Циљање С100Б протеина као сурогатног биомаркера и његове улоге у различитим неуролошким поремећајима, део 3

5. С100Б КОД ПАРКИНСОНОВЕ БОЛЕСТИ

Паркинсонова болест (ПД) је преовлађујући прогресивни неуродегенеративни поремећај који се описује агрегацијом -синуклеина у кортикалном или можданом стаблу [68].

Паркинсонова болест је неуролошка болест узрокована одумирањем нервних ћелија, а њени главни симптоми су укоченост удова, дрхтање и смањена координација. Иако већина људи мисли да је Паркинсонова болест само болест која утиче на физичке активности, она такође може имати велики утицај на памћење пацијената.

Студије су показале да ће пацијенти са Паркинсоновом болести патити од когнитивних функција и памћења. Нарочито када обављају сложене когнитивне задатке, пацијенти са Паркинсоновом болешћу ће доживети озбиљан пад памћења, што може имати велики утицај на њихове животе.

Међутим, пацијенти са Паркинсоновом болешћу не морају превише да брину. Иако постоје неке потешкоће са памћењем, постоји много начина да опусте свој физички и ментални умор и ефикасно побољшају своје памћење побољшањем начина живота.

Прво, унапређење менталног здравља одржавањем позитивног става према животу, учешћем у обуци и активним друштвеним животом, уз правилне вежбе и физичке активности као што је масажа, може помоћи у смањењу негативних ефеката анксиозности и умора.

Друго, коришћење алата за бележење као што су календари и апликације за подсетнике да помогну пацијентима да боље организују своје време може помоћи у побољшању меморије и ефикасности рада.

Коначно, смислена обука памћења такође може ефикасно побољшати памћење. Пацијенти са Паркинсоновом болешћу могу ојачати своје памћење методама као што су игре, читање и препричавање прича.

У закључку, иако памћење пацијената са Паркинсоновом болешћу може бити погођено у одређеној мери, они могу ефикасно побољшати своје памћење побољшањем начина живота и активним тренирањем менталних и физичких активности. Важно је задржати позитиван став, побољшати самопоуздање и веровати да можете превазићи све потешкоће. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер је Цистанцхе традиционална кинеска медицина са много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхеа потиче од различитих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга на много начина.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Први и најистакнутији физички недостаци због ових варијација укључују моторичку некоординацију која се заједнички назива паркинсонизам. То укључује инсуфицијенцију и споро кретање, што је акинезија, брадикинезија, ригидност и тремор који се производи у мировању [69].

Патогенеза ПД се фокусира на РОС, иницирање оксидативног стреса који доводи до оксидативног оштећења субстантиа нигра парс цомпацта. Врсте слободних радикала које су узрок смрти допаминергичке ћелије у ПД је нејасно, али неки подаци сугеришу да су укључени хидроксилни радикал (ОХ'), НО и пероксинитрит [70].

Активација азотне оксидесинтазе (НОС) производи НО, који реагује са супероксидом и формира пероксинитрит. Овај молекул модификује нуклеинску киселину, протеине и липиде, на оксидативни начин, што доводи до оштећења језгра, инхибиције протеазома, оштећења митохондрија и стреса ендоплазматског ретикулума (ЕР).

Прекомерни ниво нитрозативног стреса доводи до хиперактивације групе глутаматних рецептора Н-метил-Д-аспартата (НМДА), митохондријалне дисфункције и старења ћелија. Извештава се да прекомерни слободни радикали и врсте НО активирају патолошки механизам укључујући абнормалну митохондријску динамику, погрешно савијене протеине и апоптотичке путеве у допаминергичким ћелијама [71].

Неке студије сугеришу да прекомерна производња НО може допринети овим патолошким процесима, углавном С-нитрозилацијом специфичних циљних протеина, као што су убиквитин-протеин лигаза, паркин, протеин дисулфидеизомеразе (ПДИ) и митохондријална деградација од стране С-а повезаних са ß-амилоидом. -нитрозилација протеина повезаног са динамином-1.

