефекат на митохондрије модулацијом митохондријалног комплекса И, ИВ и В у ин виво експерименту на мишевима [62]. Хемијске структуре флавоноида/фенолних једињења су дате на слици 2.

Стога је неколико студија потврдило да флавоноиди и фенолна једињења могу бити корисни у превенцији/лечењу ПД-а циљањем на митохондрије и сродне апоптотичке/оксидативне медијаторе, укључујући ММП, РОС, Нрф2/АРЕ, НО, ЈНК, п38МАПК, Бцл{{2} }/Бак однос, ПИ3К/Акт, нуклеарни фактор Капа-Б (НФ-κБ), ПГЦ-1 и активност комплекса И, ИИ и ИВ.

4.2. Алкалоиди и митохондрије у ПД

Алкалоиди су примарне фитокемикалије са атомима азота, обично као део цикличног система или у комбинацији. Ова класа фитокемикалија утиче на друштвени живот, економски статус и здравствене аспекте људског живота код различитих болести, посебно ПД [63,64]. Никотин је природни алкалоид који се налази у корену и лишћу Ницотиана табацум. Такође је претежно присутан у мањим количинама у разним врстама породице Соланацеае, као што су кромпир, парадајз, патлиџан и паприка чили. Никотин инхибира ЕТЦ од НАДХ до комплекса И, блокира деловање НАДХ-убихинон редуктазе, што резултира мерљивим смањењем уноса кисеоника митохондријама. Супресијом комплекса И, никотин је довео до мањег исцрпљивања електрона и, као резултат, мањег стварања РОС-а [65]. У другој студији, никотин је ометао митохондријски апоптотички пут и штитио неуроне од апоптозе изазване оксидативним стресом [32]. Како наводе Ксие ет ал., никотин је повезан са мањом шансом за добијање ПД. Никотин је потиснуо МПП плус и калцијумом индуковано митохондријално отицање високе амплитуде, као и ослобађање цитокрома ц из интактних митохондрија у ћелијама СХ-СИ5И. Њихови резултати показују да је никотин показао неуропротективни утицај независан од рецептора током ПД тако што је ослабио МПП плус, митохондријални индуковани калцијумом и цитохром ц [66]. Други извештај је показао да никотин посредује митохондријалну динамику и утиче на митохондријалну припадност микротубула, значајно повећава груписање ИП3 рецептора и модулира комуникацију митохондрија-ендоплазматског ретикулума, као и повећава митохондријалну биогенезу у култивисаним неуронима хипокампуса [67]. Никотин је такође показао митохондријалне утицаје у малим дозама ин виво и ин витро, одржавајући митохондријалну функцију у ЦНС пацова [68]. Према овим налазима, никотин је инхибирао Х2О2-индуковану апоптозу астроцита митохондријским путем стимулишући 7 никотинских ацетилхолинских рецептора (7-нАЦхРс), а астроцити који су повезани са имунолошким одговорима су повезани са ПД. Поред тога, с обзиром на способност 7-нАЦхР експримираних у астроцитима, то би могао бити потенцијални терапијски приступ за неуродегенеративне болести [69].

Кофеин (1,3,7-триметил ксантин) је природни алкалоид који се налази у биљкама кафе, чаја и какаоа [70]. Кофеин може блокирати производњу РОС и побољшати активност митохондрија. Такође повећава формирање митохондрија тако што стимулише Нрф2-кеап1 и ПГЦ-1 који су укључени у биогенезу митохондрија, као и имају међусобно повезане антиоксидативне и антиинфламаторне механизме. Поред тога, кофеин враћа транскрипционе гене укључене у различите активности као што су ћелијска смрт, контрола ћелијског циклуса, оксидативни стрес и експресија гена повезаних са митохондријском функцијом [70].

