Циљање С100Б протеина као сурогатног биомаркера и његове улоге у различитим неуролошким поремећајима, део 1

Апстракт:

Неуролошки поремећаји (НД) су компликације повезане са централним нервним системом (ЦНС) које потичу од појачаног оксидативног стреса, митохондријалног отказивања и прекомерне експресије протеина попут С100Б.

Са старењем становништва, здравствени проблеми старијих постају све важнији. Међу њима, митохондријска инсуфицијенција је један од здравствених проблема због којих су старије особе веома забринуте. Неуспех митохондрија не утиче само на физичке функције, већ може и да повреди памћење.

Митохондрије су органска материја у ћелијама, а њихова функција је да претварају енергију из хране у хемијску енергију која се може искористити за животне активности ћелије. Отказивање митохондрија ће довести до недовољне енергије и лако довести до опадања физичких функција, као што су моторичке способности, имунитет и памћење.

Међутим, треба напоменути да неуспех митохондрија не мора нужно да повреди памћење. Тек када степен оштећења митохондрија буде озбиљнији, то ће утицати на памћење? Различите врсте меморије ће бити погођене у различитом степену. На пример, просторна меморија и ситуационо памћење ће бити знатно погођени.

Међутим, чак и суочени са негативним утицајем митохондријалног отказа на памћење, не треба да будемо обесхрабрени. Пошто се савремена медицинска технологија у одређеној мери развила, може нам ефикасно помоћи да се носимо са проблемом митохондријалног отказивања. На пример, правилна исхрана и вежбање могу ублажити последице митохондријалног отказа; а електрична стимулација и терапија лековима су такође ефикасни третмани.

Због тога треба да задржимо позитиван став, да водимо здрав начин живота, да останемо здрави и да ефикасно спречавамо и решавамо здравствене проблеме изазване митохондријалним затајењем, да бисмо одржали добро памћење и квалитет живота. Види се да треба да побољшамо памћење, а Цистанцхе може значајно да побољша памћење јер може да регулише и равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на сазнајте начине да побољшате своје памћење

С100Б је хеликс-петља-хеликс протеин са доменом који се везује за калцијум који је повезан са различитим неуролошким поремећајима кроз активацију МАПК пута, и повећану експресију НФ-кБ која резултира преживљавањем ћелија, пролиферацијом и регулацијом гена.

С100Б протеин игра кључну улогу у Алцхајмеровој болести, Паркинсоновој болести, мултиплој склерози, шизофренији и епилепсији јер висока експресија овог протеина директно циља астроците и промовише неуроинфламацију. У стресним условима, С100Б производи токсичне ефекте посредоване преко рецептора за везивање напредних производа гликације (АГЕ).

С100Б такође посредује у неуропротекцији, минимизира микроглиозу и смањује експресију фактора туморске некрозе (ТНФ-алфа), али то су механизми зависни од концентрације. Повећани ниво С100Б је користан за процену ослобађања инфламаторних маркера, азотног оксида и губитка неурона који зависи од ексцитотоксичности.

Овај преглед резимира улогу С100Б у различитим неуролошким поремећајима и потенцијалним терапијским мерама за смањење преваленције неуролошких поремећаја.

Кључне речи: С100Б, неуролошки поремећаји, астроцити, инфламаторни цитокини, микроглиоза, фактор туморске некрозе.

1. УВОД

Неуродегенеративне поремећаје карактерише селективна дисфункција и постепени губитак неуронских популација повезаних са патолошки измењеним протеином који се углавном таложи у мозгу и кичменој мождини [1].

Депозиција екстрацелуларних и интрацелуларних протеинских фибрила, оксидативни стрес и дисфункција митохондрија су кључне патолошке карактеристике многих различитих неуролошких поремећаја.

Оксидативни стрес је индикована прекомерном производњом реактивних врста кисеоника (РОС) које могу изазвати мутације митохондријске ДНК, уништити респираторни ланац, променити пермеабилност мембране и утицати на хомеостазу калцијума и системе заштите митохондрија [2].

Током нормалних физиолошких услова, 1–5% О2 се трансформише у РОС, тако да већина процена сугерише да се већина интрацелуларних РОС производи из митохондрија.

