Клиничка презентација хеморагичне грознице изазване пуумала хантавирусом са бубрежним синдромом повезана је са концентрацијом глукозе у плазми
Mar 22, 2022
Апстрактан:Пуумала хантавирус (ПУУВ) изазива хеморагијску грозницу са абубрежнисиндром који карактерише тромбоцитопенија, повећано капиларно цурење и акутнаповреда бубрега(АКИ). Како глукозурија при пријему у болницу предвиђа тежину ПУУВ инфекције, истражили смо како је концентрација глукозе у плазми повезана са озбиљношћу болести. Вредности глукозе у плазми мерене су током болничке неге код 185 пацијената са ПУУВ инфекцијом. Подељени су у две групе према максималној концентрацији глукозе у плазми: П-Глуц < 7,8="" ммол/л="" (н="134)" и="" п-глуц="" већи="" или="" једнак="" 7,8="" ммол/л="" (н="51)" .="" одреднице="" тежине="" болести="" анализиране="" су="" у="" групама.="" пацијенти="" са="" п-глуц="" већим="" или="" једнаким="" 7,8="" ммол/л="" имали="" су="" већи="" хематокрит="" (0.46="" наспрам="" 0.43;="" п="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" и="" нижу="" концентрацију="" албумина="" у="" плазми="" (24="" наспрам="" 29="" г/л;="" п="">< 0,001)="" од="" пацијената="" са="" п-глуц="">< 7,8="" ммол/л.="" они="" су="" показали="" већу="" преваленцију="" плућних="" инфилтрација="" и="" плеуралног="" излива="" на="" радиографији="" грудног="" коша,="" већу="" преваленцију="" шока="" и="" већу="" промену="" тежине="" током="" хоспитализације.="" пацијенте="" са="" п-глуц="" већим="" или="" једнаким="" 7,8="" ммол/л="" карактерише="" мањи="" број="" тромбоцита="" (50="" према="" 66="" ×="" 109/л;="" п="0.001)," тежи="" аки="" (креатинин="" у="" плазми="" 272="" наспрам="" 151="" µмол/л;="" п="0.001)," и="" дуже="" болничко="" лечење="" (8="" према="" 6="" дана;="" п="">< 0,001)="" од="" пацијената="" са="" п-глуц="">< 7,8="" ммол/л.="" ниво="" глукозе="" у="" плазми="" је="" повезан="" са="" озбиљношћу="" капиларног="" цурења,="" тромбоцитопеније,="" упале="" и="" аки="" код="" пацијената="" са="" акутном="" пуув="">
Кључне речи:пуумала хантавирус; хипергликемија; капиларно цурење; тромбоцитопенија; оштећење ендотела, бубрега, бубрега
ИнтродуцтиоnХантавируси изазивају два клиничка ентитета болести. Хеморагијска грозница сабубрежнисиндром (ХФРС) који се налази у Евроазији изазивају вируси Хантаан, Пуумала и Добрава. Хантавирусни кардиопулмонални синдром (ХЦПС) присутан у Америци изазивају Син Номбре, Андес и сродни хантавируси. Вирус Сеула који изазива ХФРС налази се широм света [1]. Пуумала вирус (ПУУВ) је једини хумани патогени хантавирус у Финској. Припадник је рода Ортхохантавирус из породице Хантавиридае, реда Буниавиралес, а носи га волухарица (Миодес глареолус). ХФРС изазван ПУУВ карактерише тромбоцитопенија, повећано капиларно цурење и акутнаповреда бубрега(АКИ). Клиничка слика ПУУВ инфекције варира од асимптоматске инфекције до тешке болести, али већина случајева има благи ток. У типичним облицима инфекције може се препознати пет различитих фаза: фебрилна, хипотензивна, олигурична, полиурична и реконвалесцентна. Пацијенти обично стижу у болницу у хипотензивној фази када преовладава капиларно цурење. Пацијенти могу имати плућну инфилтрацију и плеурални излив, перикардни излив и ретроперитонеални едем [1]. Од хоспитализованих пацијената, мање од 5 одсто има циркулаторни шок. Као маркери забубрежнизахвата, већина пацијената има пролазну протеинурију и хематурију. Хипотензивну фазу прате олигурија и АКИ. Око 6 процената треба пролазно лечење дијализом. Полиурија, која може бити значајна, знак је опоравка [2]. Дијатеза крварења је ретка и смртност је мања од 0,5 процената [2]. Генетски фактори домаћина утичу на клинички ток болести [3].
