Циљање на прелазну поре митохондријалне пермеабилности како би се спречило оштећење ћелија повезано са старењем и неуродегенерација, део 3

СИРТ3 има заштитну улогу у инхибицији производње РОС, али такође може деловати да деацетилује ЦипД и инхибира мПТПопенинг [83]. Пошто СИРТ3 зависи од НАД+ нивоа, ЦипД отвори су стога зависни барем од нивоа НАД+.

Последњих година, све више студија је показало да постоји блиска веза између нивоа НАД+ и меморије. НАД+ је есенцијални коензим који може да реагује са различитим ензимима да би учествовао у разним метаболичким и регулаторним процесима у телу. У метаболичком процесу у телу, НАД+ такође може да игра важну улогу у антиоксидационом, антиинфламаторном и енергетском метаболизму.

Неке од најновијих студија су откриле да смањени нивои НАД+ могу бити повезани са неким неуролошким болестима, као што су сенилно когнитивно оштећење и Алцхајмерова болест. Код ових болести, оштећење памћења је веома чест симптом. Стога су људи почели да истражују везу између НАД+ и ових болести.

Многи експерименти су показали да повећање нивоа НАД+ може значајно побољшати памћење, посебно памћење старијих особа. У једном експерименту, истраживачи су хранили мишеве храном која садржи НАД+ и открили да је когнитивна способност мишева значајно побољшана, много боље од контролне групе.

Поред тога, студије су такође показале да НАД+ такође игра важну улогу у заштити и поправци неурона. У неким случајевима оштећења неурона, НАД+ може да подстакне процес аутофагије активирањем СИРТ1, чиме уклања бактериофаге и смеће и промовише поправку и регенерацију ћелија. Оштећење неурона је често уско повезано са губитком памћења, тако да НАД+ такође има велики потенцијал у побољшању памћења.

Генерално, однос између нивоа НАД+ и меморије је неодвојив. Како људи настављају да продубљују своја истраживања у овој области, верујем да ће бити више простора и могућности за истраживање ове области у будућности и давање више доприноса побољшању памћења и анти-старењу старијих особа. Радујмо се будућем развоју заједно! Види се да треба побољшати памћење. Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер Цистанцхе има антиоксидативне, антиинфламаторне и анти-агинг ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Сходно томе, како концентрација НАД+ опада као нуспродукт активације заштитног пута, СИРТ3 није у стању да изврши инхибицију ЦипД-индукованог отварања мПТП-а [81, 83].

Истовремени ефекти СИРТ3 на производњу РОС-а и ЦипД доводе до међуигре између њих, што омогућава даље отварање мПТП-а. Као што је раније поменуто, смањење активности СИРТ3 доводи до активације проапоптотичког пута преко РОС-индукованог ДДР-а [12,77]. Конкретно, п53 се везује за ЦипД да би формирао комплекс који покреће мПТП отворе [44].

Дакле, производња РОС-а и активација ЦипД-а су повезани преко СИРТ3 инхибиције. Отвори пора нису ограничени на интеракцију ЦипД-а са п53. Недавно је успостављена веза између метформина, АМП киназе (АМПК), рецептора (ППАР)/митохондрија активираног пролифератором пероксизома, и ЦипД у кардиомиоцитима [84].

Познато је да активација АМПК штити срце од инфаркта миокарда и срчане инсуфицијенције [84]. Стога, пошто је утврђено да метформин активира АМПК, метформин може бити потенцијални подстицај за заштиту миокарда.

Метформин је укинуо физичке интеракције изазване оксидативним стресом између ППАР и циклофилина Д (ЦипД), а укидање ових интеракција је било повезано са инхибицијом формирања мПТП [84]. Стога је утврђено да се заштитни ефекти метформина на миокард конвергирају на мПТП.

1.4. Старење, смањен животни век и неуродегенеративне болести као нуспроизводи отварања мПТП-а.