Берберин је изохинолински алкалоид који се налази у разним лековитим биљкама, посебно у онима које припадају роду Берберис [71]. У животињским моделима ПД, показало се да берберин има неуропротективна својства. У том циљу, истраживачи су истраживали субћелијску локализацију и пермеабилност крвно-мождане баријере (БББ) берберина у ћелијском моделу ПД и моделу ПД зебрице користећи флуоресцентно обележен дериват берберина [72,73]. У њиховој студији, дериват берберина је показао своје анти-ПД дејство тако што је лако прошао кроз БББ. Такође се брзо и прецизно акумулира у митохондријама ПЦ12 ћелија, према анализи субћелијске локализације. Штавише, штити од 6- ОХДА-индуковане ћелијске смрти, ублажава понашање слично ПД-у изазвано МПТП-ом и повећава губитак допаминергичких неурона у мозгу зебрице погођене ПД [72].

Ембелин је природни биљни производ откривен у плодовима Лисимацхиа пунцтата (Примулацеае) и Ембелиа рибес Бурм (Мирсинацеае) [74]. Налази показују да почињу очуване Н27 допаминергичке ћелије из МПП плус-индукованог оксидативног стреса и апоптозе. Ћелије третиране Ембелином имале су више нивое пАМПК, СИРТ1 и ПГЦ1, што указује на побољшану митохондријалну биогенезу. Поред тога, ембелин је обезбедио ин виво заштиту од МПТП-индукованог смањења стријаталног допамина и пута митохондријалне биогенезе [75].

Изорхинхофилин је значајан тетрациклични оксиндол алкалоид идентификован из кинеског биљног лека Унцариа рхинцхопхилла, који се генерацијама користи у источној Азији за ублажавање неуролошких поремећаја [76]. Истраживање је открило да је изоринхофилин значајно смањио МПП плус -индуковану апоптотичку ћелијску смрт у ПЦ12 ћелијама и масовно смањио МПП плус -индуковане стресне реакције ендоплазматског ретикулума, од којих су оба умешана у допаминергичку неуронску смрт у ПД [77]. У другој студији, показало се да јединствени алкалоид леонин, добијен из Херба Леонури (традиционалне кинеске медицине), има заштитни ефекат на митохондрије код ПД и блокира оксидативни стрес [78].

Претходно поменуте студије су имплицирале могућу примену алкалоида у циљању митохондрија ка превенцији и лечењу ПД. Сходно томе, алкалоиди модулишу неколико сигналних/медијатора, укључујући РОС, Нрф2-кеап1, ПГЦ-1, пАМПК, 7-нАЦхРс и СИРТ1.

4.3. Терпени и митохондрије у ПД

Терпени су класа секундарних метаболита биљака који поседују неуропротективне ефекте регулацијом путева повезаних са митохондријама. Терпени/терпеноиди су направљени од изопренских јединица или модификованих структура. На основу броја изопренских јединица у њиховој молекулској структури, терпени/терпеноиди су класификовани у монотерпене, сесквитерпене, дитерпене, тритерпене и тетратерпене [79].

Каротеноиди се налазе у изобиљу у фотосинтетичким пигментима биљака, а њихов молекуларни састав су тетратерпени (8-изопрен полимер). Ликопен, природни каротеноид, побољшао је способност структурне мембране митохондрија и однос АТП-а док је инхибирао Бак, а повезано смањење нивоа Бцл-2 пружило је заштиту од запаљења и оксидативног стреса у неуронским ћелијама [32]. У другој студији, третман ликопеном је смањио деполаризацију митохондрија и ослобађање цитохрома ц у неуронима, што сугерише да је очуван интегритет митохондријалне мембране [80]. Поред тога, ликопен је смањио МПП плус -индуковану митохондријску РОС генерацију, као и митохондријалне морфолошке промене. У њиховој студији, ликопен је потиснуо МПП плус -индуковано отварање пора прелаза митохондријалне пермеабилности (МПТ). Превентивне предности ликопена према МПП плус-индукованој цитотоксичности могу бити последица његовог учешћа у повећању митохондријалне активности. Ови налази имплицирају да би ликопен могао бити користан терапијски приступ за ПД [81].

