Циљање на прелазну поре митохондријалне пермеабилности како би се спречило оштећење ћелија повезано са старењем и неуродегенерација, 2. део

РОС-индуковано ослобађање РОС-а се примећује током старења и после повреде. Упала, процес који је типично повезан са повредом, изазива екстрацелуларну ацидификацију [57]. Ово закисељавање може заузврат довести до повећане производње РОС унутар ћелије [58].

Упала је природна реакција у људском телу, али ако се прекомерно јави, може постати опасна по здравље. Недавне студије су показале да запаљење не утиче само на здравље тела, већ може да повреди и наш мозак, негативно утиче на памћење и способност размишљања. Међутим, овде ћемо се фокусирати на позитивну страну и разговарати о упали и начинима заштите памћења.

Прво, неке студије су показале да неки здрави стилови живота могу смањити обим хроничне упале. На пример, једење хране богате антиоксидансима и антиинфламаторним елементима, као што су риба, ораси, воће и поврће, може смањити упалу и помоћи у одржавању здравља нервног система. Такође је корисно избегавати прекомерну масноћу и шећер у исхрани, јер ова храна може погоршати инфламаторни одговор.

Друго, за оне који су већ погођени одређеним болестима, лекови који смањују упалу могу бити од помоћи као помоћни третман. На пример, показало се да нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД) смањују бол и упалу и могу смањити неуродегенерацију повезану са Алцхајмеровом болешћу. Међутим, треба напоменути да се ови лекови морају користити под надзором лекара.

Коначно, редовне активности вежбања су такође важан начин за одржавање здравља мозга. Вежбање може смањити упале у телу, унапредити здравље нервног система и побољшати памћење и когнитивне способности. Било да се бавите својим омиљеним спортом, или ходате, трчите, возите бицикл, итд., корисно је за заштиту памћења и здравља мозга.

Уопштено говорећи, постоји одређена корелација између упале и памћења, али можемо смањити упалне реакције кроз здраве животне навике, заштитити здравље нашег мозга и побољшати памћење и способност размишљања. Ово је такође позитиван и здрав став према животу. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер Цистанцхе има антиоксидативно, антиинфламаторно и анти-аге ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и упале у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. система. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронске мреже. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Повећана производња РОС у ћелији подстиче ослобађање мРОС из матрикса митохондрија [9], посебно коришћењем мПТП [59]. Дакле, запаљење може ефикасно да промени функцију пора повећањем ПТ.

Ови ефекти, међутим, нису ограничени на упалу. Познато је и да исхемија смањује екстрацелуларни пХ [60], чиме покреће исти пут стимулације РОС-а описан горе у којем ослобађање мРОС даље стимулише производњу РОС-а што доводи до механизма позитивне повратне спреге у којем нормална функција пора је поремећена [8].

Интрацелуларни пХ, као и екстрацелуларни пХ, игра улогу у интеракцији између упале, исхемије и активације мПТП. Керр ет ал. [61] користио је 2-деокси-д-[3Х]глукозу (2-ДГ) заробљавање митохондрија да покаже да је опоравак срца пацова перфузираних по Лангендорффу од исхемије праћен преокретом митохондријалног ПТ [61] .

Ова веза зависи од пирувата, за који се сугерише да инхибира њихов ПТП смањењем интрацелуларног пХ. Повољни ефекти инхибиције мПТП укључивали су опоравак притиска леве коморе [61].

Када се разматрају резултати њихове студије, јасно је да је функција мПТП промењена у исхемијској повреди, посебно коришћењем повећане пермеабилности. Ипак, ова иста промена повећане пермеабилности додатно стимулише повреду, о чему сведоче корисни ефекти уочени на инхибицију мПТП.

Заштитни ефекти инхибиције мПТП даље су доказани инхибицијом На(+)-Х(+) измењивача-1 (НХЕ-1). Инхибиција НХЕ-1 у срцима подвргнутим исхемији/реперфузији коришћењем исте методе 2-ДГ митохондријалентрапмента која је описана изнад је повезана са слабљењем отварања мПТП-а [62]. Повољни ефекти мПТПатенуације су такође укључивали опоравак притиска леве коморе[62].

Пажљива анализа ових студија показује да се повећани ПТ примећује код повреде, инхибиција мПТП може довести до смањења ПТ, а смањена ПТ може побољшати срчану функцију.

Слика 2: Све следеће доприносе производњи РОС: физиолошко старење, повреде, исхемија, ПД и АД. Повреда, исхемија, ПД и АДдо тако користећи изазивање упале. Екстрацелуларна ацидификација је патолошки ефекат упале.