Отварање мПТП постаје све чешће и дуже као нуспродукт повећане производње РОС са старењем и накнадног ослобађања РОС изазваног РОС [51, 53].

Отварања мПТП-а доводе до ослобађања РОС-а који заузврат стимулише проапоптотичке путеве који воде до даљих отварања [12, 54–56]. Због зависности заштитног пута од НАД+, осиромашење НАД+ доводи до инхибиције заштитних путева, остављајући контра ефекте проапоптотичких сигнала да се одвијају неоспорно [81, 83].

Стога је неопходно позабавити се ефектима отварања мПТП-а у вези са укупним феноменом старења. Дуго се сматрало да акумулација РОС доводи до оксидативног стреса и накнадног уочљивог феномена старења [85].

Недавно је учешће РОС-а у ћелијском старењу добило значајну пажњу у старењу организма. Сматра се да је ћелијско старење иницирано геномским оштећењем које активира ДДР и каснијим путевима који доводе до заустављања раста [86].

Акумулација сенесцентних ћелија у ткиву организма је сразмерна старењу, а старе ћелије смањују број матичних и прогениторних ћелија што доводи до смањеног капацитета за регенерацију ткива [87–89].

Узимајући у обзир да РОС игра виталну улогу у ћелијском старењу и мПТП игра виталну улогу у ослобађању РОС-а, стога је вероватно да мПТП доприноси напредовању старења.

Упркос познавању интеракције између РОС и мПТП, мало је посла урађено о односу између мПТП и ћелијског старења. Хофер и колеге су истраживали вентрикуларну субсарколемалну (ССМ) и интерфибрилну (ИФМ) митохондријалну осетљивост пацова на Ца2+-индуковане мПТП отворе са старењем и рестрикцију калорија [90].

Открили су да је ИФМ показао повећану осетљивост на отворе мПТП током старења. Смањење задржавања Ца2+ примећено је старењем, посебно током старења [90]. Важно је напоменути да ССМ није показао исте резултате, а повезаност мПТП-а са старењем може зависити од типа ткива.

Осим ССМ-а, ови резултати би сугерисали да мПТП игра улогу у индукцији ћелијског старења, а тиме и старењу ткива, о чему сведочи смањење задржавања Ца2+.

Као што је горе описано, геномско оштећење покреће ћелијски пут који изазива старење. Пошто је познато да ослобађање РОС-а кроз мПТП може да изазове ДДР, јасно је да постоји веза између отварања мПТП-а, индукције ћелијске сенесценције и старења ћелија и ткива. Други предложени механизам којим отварање мПТП-а доводи до ћелијског старења је кроз повећање нивоа аутофагија.

Иако се обично сматра да аутофагија продужава дуговечност због своје способности да очисти оштећене протеине и дисфункционалне органеле, она може бити штетна на веома високим нивоима [91]. Повишена аутофагија скратила је животни век код Ц.

елеганс којима недостаје киназа регулисана серумом/глукокортикоидима-1 (сгк1) због повећане пермеабилности митохондрија [91]. Штавише, мишеви који су одржавали сгк-1 су показали ниже нивое митохондријалне пермеабилности, нормалне нивое аутофагије и нормалан животни век. На основу ових резултата, предлаже се да сгк-1 модулира отварање мПТП, што заузврат посредује митохондријалну пермеабилност, аутофагију и животни век [91].

Пошто је митохондријална пермеабилност повећана у одсуству сгк-1, може се закључити да је смањење животног века као нуспродукт повишене аутофагије вероватно последица повећане активности мПТП. Истраживања неуродегенеративних болести, посебно на ПД, открила су значајне налазе у вези мПТПо отварања и старења .

ПД карактеришу два феномена, укључујући губитак допаминергичких неурона у супстанцијанигри [92] и акумулацију високо нерастворљивих фибриларних агрегата протеина алфа-синуклеина [93].