Каур ет ал. такође је известио да ликопен инхибира ослобађање цитокрома ц из митохондрија. Налази подржавају терапеутски потенцијал суплемената ликопена код ПД изазваног ротеноном, који је показао корисне ефекте код неуродегенеративних болести модулацијом оксидативног стреса [82]. Астаксантин, каротеноид кето структуре у микроалги Хаематоцоццус Плувиалис, спречио је квар митохондрија и модулирао производњу РОС у ин виво и ин витро експерименту [83]. Астаксантин естар докозахексаенске киселине ацилиран је у великој мери инхибирао напредовање ПД у моделу мишева изазваног МПТП. Показао је потенцијалну улогу у регулисању смрти допаминергичких неурона у мозгу путем митохондрија посредованог пута, као и ЈНК и п38МАПК путева [84].

У ћелијама СХ-СИ5И, пентациклични тритерпеноид назван азијска киселина брани од оштећења ћелија и квара митохондрија узрокованих Х2О2 или ротеноном. Повећање ањонског канала зависног од напона и дисперзије потенцијала митохондријалне мембране изазвано ротеноном је блокирано азијском киселином. Поред тога, за стабилност мембране митохондрија, азијска киселина је смањила производњу Бака и повећала ниво Бцл-кЛ [85]. У ћелијском моделу изазваном ротеноном, азијска киселина је спасила митохондрије од оксидативног оштећења и апоптозе. Азијска киселина је такође повећала ММП у изолованом моделу митохондрија, чувајући интегритет мембране и стварање АТП-а. Налази показују да су митохондрији есенцијални у ПД, а азијска киселина је обећавајућа опција за превенцију и лечење ПД [86].

Андрографолид, дитерпеноидни лактон, показао је заштитни ефекат на митохондрије блокирањем производње РОС-а и модулацијом митохондријалног квара балансирајући ниво АТП-а у ин виво и ин витро моделима. Андрографолид је такође побољшао делецију деполаризованих митохондрија путем пута који зависи од паркина [87]. Код мишева изложених МПТП, третман андрографолидом је ублажио поремећаје у понашању и смањио губитак допаминергичких неурона, као и ћелијску смрт ин витро изазвану ротеноном. Током ПД, андрографолид је спречио прекомерну фисију митохондрија и оштећење неурона [88].

Карнозна киселина, дитерпен у рузмарину, стимулише фузиони протеин митохондрија, митофузин 1 и 2 (МФН1 и МФН2) и оптичку атрофију 1 (ОПА1). Такође је блокирао протеин 1 (ДРП1) повезан са фисионим протеином динамином. Поред тога, паркин је активирао ИКК/НФ-κБ пут и повећао производњу протеина ОПА1 карнозном киселином [89]. У овој линији, карнозна киселина је смањила негативан утицај паракват модела ПД на митохондријалну активност, док је смањила генерисање РОС/реактивних азотних врста (РНС). Сходно томе, карнозна киселина је стимулисала Нрф2 у СХ-СИ5И ћелијама модулацијом ПИ3К/Акт пута, што је резултирало вишим антиоксидативним ензимима [90]. ММП је поремећен, протеин ањонски канал 1 зависан од напона (ВДАЦ1) је блокиран, а цитосолни цитокром ц је повећан у СХ-СИ5И ћелијама након третмана са 6-ОХДА; међутим, карнозна киселина је спречила такве ефекте. Стимулацијом митофагије посредоване ПИНК1/паркином, чини се да карнозна киселина ублажава неуротоксичност 6-ОХДА [91]. Као резултат тога, карнозна киселина се може сматрати неуропротективним леком за лечење ПД путем путева повезаних са митохондријама.