ПДИ је одговоран за нормално савијање протеина у ЕР, међу овим протеинима [72]. Поред тога, нема посредованих ефеката на допаминергичке неуронске ћелије не може укључивати инхибицију митохондријских комплекса И, ИИ и ИВ, цитокромоксидазе, рибонуклеотид редуктазе, глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназе, супероксид дисмутазе, липидне пероксидације, активације ДНА ланца ломљење, оксидација протеина и повећана производња токсичних слободних радикала укључујући хидроксилне радикале и пероксинитрит.

Докази сугеришу да прекомерни РНС/РОС може довести до оштећења УПС-а и погрешног савијања протеинских молекула, што доводи до агрегације протеина и допаминергичке неуронске смрти [73]-ниска експресија протеина С100Б резултира неуропротекцијом због смањене микроглиозе, АГЕ-а и ТНФ-а- алфа израз.

Постоје повећане индикације да С100Б није укључен само у упалу, већ и да неуродегенеративна болест активира ослобађање проинфламаторних цитокина и доводи до оштећења допаминергичких неурона. Пријављен је повећан ниво протеина С100Б у постморталној субстантиа нигра пацијената са ПД у поређењу са нормалном групом ткива у ЦСФ [74].

Штавише, С100Б показује двоструко дејство при ниској концентрацији (наномоларно), активира неуротрофни фактор и промовише преживљавање неурона, као и раст неурита током фазе развоја [75].

Такође иницира апоптозу неурона у микромоларним концентрацијама, како директним деловањем на неуроне тако и активацијом микроглије[76]. У одређеном опсегу, ови ефекти могу бити посредовани ензимом иНОС који повећава производњу азотног оксида, интрацелуларне нивое калцијума и активацију каспазе-3 [24]. Даље, објављено је да третман културе астроцита са С100Б протеином доводи до активације иНОС-а и производње азотоксида.

Азот оксид произведен као одговор на С100Б може да изазове апоптотичку смрт ћелија астроцита. Ексцитотоксичност посредована азотним оксидом, упала, оксидативни стрес, оштећење функције митохондрија, оштећење ДНК и С-нитрозилација различитих протеина доводе коначно до смрти неурона [47] (слика 47). 3).

Ово указује да би С100Б могао бити обећавајући маркер за степен озбиљности болести током почетка болести. Пацијенти са ПД имају ниже нивое С100Б, а појединци са смањеним нивоом С100Б могу бити подложнији неуролошким проблемима.

Ови налази сугеришу да С100Б може имати могућу улогу или у основном механизму развоја ПД или у процени болести [14] Штавише, третман астроглијалних Ц6 и олигодендроглија ОЛН-93 ћелија халоперидолом и клозапином у концентрацији која одговара опсегу терапијских доза ових лекова смањује ослобађање С100Б инвитро [77].

6. С100Б КОД МУЛТИПЛЕ СКЛЕРОЗЕ

Мултипла склероза (МС) је аутоимуна болест ЦНС узрокована хроничном инфламаторном демијелинизацијом неурона, која погађа младе људе [78]. У раним стадијумима болести, итис карактерише активација Т-ћелија, инфилтрација и акумулација моноцитних макрофага који промовишу оштећење мијелинске овојнице што даље доводи до формирања фокалних демијелинизованих лезија [79].

Штавише, виши ниво С100Б покреће активацију астроцита и микроглија промовишући ослобађање НО [80]. НО је слободни радикал који се налази у вишој концентрацији од нормалне у инфламаторним лезијама МС. Ова повећана концентрација настаје због појаве иНОС-а у астроцитима и макрофагима.

Маркери производње НО, као што су концентрације нитрита и нитрата, повећани су у крви, ликвору и урину пацијената са МС. Такође, докази указују на функцију НО у различитим карактеристикама болести као што су оштећење БББ, повреда олигодендроцита, демијелинизација и дегенерација аксона и даље доприноси функционалном губитку услед оштећења аксонске проводљивости [81].