Недавно су Лудтманн и његове колеге [64] истраживали однос између мономерног и олигомерног -синуклеина кодираног геном СНЦА и њихових накнадних ефеката на мПТПопењања и ћелијску смрт.

Док -синуклеин у свом мономерном облику побољшава ефикасност АТП синтазе, након агрегације протеина и каснијег формирања олигомерног облика, примећује се токсично повећање функције.

Конкретно, што се тиче мПТП, олигомери индукују селективну оксидацију бета подјединице АТП синтазе, што резултира повећаном вероватноћом отварања мПТП.

Овај налаз је значајан јер неурони изведени из плурипотентних матичних ћелија (иПСЦ-) који носе СНЦА трипликацију стварају агрегате -синуклеина који ступају у интеракцију са АТП синтазом и индукују отварање мПТП, што доводи до смрти неурона [94].

ПД, међутим, није у потпуности окарактерисана само неуронском смрћу. Губитак антиоксидативног протеина (протеин-дисулфидередуктазе) глутатиона (ГСХ), смањење активности митохондријалног комплекса И, повећано оксидативно оштећење ДНК и повишени нивои слободног гвожђа у субстаниа нигри су документовани код пацијената који пате од ПД [95, 96] .

Раније је поменуто, производња РОС расте са старењем, посебно у комплексима И и ИИИ са инхибицијом транспорта електрона [51, 52]. Штавише, акумулација РОС унутар митохондрија може довести до ослобађања РОС изазваног РОС преко мПТП [53].

РОС ослобођени из митохондрија могу оштетити нуклеарну ДНК и довести до проапоптотичких сигнала који стимулишу даље отварање мПТП [54–56]. Према томе, мПТП повезује два кључна процеса повезана са ПД: смањење активности митохондријалног комплекса И доводи до повећаног РОС-а митохондрија, што заузврат подстиче отварање мПТП-а и накнадно ослобађање РОС-а које изазива повећано оштећење ДНК[51–56].

Такође је важно напоменути да је неуроинфламација примећена у ПД [64], а запаљење доводи до екстрацелуларног ацидификације [33] што заузврат доводи до повећане производње РОС у ћелији подстичући даље ослобађање мРОС из матрикса митохондрија преко мПТП [5, 34]. , 35].

Етиологија ПД је сложена и мултифакторска и укључује факторе околине, генетску подложност и старење који заједно подстичу прогресију болести [97].

Горе прегледани налази указују на то да мПТП такође вероватно има потенцијалну улогу у патогенези ПД. Дисфункције мПТП повезане са узрастом проширују се и превладавају у патологијама повезаним са узрастом посредованим различитим факторима као што је упала. Упала је рани корак у патогенези АД [98], а неуроинфламација је процес који се јавља у ПД [99].

Као што је раније примећено, екстрацелуларна ацидификација може повећати производњу РОС, што доводи до повећања ПТ кроз отварање мПТП [59]. Дисфункција мПТП такође може бити укључена у напредовање АД.

У каснијим фазама, АД карактерише масивно таложење амилоида-бета (А ) у паренхима и цереброваскуларним зидовима [100, 101]. Недавни налази показују да је оштећење митохондрија у АД повезано са токсичношћу А [102–105].

Неки примери укључују смањену функцију респираторног ланца митохондрија [105, 106], повећано стварање митохондријалних РОС [105, 107] и промене у митохондријалној структури[108].

Интеракција врсте А са одређеним регулаторима мПТП је вероватно одговорна за горе поменуту штету. Конкретно, утврђено је да интеракција врсте А са ЦипДан и појачана регулација експресије ЦипД смањује праг активације мПТП [109].

Такође се показало да АДмоусе модел који прекомерно изражава мутантни хумани облик амилоидног прекурсора протеина (мАПП) показује повећане нивое ЦипД [109]. Стога се чини да је А важан посредник који повезује АД са мПТП.