Показало се да бозвеличне киселине, група пентацикличних тритерпена, из рода Босвеллиа, смањују квар митохондрија изазваног ротеноном инхибирањем интерлеукина (ИЛ)-6/претварача сигнала и активатора транскрипције-3 (СТАТ3 )/НФ-κБ сигнални путеви [92]. Мучна киселина је тритерпен који се налази у лековитим биљкама, укључујући Роса ругоса и Потентилла Цхиненсис који је значајно потиснуо интрацелуларну агрегацију РОС-а и однос Бак/Бцл-2 изазван МПП плус у ћелијама СХ-СИ5И. Овај ефекат је првенствено остварен кроз стимулацију ПИ3К/Акт/ГСК{10}} сигналног пута. Њихови резултати показују да би мучна киселина могла бити могући кандидат за више претклиничких истраживања у вези са превенцијом и лечењем ПД [93].

Цаталпол, иридоидни глукозид екстрахован из корена Рехманниа глутиноса Либосцх, смањио је квар митохондрија кроз смањење производње АТП-а и повећање нивоа МПП плус. Такође је смањио унос калцијума у ​​неуронске ћелије, накупљање РОС-а и МПТ поре [94,95].

Међу осталим терпеноидима, гинсенозиди-Рг1, тритерпеноид са водећом улогом у ефикасности гинсенга, може имати превентивни ефекат на оксидативни стрес против квара митохондрија у експерименту ин виво [96,97]. Гинсенг, корен врсте Панак (Аралиацеае), је традиционални кинески биљни лек и уобичајена и веома коришћена природна медицина у савременом времену. Гинсенозиди су главне фармаколошки активне компоненте гинсенга и повезују се са већином деловања гинсенга [98]. Показало се да гинсенозиди-Рг1 (Г-Рг1) поседују терапеутске предности са нижом ин витро и ин виво токсичношћу. Такође помаже код различитих неуролошких поремећаја, посебно прогресивних неуродегенеративних болести као што је ПД [99]. Такви ефекти гинсенозида-Рг1 укључују побољшање антиинфламаторне, антиоксидативне и анти-апоптотске улоге. Такође је показао потенцијал за сузбијање ексцитотоксичности и прекомерног прилива Ца2 у неуроне, одржавање ћелијске концентрације АТП-а и заштиту структурног интегритета неурона. Вишак водоник пероксида и других РОС произведених високо реактивним концентрацијама гвожђа може довести до квара митохондрија и побољшаног метаболизма допамина. Гинсеносидес-Рг1(Г-Рг1) смањили су број ћелија које боје гвожђе у СН мишева третираних МПТП [96]. Такође је откривено да је гинсенозид Рб1 (на 10 М) значајно побољшао преживљавање ћелија у поређењу са контролама тако што је повратио ММП и смањио прекомерни прилив Ца2 у митохондрије, што је резултирало повећањем енергије коју производе митохондрије у примарно култивисаним допаминергичким неуронима миша. Поред тога, откривено је да гинсеносиде Ре поправља и надокнађује одређене недостатке митохондријалног комплекса ИВ у ПИНК1-нултим допаминергичким ћелијским линијама повећањем нивоа експресије пратилаца ЛРППРЦ, Хсп90 и Хсп60 кроз обнављање оптималне сигнализације НО. Нотогинсенозид Р2 (НГР2), нотогинсенозид изолован из П. нотогинсенг, смањио је смрт митохондрија у СХ-СИ5И ћелијама путем МЕК1/2–ЕРК1/2 путева и потиснуо 6-ОХДА-индуковани оксидативни стрес. Водени екстракт корена П. гинсенга такође инхибира ћелијску смрт у СХ-СИ5И ћелијама третираним МПП плус смањењем прекомерне синтезе РОС и инхибирањем апоптотичког пута зависног од митохондрија, на шта указује смањен однос Бак/Бцл-2, цитохром ц ослобађање и активност каспазе{45}} [100]. Хемијске структуре алкалоида/терпеноида дате су на слици 3.