Повишен ниво С100Б је први пут откривен у цереброспиналној течности пацијената са МС акутне фазе [82]. У дијагнози релапсно-ремитентних пацијената са МС, откривени су повишени нивои С100Б у ЦСФ или серуму, који се смањују након терапије имуносупресивима или натализумабом [83]. Током повреде, повећан ниво С100Б може изазвати реактивност, погоршавајући оштећење ткива или одлагати оштећење ткива. ремијелинизација. Повећани нивои С100Б су откривени у ЦСФ пацијената са МС са релапсом и ремитентом након дијагнозе [84].

Активне демијелинизирајуће МС лезије су показале повишен ниво С100Б и његовог рецептора, РАГЕ у подручју лезије, док су хроничне активне лезије показале повишене нивое С100Б у демијелинизованим подручјима са нижом експресијом РАГЕ рецептора у ободу [85]. извор, иако активирана микроглија или макрофаги изражавају РАГЕ.

Студија о експресији РАГЕ и С100Б у МС лезијама открива да активне демијелинизирајуће лезије у МС карактерише губитак мијелина и повећани нивои макрофага позитивних на протеолипидни протеин (ПЛП). У регионима беле материје, експресија С100Б је значајно повећана и локализована на ћелијска тела и реактивне ћелијске процесе сличне астроцитима.

Експресија РАГЕ је такође значајно повећана у активним лезијама беле материје и локализована на макрофаге и активирану микроглију, што је такође потврђено употребом двоструког имунофлуоресцентног обележавања. Центри демијелинизованих лезија лишени имуних ћелија и активираних микроглија и макрофагних рубова користе се за карактеризацију анализе хронично активираних МС лезија [87].

Експресија С100Б је повећана у демијелинизованим подручјима. С100Б је повишен у ликвору, серуму и постморталним плаковима пацијената са МС, што је повезано са демијелинизацијом и глијалном реактивношћу. Баррос и др. показало је да неутрализација С100Б има благотворан ефекат у моделу ек виводемијелинизације циљањем на С100Б пентамидинетом који би могао спречити патогенезу повезану са МС у моделу ек виво.

Пентамидин не само да спречава демијелинизацију и оштећење аксона, већ и погоршава производњу инфламаторних фактора (ТНФ-, ИЛ-1, ХМГБ1). Такође у инвиво животињском моделу МС, експериментални аутоимуни енцефаломијелитис, процењено је да ли пентамидин може да спречи ток болести МС [88].

Животиње изазване ЕАЕ које су добиле пентамидин постигле су нижи клинички резултат болести и обезбедиле брз опоравак. Резултати показују да је С100Б укључен у патологију МС и његова инхибиција може бити нова могућа терапија за смањење оштећења и побољшање опоравка од болести[79].

7. С100Б КОД ТРАУМАТСКЕ ПОВРЕДЕ МОЗГА

ТБИ је врста стечене повреде мозга од спољашње механичке силе која вероватно доводи до трајног или привременог оштећења когнитивних, физичких и психолошких функција са или без губитка свести [89].

Патолошки, као што се налази код повреда мозга након акутне исхемије праћене реперфузијом, смањење доступности кисеоника ремети енергетски баланс мозга и подиже нивое РОС. Високо реактивне хемикалије као што су РОС (НО, супероксид ањон и хидроксилни радикали) нападају и оштећују ДНК[90]. Пријављено је да су нивои НО повећани са ТБИ показујући модулацију повећане хомеостазе НО.

Све је више доказа из експерименталних и клиничких података да неодговарајући инфламаторни одговор игра главну улогу у патологији ТБИ. Промене нивоа НО су такође повезане са различитим облицима трауме укључујући секундарно оштећење после ТБИ [88]. Различите студије су показале повећање регулације ензима НО синтазе, доприносећи порасту нивоа НО у мозгу, што доводи до цитотоксичности глутамата повезане са ТБИ, укључујући патогенезу митохондријалне дисфункције.

ТБИ је повезан са повишеним нивоом НО у изолованим органима, што сугерише да ТБИ може да изазове системске промене у регулацији НО које могу бити корисне или штетне [91]. Екстрацелуларно примењен С100Б у нормалним и ТБИ стањима стимулише неурогенезу и пластичност неурона, као и побољшава функције неуромодулације. укључено у учење и памћење [52].