ЦипД се сматра кључном компонентом за формирање прелазних пора митохондријалне пермеабилности (мПТП) [4,110]. Ду ет ал. открили да су митохондријална функција и учење/памћење значајно побољшани код мишева са недостатком ЦипД [109, 111].

Ови резултати сугеришу да је формирање пора неопходан корак у патогенези АД и да аблација ЦипД код мишева пружа доживотну заштиту од А-индуковане митохондријалне дисфункције и дисфункције у понашању[111].

Друге студије су показале да А олигомери изазивају масиван улазак Ца(2+) у неуроне и промовишу преоптерећење митохондријалног Ца(2+) и митохондријску ПТ [112].

Ово је значајно јер, као што је раније поменуто, преоптерећење Ца2+ може довести до активације мПТП [49, 50]. Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД), укључујући салицилат и сулиндак сулфид, били су у стању да инхибирају преоптерећење митохондрија Ца2+ кроз митохондријалну деполаризацију. Ове студије наглашавају улогу мПТП дисфункције у неуродегенеративним болестима.

1.5. Потенцијалне терапије за ублажавање отварања мПТП-а.

Претходни радови сугеришу да отварање мПТП игра улогу и у повредама и у старењу, тако да циљане терапије за инхибицију континуираног и честог отварања мПТП-а могу послужити за промоцију дуговечности и здравља (Табела 1).

Као што је раније речено, сматра се да су ПД, АД и други поремећаји повезани са узрастом нуспроизводи отварања мПТП. Истраживање које циља на мПТП, било директно или индиректно, подељено је у две области.

Прва област укључује терапеутике који захтевају неки облик интеракције са ЦипД, а друга област укључује терапије које не захтевају интеракцију са ЦипД [113].

Од терапија које инхибирају ЦипД, циклоспорин А (ЦсА) је изазвао велико интересовање јер је показао цитопротективна својства у ћелијским моделима због своје способности да омета интеракцију ЦипД са мПТП [114]. Конкретно, показало се да ЦсА блокира излив Ца2+ из митохондрија и дозвољава митохондријима да акумулирају велике количине Ца2+ [115]. Механизам који је одговоран за повећано задржавање Ца2+ указује на мПТП затварање [45].

Ову тачку подржавају Цромптон и колеге, који су открили да је способност митохондрија да задрже Ца2+ у присуству ЦсА последица ЦсА инхибиције мПТП [116]. Посебно се показало да је ЦипД мета ЦсА [117].

мПТП отвори су проучавани код исхемијске реперфузијске повреде у срцима пацова да би се утврдила ефикасност ЦсА у кардиопротекцији. Кардиопротекција је примећена у уском опсегу, између {{0}}.2 и 0.4 μМ, пошто је корист изгубљена при концентрацијама изнад 0,4 μМ [118].

Упркос овим обећавајућим резултатима, недавно клиничко испитивање је показало да ЦсА није успео да побољша клиничке резултате и спречи нежељено ремоделирање леве коморе код пацијената са акутним инфарктом миокарда са елевацијом предњег СТ сегмента (СТЕМИ) [117]. Ово поставља питања у вези са одрживошћу циљања ЦипД-а за промовисање кардиопротективног.

Могуће је да се ове наизглед супротстављене студије о кардиопротекцији коју нуди ЦСА могу објаснити применом лекова. Пошто је кардиопротекција примећена у уском опсегу код срца, могуће је да је доза примењена у клиничком испитивању, 2,5 мг/кг телесне тежине, била прениска/висока концентрација [117].

Даља истраживања која подржавају ЦипД као одрживу кардиопротективну мету спровели су Пароди-Руллман ет ал. ониндукованог инфаркта миокарда код пацова [119]. Открили су да инхибиција ЦипД испољава кардиопротективне ефекте у реперфузним, али не иу нереперфузним инфарктним срцима женки пацова, а ефекти се примећују само током акутне постинфарктне повреде.