Митохондријски супероксидни радикали се производе првенствено у ланцу транспорта електрона (ЕТЦ), односно комплексима И и ИИ. Комплекс ИИИ је главно место производње РОС у нормалним метаболичким условима, и због тога слободни радикали могу директно да нападну респираторни ланац митохондрија [3]. Када слободни радикали нападају митохондријску ДНК, они могу појачати оксидативни стрес смањујући експресију критичних протеина који су важни за транспорт електрона; ово доводи до зачараног круга РОС-а и дисрегулације органа који на крају покреће апоптозу [4].

Штавише, ЕТЦ је посебно склон оштећењима посредованим и НО- и ОНОО. Оксидација и нитрација протеина у ЕТЦ-у резултирају измењеном функцијом многих метаболичких ензима [5]. Хронична изложеност РОС може довести до оксидативног оштећења митохондрија и различитих ћелијских протеина, нуклеинских киселина и липида, а акутна изложеност РОС може инактивирати комплексе И, ИИ и ИИИ, што доводи до гашења производње енергије митохондрија што доводи до смрти неурона [6 ].

Азот оксид (НО) је кључни секундарни ћелијски транспортер који у наномоларној концентрацији инхибира активност ензима цитокромоксидазе (комплекс ИВ), нарушава метаболизам митохондрија и доприноси стварању слободних радикала.

НО реагује са овим негативно наелектрисаним ањонским честицама и формира пероксинитрит, који је штетнији цитотоксични агенс од НО и посредник оштећења васкуларног ткива и узрок смрти неурона. Последњих деценија, ове слободно наелектрисане честице су биле снажно повезане са неуролошким поремећајима као што је Алцхајмерова болест (АД) [7].

Отприлике 90%-95% укупне производње аденозин трифосфата (АТП) међу аеробним ћелијама треба кисеоник. Синтеза АТП-а преко респираторног ланца митохондрија је резултат транспорта електрона преко ЕТЦ-а који спаја оксидативну фосфорилацију мелатонина, митохондрија и ћелијске биоенергетике [8].

Произведени супероксидни јони неутралишу се интрамитохондријалним редокс системима који су отпорни на оксидативно оштећење и побољшавају производњу АТП-а. Старење оштећеног митохондрија и неуродегенеративне болести нису у стању да задовоље потребну потражњу за енергијом и на крају изазивају смрт неуронских ћелија.

Велика количина НО која се ослобађа из глијалних ћелија кроз експресију иНОС након њихове стимулације је неуротоксична јер изазива оксидативни стрес, ексцитотоксичност и митохондријалну дисфункцију [9].

У једној од пријављених студија када су митохондрије мозга старих пацова упоређене са митохондријама младих пацова, пронађено је значајно ендогено смањена активност антиоксиданата и супероксид дисмутазе, због прекомерне оксидативне повреде топротеина и липида и активности нижег митохондријалног комплекса И, ИВ и В. .

НО је мултициљани инхибитор митохондријалне оксидативне фосфорилације и истакнутије инхибира комплекс И и ИИ [10]. Протеин С100Б припада мутагеној породици са 25 чланова (као што је калмодулин/парвалбумин/тропонин Ц) и добио је име због своје растворљивости у 100% засићени раствор амонијум сулфата на неутралном пХ.

Први члан ове породице била је нефракционисана мешавина два протеина С100А1 и С100Б [11-13]. Структурно, протеин С100Б се састоји од два протеина који везују калцијум алфа хеликс-петља-хеликс који су укључени у формирање цитоскелета и ћелијску пролиферацију [14].

Остали чланови протеина С100Б попут С100А1 и С100А8 помажу у контроли вишећелијских функција као што су комуникација ћелија-ћелија, раст ћелија и контракција срчаног мишића помоћу каскаде ослобађања калцијума индукованог калцијумом (ЦИЦР) [15]. Интрацелуларна сигнализација ових протеина је иницирана екстрацелуларним стимулусима кроз интеракцију са различитим ћелијским протеинима познатим као циљни протеини [16].

Перзистентни рецептор за активацију крајњег продукта гликације (РАГЕ) помоћу С100Б при микромоларној концентрацији производи радикале кисеоника у великим количинама који доводе до дисфункције митохондрија и апоптозе. Штавише, ова концентрација је пријављена за иНОС уп-регулацију да изазове ослобађање НО и НО зависне неуронске и глије смрти, олакшавајући смрт неурона посредовану глутаматом, повећање експресије ЦОКС-ИИ у микроглијама, повећање производње РОС у неуронима и заустављање ћелијског циклуса [17].