С100Б обавља двоструку функцију да је при ниској концентрацији корисно, а при вишој концентрацији, ефекти су штетни [92, 93]. Показало се да брзо растући екстрацелуларни нивои С100Б доводе до смрти ћелија и неуронске дисфункције због инфламаторног одговора који активира астроците и микроглију заједно са екстрацелуларним повећањем нивоа калцијума и нивоа азот-оксида [94,95].

БББ пацијента који пати од ТБИ се поремети што изазива цурење протеина из ЦСФ након церебралног пропадања и формирања едема [96]. Однос албумина између ЦСФ: и серума (КА) се понекад користи за откривање степена поремећаја БББ [97]. Неки аутори тврде да се преко поремећеног БББ-а С100Б ослобађа у терум. Концентрација С100Б у ЦСФ може бити и до 100 пута већа него у серуму [98].

8. С100Б У ШИЗОФРЕНИЈЕ

Шизофренија је тешка ментална болест са различитим симптомима који утичу на когнитивне функције, перцептивна искуства, говор и друге активности понашања. Шизофренија је постала озбиљан проблем јавног здравља и представља огромна економска и лична оптерећења широм света [99]. Повећано ослобађање С100Б посредовано астроцитима и олигодендроглијама може довести до неуроинфламаторних процеса активацијом микроглијалне експресије ЦОКС-2 и иНОС изазивајући дисфункцију неурона и аптозу неурона. [100].

НО је важан НМДА рецептор који активира други гласник, који ступа у интеракцију са путевима допамина и серотонина, а претпоставља се да је абнормална активност повезана са овим путевима умешана у шизофрениопатофизиологију [101]. НО такође врши унос, складиштење и ослобађање неуротрансмитера и медијатора као што су ацетилхолин, ГАБА, глутамат, норадреналин, глицин и таурин.

Штавише, НО се дифундује кроз ћелијске мембране да би активирао њихове рецепторе екстрасинаптички. Студије откривају значајне поремећене нивое НО у структурама мозга као што су хипоталамус, стријатумхипокампус, мали мозак и течности пацијената са шизофреницом. Ове промене могу довести до неуроразвојних промена повезаних са шизофренијом [102].

С100Б је предложен као маркер активације астроцита и дисфункције мозга. Претклиничке студије и клинички извештаји о шизофренији и концентрацији С100Б су веома конзистентни. Пацијенти са шизофренијом имају веће концентрације С100Б од здравих контрола [103]. Греен ет ал. проучавали повећану концентрацију протеина С100Б у ЦСФ пацијената са шизофренијом, што би могло бити повезано са повећаном пермеабилности БББ стања [104].

Слично, повећана експресија С100Б је откривена у кортикалним астроцитима у случајевима параноидне шизофреније, док је смањена експресија олигодендроцита примећена код резидуалне шизофреније. С100Б може да делује као цитокин након секреције из глијалних ћелија, ЦД{2}}, лимфоцита, активирање моноцита и микроглијалних ћелија.

Штавише, С100Б испољава својства слична адипокину и може бити дисрегулисана код шизофреније услед поремећаја инсулинске сигнализације, што доводи до повећаног ослобађања С100Б и слободних масних киселина из масног ткива[105]. С100Б је високо изражен у астроцитима иу мањој мери у одређеним неуронским популацијама као што су олигодендроцити и адипоцити. Повишен ниво С100Б у серуму код шизофреније је у корелацији са инсулинском резистенцијом. Повећани нивои глукозе и Ц-пептида примећени су у кохорти са шизофренијом, а однос Ц-Ц-пептид/глукоза предвиђа нивое С100Б [105].

9. С100Б КОД ЕПИЛЕПСИЈЕ

тренутни и спонтани напади изазвани прекомерним, абнормалним и хиперсинхроним неуронским пражњењем [106]. Неравнотежа између ексцитаторних глутаматергичних и инхибиторних ГАБАергичних неуронских пражњења узрокује оштећење мозга и губитак ћелија [107]. Астроцити, подтип глијалних ћелија, играју важну улогу у регулисању хомеостазе церебралних јона, регулацији трансмитера, одржавању крвно-мождане баријере (БББ) и структурној, као и метаболичкој подршци неуронских ћелија.