Смањење екстрацелуларног пХ доводи до повећане производње РОС унутар ћелије што заузврат подстиче ДДР. Старење доводи до оксидативног оштећења било мтДНК или комплекса за транспорт електрона.

Ово подстиче неисправну производњу мРОС-а. Након РОС-индукованог ослобађања РОС-а, РОС може оштетити нуклеарну ДНК, поново индукујући ДДР. ДДР доводи до проапоптотичких путева који индукују отварање мПТП и даље ослобађање мРОС.

Покреће се механизам позитивне повратне спреге у којем мПТП отвори омогућавају ослобађање мРОС-а што подстиче ДДР. Истовремено са проапоптотичким механизмом су и НАД{0}}зависни заштитни путеви.

СИРТ3 посебно делује као инхибитор ослобађања мРОС. Важно је напоменути да се ови механизми супротстављају и да након исцрпљивања НАД+, проапоптотски путеви диктирају ослобађање мРОС-а јер заштитни путеви нису у стању да обављају своју функцију.

Производња РОС унутар ћелије доводи до отварања мПТП-а и каснијег ослобађања мацОС-а. Сматра се да ањонски канал спољашње мембране, ВДАЦ, игра улогу у омогућавању ослобађања РОС из интрамембранозног простора имитохондрија [63].

РОС који ослобађа ВДАЦ укључује супероксид и Х2О2, пошто су оба довољно мала (мање од 1500 кДа) да прођу кроз канал [64]. Након што се отпусти у цитосол, РОС оштећује нуклеарну ДНК [11] и покреће одговор на оштећење ДНК (ДДР). ДДР индукује и проапоптотичку сигнализацију у постмитотским путевима[12] и заштитним путевима [11] (Слика 2).

Проапоптотички сигнали укључују п53, који циља на митохондријску матрицу, и п66Схц, који циља на интермембрански простор. п66Схц индукује апоптозу специфично користећи генерисање Х2О2.

Х2О2 реагује са цитохромом ц и индукује оксидацију мПТП што доводи до отицања митохондрија и коначно активације мПТП [54–56]. Дакле, повећање производње РОС-а виђено као нуспродукт старења иницира отварање мПТП-а, али отварање мПТП-а доводи до даље производње РОС-а (Х2О2) путем проапоптотичких сигнала.

Овај механизам позитивне повратне спреге је средство којим континуирано отварање њиховог ПТП доводи до уништења мембранског потенцијала, отока и руптуре спољашње митохондријалне мембране.

мПТП погоршава ефекте старења јер руптура спољне митохондријалне мембране доводи до ослобађања РОС, Ца2+ и других метаболита који могу, заузврат, да изазову оксидативно оштећење протеина, транспортера и нуклеарне ДНК, што на крају нарушава ћелијску хомеостазу [ 9, 50].

Учесталост отварања мПТП се додатно повећава преоптерећењем Ца2+ у матриксу [49, 50, 65] Ца2+. Концентрација Ца2+ унутар митохондрија је вођена цитосолним нивоом Ца2+ и посредована је Ца2+ унипортер МЦУ [66, 67].

Познато је да старење нарушава хомеостазу Ца2+ [68, 69] и омета интеракцију између ЕР и митохондрија[70]. Сматра се да је поремећај хомеостазе Ца2+ нуспродукт оксидативног оштећења Ца2+ транспортера који повећава цурење Ца2+ у цитосол и касније повећава преоптерећење Ца2+ у митохондрије [71, 72] (Слика 3).

Пошто је оксидативно оштећење Ца2+ транспортера нуспродукт повећаних нивоа РОС, континуирано отварање мПТП би довело до даљег оштећења које би прво покренуло ћелијско старење. Поред оштећених Ца2+ транспортера, директан пренос калцијума из ЕР у митохондрије повећава преоптерећење Ца2+ унутар матрикса [73].

Да би се супротставио преоптерећењу калцијумом услед отварања мПТП, МИЦУ1, подјединица МЦУ, ограничава акумулацију калцијума у ​​матриксу јер одржава праг за унос калцијума[66, 74].

У старим ћелијама, међутим, слободни калцијум у цитосолу често премашује МИЦУ1 праг за унос калцијума, док је праг калцијума који контролише мПТП активацију нижи од нормалног прага [75].

Ово би указивало на то да у остарелим ћелијама треба приметити више Ца2+-индукованих мПТП отвора.

Пошто ослобађање РОС може да доведе до оксидативног оштећења Ца2+транспортера и последично до преоптерећења Ца2+, повећана осетљивост на мПТП са годинама може се посматрати као нуспроизвод и преоптерећења Ца2+ и ослобађања РОС. Штавише, мПТПопенинг се може посматрати као кључни покретач процеса (оксидативно оштећење Ца2+ транспортера, итд.) први пут покренутих старењем.