Код пацова, иНОС је стимулисан С100Б првенствено у кортикалним астроцитима преко пута трансдукције сигнала који укључује активацију транскрипционог фактора НФ-кБ. Активација НФ-кБ је потврђена транслокацијом п65 НФ-кБ подјединице и стимулацијом транскрипционе активности НФ-кБ [18]. Штавише, оксидативни стрес услед производње РОС изазива мутације митохондријалне ДНК, дисфункцију респираторног система митохондрија, промене пермеабилности мембране и утиче на баланс калцијума и одбрамбени систем митохондрија.

Све поменуте промене доводе до развоја неуродегенеративних болести, као што су АД, ПД и АЛС [5]. Научници су известили да С100Б протеин контролише активацију глиал фибриларног киселог протеина (ГФАП), полимеризацију тубулина и поправку ДНК [19] .

ГФАП је карактеристичан протеин средњег филамента (ИФ) у астроцитима који су врста макроглијалних ћелија у ЦНС-у које контролишу хомеостазу мозга у здравом и болесном стању. Астроцити би требало да буду реактивни фенотип код акутне ЦНСтрауме, исхемије и неуродегенеративних поремећаја. Ови астроцити активирају заштиту ћелија која индукује хемотаксију, ослобађање проинфламаторних цитокина путем НФ-к и п38МАПК сигнализације [20].

Брандт ет ал. 2017. је показао да се дисфункција микротубула односи на неке од дегенеративних догађаја као што су синаптичко оштећење повезано са губитком дендритских бодљи, дендритичко поједностављење које је повезано са обимом стабилности микротубула и ћелијске смрти што представља корисну мету за спречавање неколико процеса дегенерације у АД [21 ].

Тау протеин повезан са микротубулама игра важну улогу у стабилизацији склапања микротубула и ћелијске морфологије. У АД, хиперфосфориловани тау протеини се агрегирају у упарене спиралне филаменте и акумулирају у неуронима уз формирање неурофибриларних запетљака. Свака неравнотежа у регулацији С100Б протеина, киназа и протеинских фосфатаза је директан узрок хиперфосфорилације тау[22]. Дакле, инхибитор С100Б протеина или његова регулација наниже могу бити корисни за спречавање тауопатије у АД.

Ослобађање протеина С100Б у телу контролише метаболички стрес попут хипоксије или недостатка глукозе током развојне фазе астроцита. Ослобађање се стимулише као одговор на спољашње стимулусе као што су 5ХТ, глутамат, проинфламаторни цитокини (ИЛ-1 бета и ТНФ-алфа), -амилоидни пептиди, лизофосфатидна киселина, природни биљни антиоксиданти (епикатехин и ресвератрол) и повећањем концентрација калцијума [23].

Код ПД, повећање експресије каспазе-3 и активација иНОС-а доводи до смрти допаминергичких ћелија и производње апоптотичких тела [24, 25]. Слично, азот оксид који ослобађа С100Б узрокује да астроцити пролазе кроз апоптотску смрт ћелија [26].

Током болести, С100Б, алфа-бета, АГЕ и РАГЕ лиганди као што су ТРР, ХМГБ1, С100А6, С100А8/А9 и С100А12 почињу да се акумулирају у неуронској ћелији, што је више заступљено у допаминергичкој ћелији.

Секреција С100Б и хронична активација РАГЕ повезана са неуропатолошким маркерима као што су активација микроглије РОС, формирање НФТ, дегенерација неурита и неуронска апоптоза доводе до когнитивног оштећења [27].

Код шизофреније, накнадно ослобађање С100Б из ​​глијалних ћелија, НК ћелија и ЦД8+ лимфоцита повећава ниво цитокина и предложени је маркер дисфункције глија ћелија. Штавише, С100Б такође показује својства слична садипокину и може бити неуравнотежен код шизофреније због поремећене сигнализације инсулина која такође ослобађа слободне масне киселине из масног ткива [28].

На експресију С100Б утиче старење. У доступној литератури, истраживач је пронашао промене везане за узраст у експресији С100 код различитих врста.

Неки аутори су предложили повећање експресије С100 у можданој кори и хипокампусу активирањем астроцита са годинама [29]. Пост мортем студија је показала да се број С100Б-позитивних ћелија и ткива које се састоје од С100Б мРНК и С100Б протеина повећава са старењем. У случају прекомерне експресије С100, протеин појачава производњу проинфламаторних цитокина, што има штетан утицај и доприноси апоптози неурона и глијалних ћелија [30].