ЦипД остаје одржива мета за патологије повезане са узрастом, иако време и дозу примене лека треба да се прецизирају и оптимизују како би се показале јасне користи за пацијента.

Инхибитор ЦипД, дериват ЦсА Нметил-изолеуцин-4-циклоспорин (НИМ811), истражен је као терапијска алтернатива самој ЦсА. У студији спроведеној да би се утврдила ефикасност НИМ811 у инхибицији мПТП, откривено је да су и почетак транзиције митохондријалне пропусности и апоптоза спречени када је НИМ811 додат хепатоцитима пацова [114].

Потенцијал НИМ811 за смањење митохондријалне пермеабилности и побољшање преживљавања ћелија такође је приказан на животињским моделима повреде кичмене мождине [120], трауматске повреде мозга[121] и исхемијске реперфузијске повреде задњег екстремитета [122].

ЦипД-независне терапије су привукле пажњу (Табела 1). Мелатонин је посебно проучаван као потенцијални инхибитор мПТП који не захтева ЦипДинтеракцију.

Показало се да мелатонин инхибира активацију мПТП, о чему сведоче смањено отицање митохондрија и повећан капацитет Ца2+ [123]. Ово даље подржавају Андраби ет. сви који су проучавали ефекте мелатонина на мПТПопенингс у моделима мозга пацова [124]. Ослобађање цитокрома ц коришћено је за процену отварања пора, а пацови третирани мелатонином су показали значајно смањење ослобађања цитокромака [124].

Ови резултати би подржали тврдњу да мелатонин заиста инхибира активацију мПТП. Постмортемализа цереброспиналне течности показује значајно смањење концентрације мелатонина са годинама [125], што би у теорији могло да допринесе повећаном отварању мПТП са старењем. Отварања мПТО доводе до отицања митохондрија, руптуре спољашње митохондријалне мембране и накнадног ослобађања интермембранозних протеина [126].

Суплементација мелатонином стога може представљати једну од опција за сузбијање мПТПопенинга код старијих одраслих особа за које је вероватно да ће имати релативно ниске ендогене нивое мелатонина.

Поред мелатонина, други ЦипД-независни терапеутици укључују једињења која циљају мито (Табела 1). Митоциљани терапеутици који делују у одсуству ЦипДинтеракције укључују хватаче електрона, анилиде цимета, Н-фенилбензамиде и изоксазоле.

Један мали молекул који директно циља на мПТП је (Е)-3-(4-флуоро-3-хидрокси-фенил)-Н-нафтален-1-ил-акриламид (једињење 22), а цимет анилид који инхибира оксидативни стрес и отварање мПТП изазвано хемијским умреживачем [127].

Постоје и друге нове ЦипД независне терапије, класификоване у исту серију циметних анилида и које обављају сличне функције као једињење 22. Један пример је ГНКС-4728 који је примењен на мишјем моделу амиотрофичне латералне склерозе (АЛС). Утврђено је да ГНКС-4728 успорава напредовање болести, побољшава моторичку функцију и продужава животни век скоро два пута.

Штавише, утврђено је задржавање Ца2+, што опет указује на затварање мПТП-а [128]. Што се тиче Н-фенилбензамида, најистакнутији терапеутски кандидат је једињење 4, (3-(бензилокси)-5-хлоро-Н-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)бензамид) . Једињење 4 је изазвало повећање капацитета задржавања калцијума (ЦРЦ) у пермеабилизованим ХеЛа ћелијама зависно од концентрације, што указује на инхибицију мПТП [129].

Изоксазол, једињење 1, 5-(3-хидроксифенил)-Н-(3,4,5-триметоксифенил)изоксазол-3-карбоксамид, дао је сличне резултате у изолованим митохондријама мишје јетре модел. Показало се да једињење 1 инхибира отицање митохондрија без ометања потенцијала унутрашње митохондријалне мембране [130]. ​​Чистачи електрона су микроциљани терапеутици који делују у одсуству ЦипД интеракције.