Слика 3: Компоненте мПТП-а су велике контроверзе. Међутим, упркос томе, ЦиПД и контроверзна Ф1Ф0 (Ф)-АТП синтаза су приказани као састојци пора.

ВДАЦ, иако се не сматра делом мПТП, сматра се да је начин на који се мРОС, Ца2+, итд. преносе из интермембранског простора у цитосол. Ослобађање мРОС-а кроз мПТП доводи до оштећења ДНК и Ца{1}} транспортера.

Оштећење ДНК изазива ДДР или одговор на оштећење ДНК. ДДР затим индукује и проапоптотичке сигнале и заштитне путеве. Проапоптотички сигнали регрутују п53 и п66Схц који делују на мПТП (п53 специфично интерагује са ЦипД, а п66Схц циља на интермембрански простор који генерише РОС) да би даље индуковали отворе мПТП.

Оксидативно оштећење Ца2+ транспортера може довести до преоптерећења калцијумом и накнадног повећања мПТП отвора. На МЦУ посебно може утицати оксидативно оштећење, што доводи до поремећаја нивоа митохондријалног Ца2+.

Заштитни путеви као што је ПАРП1 помажу у поправци ДНК, а СИРТ3 инхибира производњу мРОС. Како долази до даљег оксидативног оштећења ДНК, оба заштитна пута настављају да користе НАД+.

Може доћи до исцрпљивања НАД+, што доводи до инактивације заштитних путева. Заузврат, проапоптотички сигнали остају неоспорни и отварања мПТП постају све чешћа.

1.3. Заштитни путеви који укључују ПАРП1 и СИРТ3 могу инхибирати отварање мПТП.

Иако старење може повећати производњу РОС-а, РОС не изазива увек штетне ефекте. То је зато што постоје заштитни путеви за сузбијање оксидативног оштећења од стране РОС.

Према томе, због двоструке природе РОС-а, који може имати и заштитне и штетне ефекте, неопходно је позабавити се интеракцијом између оба да би се испитали укупни ефекти отварања мПТП-а.

Пре него што се може разговарати о међусобном деловању у вези са старењем, неопходно је испитати заштитне путеве стимулисане мРОС-ом који постоје за одржавање ћелијске хомеостазе.

Један од најважнијих путева почиње са интрануклеарним протеином ПАРП1. Када је ДНК оштећена оксидативним стресом, ПАРП1 поправља ДНК на начин који зависи од НАД+ [76].

У сарадњи са ПАРП1 раде сиртуини, који су на сличан начин класификовани као НАД зависне деацетилазе [77]. Сматра се да СИРТ3 игра посебно важну улогу у инхибицији производње РОС и активације мПТП у матичним ћелијама [78].

Кроз метаболичко репрограмирање, сугерише се да СИРТ3 ефикасно повећава ефикасан транспорт електрона даље од катаболизма угљених хидрата, што резултира смањеном производњом РОС [79, 80]. Стога, пошто је производња РОС смањена и активација мПТП инхибирана, заштитни путеви који се налазе изнад антагонизирају мПТП од погоршања процеса покренутих старењем.

Имајући ово на уму, јасно је да би било какво смањење регулације заштитних путева описаних изнад кроз исцрпљивање НАД+ довело до доминације отварања мПТП и накнадних позитивних повратних информација у вези са ослобађањем и производњом мРОС.

Како старење напредује, исцрпљивање НАД+, отварање мПТП-а и производња и ослобађање мРОС-а доводе до оштећења ДНК. Горе наведени заштитни путеви, као и активација фактора 2 повезаног са нуклеарним фактором еритроидом 2-(Нрф2), покрећу се за сузбијање оксидације оштећења; међутим, наставак активирања ових путева доводи до исцрпљивања НАД+.

Пошто и ПАРП1 и заштитни путеви сиртуина зависе од НАД+, они више нису у стању да обављају своју функцију као инхибитора отварања мПТП и каснијег ослобађања и производње мРОС [81, 82].

На крају, старење напредује, оксидативно оштећење нуклеарне ДНК доводи до активације заштитних путева што заузврат доводи до исцрпљивања НАД+. Без НАД+, заштитни путеви који укључују ПАРП1 и СИРТ3 нису у стању да обављају своју функцију инхибитора отварања мПТП.

Као последица тога, мПТП може ефикасно да погорша процесе покренуте старењем.

For more information:1950477648nn@gmail.com