Недавни докази указују на то да дисфункција крвно-мождане баријере (БББ) доприноси етиолошком фактору напада [108]. Промена пропустљивости БББ повезана је са активношћу напада. Поред тога, показано је да се пропустљивост БББ може проценити мерењем нивоа протеина С100Б у теруму који ослобађају астроцити[109]. Неколико студија је открило да повећање нивоа С100Б у ЦСФ и темпоралном режњу пацијената са епилепсијом може бити узрок резултат повећане производње или ослобађања од стране дисфункционалних астроцита.

Виши ниво С100Б такође може повећати експресију НО и индуковати смрт астроцитних ћелија [110]. НО изазива губитак неурона и доводи до реактивне пролиферације глијалних ћелија, чиме потенцијално учествује у патогенези епилепсије. Постоје раније студије које извештавају о инхибицији НО за спречавање конвулзија [111]. Животињски модели епилепсије и узорци мозга пацијената са епилепсијом након операције такође су указали на повећан ниво С100Б у можданом ткиву [112]. Доступни извештаји о С100Б показали су различите нивое С100Б код епилепсије.

Портела и сарадници су 2003. године пријавили нормалан ниво протеина С100Б у серуму код пацијената са фокалном епилепсијом, а Лу и сарадници 2010. су пријавили повећане нивое С-100Б у плазми код пацијената са МТЛЕ у поређењу са нормалним пацијентом [ 113, 114].Тергау ет ал. пријавили су високе нивое ЦСФ С100Б код пацијената са темпоралобе епилепсијом у поређењу са контролном скупином [108]. У студији коју су спровели Лу и сарадници, показало се да концентрација С-100Б протеина одговара тежини епилепсије, а пацијенти са склерозом хипокампуса имали су више нивое С100Б у плазми од оних са МТЛЕ без склерозе хипокампуса [115].

Повећана концентрација С100Б у серуму може бити карактеристика неуронског оштећења у епилептичном мозгу [116]. Повећани нивои С100Б у серуму примећени су код деце са епилепсијом темпоралног режња. Атици и др. известили да су нивои протеина С100Б нормални након напада код пацијената са једноставним фебрилним конвулзијама [117].

Штавише, недавно су Цалик ет ал. су показали сличне резултате из студије која је испитивала нивое С100-Б протеина у серуму и ЦСФ код деце са фебрилним конвулзијама [118]. Гриффин ет ал. пријављени су високи нивои протеина С100Б код пацијената са епилепсијом, а протеин С100Б би могао бити значајан фактор у патофизиологији епилепсије [119].

ЗАКЉУЧАК И БУДУЋЕ ПЕРСПЕКТИВЕ

С100Б је протеин који се везује за РАГЕ и ТЛР{1}} рецептор који покреће вишеструке интрацелуларне сигналне путеве и регулише факторе транскрипције који доводе до активације МАПК пута, што резултира преживљавањем ћелије, пролиферацијом и регулацијом гена.

Протеин С100Б који се везује за Зн2+ и Ца2+ који производи НО као одговор на иНОС може довести до ексцитотоксичности, упале, оксидативног стреса и митохондријалне дисфункције која доводи до смрти неурона у ПД.

Показало се да екстрацелуларно примењен С100Б производи благотворан ефекат на ТБИ стимулишући неурогенезу, пластичност неурона уз учење и побољшање памћења.

Повећана концентрација С100Б у серуму је пријављена као карактеристика оштећења неурона код МС и епилептичког мозга. Користан биомаркер С100Б у патологији неуролошког поремећаја може се користити као дијагностички параметар, као и као терапеутска мета у неуронаучним студијама. С100Б је показао двоструко дејство при ниским и високим концентрацијама, неуротрофичан и неуротоксичан. Серум С100Блевел је користан маркер који се налази у патологији различитих неуролошких поремећаја.

Повишен ниво протеина покреће инфламаторну каскаду која погоршава стање болести. Дакле, циљање на С100Б и његов рецептор РАГЕ може бити корисно за лечење неуролошких поремећаја (слика 4).