Неке од најчешће проучаваних терапија лековима у овој категорији укључују СС-31, КСЈБ-5-131, МитоК, ЕУК-8 и МитоТЕМПО. СС-31 може повећати преживљавање ћелија и смањити интрацелуларни РОС у неуронским Н2А ћелијама третираним т-бутил хидропероксидом (тБХП) [131]. КСЈБ-5-131може побољшати постисхемијски опоравак остарелих срца, смањити Ца2+-индуковано отицање митохондрија и смањити укупне мРОС нивое у кардиомиоцитима [132].

Такође је примећено да је КСЈБ-5-131 побољшао моторичке вештине и когнитивне функције код пацова са трауматском повредом мозга. Ови резултати се сматрају нуспроизводом снижених нивоа мРОС и накнадне превенције оксидације кардиолипина [133]. И МитоК и ЕУК-8 користе исте механизме за уклањање електрона као и горенаведене терапије.

Терапеутски ефекти МитоК-а су испитани код повреде срчане исхемије-реперфузије пацова и МитоК је смањио смрт ћелија и смањио оштећење митохондрија [134]. Ефекти ЕУК-8 су испитивани код пресимптоматских мишева са недостатком манган-супероксид дисмутазе (Мн-СОД-) специфичних за срце/мишиће. Примећено је да ЕУК-8 потискује прогресију срчане дисфункције и смањује производњу РОС и оксидативно оштећење[135].

Опет, док горе наведене терапије немају директну интеракцију са мПТП, оне смањују нивое РОС или производњу унутар митохондрија, што доводи до инхибиције отварања мПТП.

МитоТЕМПО је истражен као потенцијални терапеутик у лечењу АД. Недавно је спроведена студија у којој је токсичност А, обележје АД, мерена у примарно култивисаним неуронима миша. Након третмана са МитоТЕМПО, откривено је да су А-индукована производња митохондријалног супероксида и оксидација неуронских липида значајно смањени.

Штавише, примећен је заштитни ефекат на митохондријалну биоенергетику, што је доказано очуваним потенцијалом митохондријалне мембране [136]. Ови резултати би указивали да МитоТЕМПО има потенцијал да заштити функцију неурона у АД. Док су претходне терапије у фази развоја, једна терапија је одобрена за лечење акутног исхемијског можданог удара у Јапану.

Едаравон је чистач слободних радикала који производи неуропротективне ефекте. Механизам у коме се ово постиже је сличан другим чистачима по томе што едаравон хвата и смањује прекомерни РОС [137]. Слично, као и код других чистача, терапија делује на однос између РОС и мПТП активације. Стога, као нуспродукт примене едаравона, примећује се смањење РОС-а и долази до смањења активације мПТП.

2. Резиме и закључци

Сматра се да митохондријална дисфункција сада игра значајну улогу у дегенерацији ткива и губитку функције који се јавља у вишеструким системима органа у поодмаклој старости.

Кључни фактор у овом процесу је стварање реактивних врста кисеоника у митохондријама остарелих ћелија, што је заузврат повезано са смрћу ћелије, старењем и оштећењем ткива. Чини се да прелазна пора митохондријалне пермеабилности игра значајну улогу у производњи РОС са старењем. На пример, наставак отварања мПТП-а и ослобађање мРОС-а доводи до оштећења ДНК. Цитопротективни путеви се активирају за сузбијање оксидативног оштећења; међутим, континуирана активација ових путева доводи до исцрпљивања НАД+.