Поред тога, хипокампус је посебно осетљив на старење, што може допринети поремећају просторног учења, док други региони мозга, попут ПАГ-а, могу правилно функционисати. Ови неуролошки поремећаји су вероватно изазвани процесима зависним од Ца{{0}, који утичу на дуготрајну депресију (ЛТД) и дуготрајну потенцирање (ЛТП) [31].

Код пацијената са АД, примећено је присуство високо реактивних астроцита који окружују неуритске плакове у темпоралном режњу. Овај протеин је такође имао повећану реактивност код пацијената са Дауновим синдромом[32]. У деловима кортекса и хипокампуса мозга примећене су промене у експресији С100 у вези са узрастом и полом.

Истраживања су показала да је код женки пацова на почетку фазе мировања редовног процеса забележена максимална експресија С100, док је код мужјака пацова примећена на почетку фазе моторичке активности [33].

Старији пацови имају повећану експресију протеина у поређењу са младим пацовима. Штавише, уочене су значајне разлике у С100 у оквиру разлика у региону мозга код пацова. Неки извештаји су открили да САМП мишеви имају повећан С100Б у хипокампусу и церебралном кортексу у поређењу са контролним мишевима [34]. Закључак доступних података објашњава да на експресију С100Б утиче старење.

Осим С100Б, други протеини који везују калцијум (ЦаБП) чланови породице ЕФ-ханд су парвалбумин, калретинин и калбиндин, чије функције у неуронима су непознате. Али ови протеини имају велико интересовање за неуроанатомију и неуропатологију пошто се показало да имуноцитохемија за парвалбумин, калретинин и калбиндин помаже у карактеризацији хемијских и морфолошких субпопулација неурона у нервном систему [35].

Различити извештаји објашњавају да су ЦаБП укључени у бројне активности, укључујући ћелијску сигнализацију, унос и транспорт калцијума, покретљивост ћелија и интрацелуларно прихватање. Недавни експерименти су показали да су интрацелуларни ЦаБП важне методе у централном и периферном нервном систему за истраживање типологије неурона [36].

Ови протеини садрже различите ЕФ-ручне домене у којима парвалбумин садржи 3 домена, а калретинин и калбиндин оба садрже 6 домена са везивањем 3, 5 и 4 јона калцијума, респективно [37].

Сва три ова ЦаБП-а имају јаку способност везивања калцијума, иако изгледа да њихова кинетика варира, на пример, кинетика спорог везивања је пријављена у условима парвалбумина. Пријављене су различите неуронске подпопулације које експримирају ове ЦаБП.

Углавном, имунореактивне ћелије ових протеина су глатки непирамидални интернеурони и учествују у различитим вишеструким кортикалним круговима који могу варирати у зависности од кортикалне области, врсте или слоја где се налазе [38]. У неокортикалним интернеуронима, инхибиторни неуротрансмитер ГАБА је ко-локализован са ова три ЦаБП заједно са синтазом азот оксида и неуропептидима[39].

Међу ГАБАергијским интернеуронима су парвалбумин експримиран у хипокампалним и кортексним кортекс ћелијама, Пуркиње ћелије малог мозга, калбиндин експримиран Пуркиње ћелијама малог мозга, субпопулација хипокампуса [35, 40] и спољашња ЦА1 пирамидална популација, такође кортикални неурони [41]. Текалретинин је првобитно пронађен у мрежњачи, интернеуронима кортекса [42], а такође иу хипокампусу заједно са грануле ћелијама у малом мозгу [33].

Примећено је да неурони који експримирају специфичне ЦаБП могу бити подложнији неуродегенерацији. Ефекат експресије ЦаБП на неуроналну осетљивост има тенденцију да у великој мери зависи од модела болести или експерименталног модела болести, где тежина повреде мозга, као и специфичан пут повишења калцијума могу играти важну улогу [35, 43].

Постоје и многи други фактори који су укључени у процену осетљивости различитих неурона на дегенерацију, укључујући њихову комуникацију у кругу, мрежу трофичке подршке, релативне синаптичке инпуте за екстрасинаптичке НМДА рецепторе, као и њихове енергетске потребе [40].

Висока експресија ЦаБПс повезана је са високим стопама прилива калцијума и интрацелуларним ослобађањем. Ови исти неурони такође могу бити изложени највећем ризику од дегенерације због захтева високе енергије.

Штавише, разумевање фактора који регулишу експресију ЦаБП и како неурони то регулишу у патофизиолошким условима могло би омогућити развој неуропротективних стратегија[40].

For more information:1950477648nn@gmail.com