ЛИТЕРАТУРА

[1] Ковацс, ГГ Молекуларна патолошка класификација неуродегенеративних болести: окретање ка прецизној медицини. Инт. Ј. Мол.Сци., 2016, 17(2), 189.хттп://дк.дои.орг/10.3390/ијмс17020189 ПМИД: 26848654

[2] Цхен, Кс.; Гуо, Ц.; Конг, Ј. Оксидативни стрес у неуродегенеративним болестима. Неурал Реген. Рес., 2012, 7(5), 376-385.ПМИД: 25774178

[3] Зоров, ДБ; Јухасзова, М.; Соллотт, СЈ Митохондријалне реактивне врсте кисеоника (РОС) и РОС-индуковано ослобађање РОС. Пхисиол.Рев., 2014, 94(3), 909-950.хттп://дк.дои.орг/10.1152/пхисрев.00026.2013 ПМИД: 24987008

[4] Нита, М.; Грзибовски, А. Улога реактивних врста кисеоника и оксидативног стреса у патомеханизму очних болести повезаних са старењем и других патологија предњег и задњег очног сегмента код одраслих. Окид. Мед. Целл. Лонгев., 2016, 2016,3164734.хттп://дк.дои.орг/10.1155/2016/3164734 ПМИД: 26881021

[5] Гуо, Ц.; Сун, Л.; Цхен, Кс.; Зханг, Д. Оксидативни стрес, оштећење митохондрија и неуродегенеративне болести. Неурал Реген. Рес.,2013, 8(21), 2003-2014.ПМИД: 25206509

[6] Шарма, П.; Јха, АБ; Дубеи, РС; Пессаракли, М. Реактивне врсте кисеоника, оксидативна оштећења и антиоксидативни одбрамбени механизам у биљкама у стресним условима. Ј. Бот., 2012, 1-26.хттп://дк.дои.орг/10.1155/2012/217037

[7] Боланос, ЈП; Алмеида, А.; Стеварт, В.; Пеуцхен, С.; Ланд, ЈМ; Цларк, ЈБ; Хеалес, СЈ Митохондријска оштећења у мозгу посредована азотним оксидом: механизми и импликације за неуродегенеративне болести. Ј. Неуроцхем., 1997, 68(6), 2227-2240.хттп://дк.дои.орг/10.1046/ј.1471-4159.1997.68062227.к ПМИД:9166714

[8] Ацуна-Цастровиејо, Д.; Мартин, М.; Мациас, М.; Есцамес, Г.; Леон, Ј.; Кхалди, Х.; Реитер, РЈ Мелатонин, митохондрије и ћелијска биоенергетика. Ј. Пинеал Рес., 2001, 30(2), 65-74.хттп://дк.дои.орг/10.1034/ј.1600-079Кс.2001.300201.к ПМИД:11270481

[9] Кнотт, АБ; Босси-Ветзел, Е. Азот оксид у здрављу и болести нервног система Антиоксиданси редокс сигнализација, 2009, 11(3),541-553.хттп://дк.дои.орг/10.1089/арс.2008.2234

[10] Паннала, ВР; Цамара, АК; Дасх, РК Моделирање детаљне кинетике митохондријалне цитокром ц оксидазе: каталитички механизам и инхибиција азот оксида. Ј. Аппл. Пхисиол., 2016, 121(5),1196-1207.хттп://дк.дои.орг/10.1152/јапплпхисиол.00524.2016 ПМИД:27633738

[11] Цанцеми, П.; Ди Цара, Г.; Албанесе, НН; Цостантини, Ф.; Марабети, МР; Муссо, Р.; Лупо, Ц.; Роз, Е.; Пуцци-Минафра, И. Протеомска идентификација С100 протеина у ткивима рака дојке великих размера. БМЦ Цанцер, 2010, 10(1), 476.хттп://дк.дои.орг/10.1186/1471-2407-10-476 ПМИД: 20815901

[12] Маренхолц, И.; Хеизман, ЦВ; Фритз, Г. С100 протеини код миша и човека: од еволуције до функције и патологије (укључујући ажурирање номенклатуре). Биоцхем. Биопхис. Рес. Цоммун., 2004, 322(4), 1111-1122.

For more information:1950477648nn@gmail.com