Пошто и ПАРП1 и заштитни путеви сиртуина зависе од НАД+, они губе своју способност да потисну отварање мПТП и инхибирају ослобађање и производњу мРОС. Ови налази указују на инхибицију мПТП-а као потенцијалну терапијску мету за поремећаје везане за узраст. Митоциљана једињења и мали молекули као што је НИМ811 су, барем на животињским моделима, показали успех у промовисању преживљавања ћелија у окружењима повезаним са значајним оштећењем ћелија као што су повреда кичмене мождине, трауматска повреда мозга и исхемијски мождани удар.

Упркос томе, примена лекова циљаних на мПТП у медицинском окружењу остаје неухватљива. Ово доказује ЦсА, који није успео да побољша клиничке исходе и спречи нежељено ремоделирање леве коморе код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Чистач електрона едаравонер остаје један од јединих лекова циљаних на мПТП одобрен за клиничку употребу као неуропротективни агенс.

Будуће студије би требало да буду усмерене на истраживање дуготрајније употребе ових малих молекула код старијих животиња како би се утврдили њихови ефекти на развој и напредовање хроничних поремећаја мозга, мишићно-скелетног и кардиоваскуларног система.

Сукоби интереса

Аутори изјављују да немају сукоба интереса.

Признања

Финансирање за ово истраживање обезбедили су Национални институт за старење, Амерички национални институти за здравље (АГ036675) и Грант програма ЦДМРП за медицинска истраживања и материјалне команде америчке војске ДМ160252.

Референце

[1] Н. Сун, РЈ Иоуле и Т. Финкел, "Митохондријална основа старења", Молецулар Целл, вол. 61, бр. 5, стр. 654–666, 2016.

[2] ДВ Зиеглер, ЦД Вилеи и МЦ Веларде, "Митохондријски ефектори ћелијског старења: изван теорије старења слободних радикала", Агинг Целл, вол. 14, бр. 1, стр. 1–7, 2015.

[3] СИ Лиоцхев, "Реактивне врсте кисеоника и теорија слободних радикала старења", Фрее Радицал Биологи & Медицине, вол. 60, стр. 1–4, 2013.

[4] ЦП Баинес, РА Каисер, НХ Пурцелл, ет ал., "Губитак циклофилина Д открива критичну улогу за транзицију пермеабилности митохондрија у смрти ћелије", Натуре, вол. 434, бр. 7033, стр. 658–662, 2005.

[5] РА Елисеев, Г. Филиппов, Ј. Велос, ет ал., "Улога циклофилина у отпорности митохондрија мозга на транзицију пермеабилности", Неуробиологи оф Агинг, вол. 28, бр. 10, стр. 1532–1542, 2007.

[6] Ј. Јордан, В. Цена и ЈХ Прехн, "Митохондријска контрола смрти неурона и њена улога у неуродегенеративним поремећајима," Јоурнал оф Пхисиологи анд Биоцхемистри, вол. 59, бр. 2, стр. 129–141, 2003.

[7] ЦП Цоннерн и АП Халестрап, "Регрутовање митохондријалног циклофилина у унутрашњу мембрану митохондрија у условима оксидативног стреса који побољшавају отварање неспецифичног канала осетљивог на калцијум", Тхе БиоцхемицалЈоурнал, вол. 302, бр. 2, стр. 321–324, 1994.

[8] Х. Роттенберг и ЈБ Хоек, "Пут од митохондријалног РОС до старења пролази кроз прелазну поре митохондријалне пермеабилности", Агинг Целл, вол. 16, бр. 5, стр. 943–955, 2017.

[9] ДБ Зоров, М. Јухасзова и СЈ Соллотт, "Митохондријалне реактивне врсте кисеоника (РОС) и РОС-индуковано ослобађање РОС", Пхисиологицал Ревиевс, вол. 94, бр. 3, стр. 909–950, 2014.

[10] ЦЕ Сцхаар, ДЈ Дуес, КК Спиелбауер, ет ал., "Митохондријски и цитоплазматски РОС имају супротне ефекте на животни век", ПЛоС Генетицс, вол. 11, бр. 2, чланак е1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com