Све у свему, терпен/терпеноиди су показали повољне анти-ПД ефекте циљајући митохондрије, чиме су потиснули комплексну активност И–ИИИ, ПИНК1/паркин, РОС, Бак, ЈНК/п38МАПК, ИКК/НФ-κБ, ВДАЦ1, ПИ3К/Акт/ГСК{{ 6}} и ИЛ-6/СТАТ3/НФ-κБ. Табела 1 показује модулаторне ефекте биљних секундарних метаболита на митохондрије и међусобно повезане медијаторе ка превенцији/лечењу ПД.

5. Закључци

Митохондрије су обећавајуће мете у борби против неколико неуродегенеративних болести, посебно ПД. Пошто комплекси/ензими митохондрија и међусобно повезани оксидативни/апоптотички медијатори играју кључну улогу у ПД, обезбеђивање вишециљних терапија против ове болести могло би отворити нове путеве ка проналажењу обећавајућих третмана. Секундарни метаболити биљака су мултициљани агенси у борби против неуродегенерације, који користе антиинфламаторне, антиапоптотске и антиоксидативне ефекте. Потенцијал фитокемикалија у истовременом циљању митохондрија и међусобно повезаних медијатора могао би утрти пут у лечењу ПД. У овој линији, активност комплекса ИВ, МИМП. ПИНК1/паркин, РОС. НЕ Бц-2/Бак однос, ПГЦ-1 ,пАМПК, -нАЦхРс и СИРТ1, Нрф2/АРЕ, ИНК/п38МАПК, ИКК/НФ-КБ, ПИ3К/Акт/ГСК-3 , ВДАЦл и СТАТ3/НФ-кБ су модулисани фитокемикалијама које пролазе кроз митохондрије ка лечењу/превенцији ПД (Слика 4).

Упркос њиховој ефикасности, фитокемикалије пате од лоше биодоступности, нестабилности/растворљивости/селективности, брзог метаболизма и клиренса који ограничавају њихову концентрацију у плазми и терапеутску примену у ПД. Дакле, истраживање одговарајућих система за испоруку (нпр. наночестице, мицеле, липосоми и наночестице чврстих липида) за фитокемикалије би могло да се супротстави ограничењима у њиховој примени у борби против ПД повећањем ћелијске апсорпције, биорасположивости, ефикасности и специфичности неуропротективних биљака. изведени секундарни метаболити [79].

Слика 4. Фитокемикалије користе неколико механизама у лечењу ПД који пролази кроз митохондрије. Упркос њиховој ефикасности, фитокемикалије пате од лоше биодоступности, нестабилности/растворљивости/селективности, брзог метаболизма и клиренса који ограничавају њихову концентрацију у плазми и терапеутску примену у ПД. Дакле, истраживање одговарајућих система за испоруку (нпр. наночестице, мицеле, липосоми и наночестице чврстих липида) за фитокемикалије би могло да се супротстави ограничењима у њиховој примени у борби против ПД повећањем ћелијске апсорпције, биорасположивости, ефикасности и специфичности неуропротективног биљног порекла. секундарни метаболити [79]. Ова студија наглашава потенцијал фенолних једињења, алкалоида, терпеноида и разних фитокемикалија у борби против ПД који пролази путевима повезаним са митохондријама. Будући извештаји би требало да укључују додатне претклиничке студије како би се открило критично циљање митохондрија у ПД праћено добро контролисаним клиничким испитивањима за процену фитокемикалија као ефикасних третмана. Поред тога, откривање директне улоге митохондрија и сродних корисних ефеката биљних секундарних метаболита у претклиничким и клиничким знацима ПД било би од великог значаја. Такви извештаји ће додатно нагласити потенцијал фитокемикалија у превенцији, управљању и лечењу ПД.