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛЕСТИ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Утицај хипергликемије на исход хоспитализованих пацијената је проучаван код различитих болести. Тренутно се цени да је хипергликемија, било да је изазвана критичном болешћу или повезана са дијабетесом, повезана са лошим исходима код тешко болесних пацијената [4,5]. Код пацијената са дијабетесом САРС-ЦоВ2, лоше контролисана варијабилност гликемије повезана је са већом смртношћу, као и са већом инциденцом АКИ, септичког шока, синдрома акутног респираторног дистреса (АРДС) и дисеминоване интраваскуларне коагулације (ДИЦ) [6,7]. Занимљиво је да је ниво глукозе у крви наташте при пријему код пацијената са ЦОВИД-19 без претходне дијагнозе дијабетеса такође независни предиктор за 28-дневну смртност у мултицентричној ретроспективној студији [7]. Све је више доказа који показују да је акутна хипергликемија код недијабетичара повезана саповреда бубрега. Код пацијената са акутним инфарктом миокарда пријемна хипергликемија је повезана са АКИ [8]. У експерименталном животињском моделу, 6-х инфузија глукозе изазвала је структурне и функционалне промене убубрегагломерула и тубуларних епителних ћелија и изазвале структурне промене у малим судовима [9]. Од ових,бубрежнитубуларна повреда је изгледа била најизраженија. Поред тога, пролазна упала изазвана хипергликемијом, оксидативни стрес и апоптоза [9].
Недавно смо известили да 12 процената пацијената са ПУУВ инфекцијом има благу и пролазну глукозурију при пријему у болницу. Глукозурија је повезана са тежим тромбоцитопенијом и инфламацијом, као и са већим капиларним цурење и тежим АКИ [10]. Хистолошки ПУУВ изазива акутни тубулоинтерстицијски нефритис (АТИН), и стога смо претпоставили да озбиљнији АТИН поремети поновно преузимање глукозе у проксималном тубулубубрегашто доводи до глукозурије [10]. У тој студији концентрација глукозе у крви била је нешто виша код пацијената са глукозуром, али је код већине пацијената била исподбубреганиво прага глукозе [10]. Овај налаз нас је навео да истражимо повезаност нивоа глукозе у крви са озбиљношћу ПУУВ инфекције. Анализирали смо исход пацијената груписаних према максималној концентрацији глукозе у плазми<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Материјали и методе
2.1. Субјекти
Студијска кохорта укључивала је 185 одраслих пацијената лечених у Универзитетској болници Тампере, Финска, због серолошки потврђене акутне ПУУВ инфекције током година 1986–2017. Информације о нивоу глукозе у плазми током болничке неге прикупљене су ретроспективно. Анализе концентрације глукозе у плазми током болничког лечења биле су засноване на клиничкој важности. Једна вредност глукозе пронађена је за 127 пацијената, две за 39 пацијената и 3–10 вредности за 19 пацијената. Прибављена је детаљна медицинска историја пацијената и сви пацијенти су пажљиво клинички прегледани. Крвни притисак, откуцаји срца и тежина мерени су најмање дневно. Током боравка у болници праћено је дневно излучивање урина. Од 185 пацијената, 69 (37 процената) је имало једну или неколико претходних дијагноза: хипертензија (н=19), хиперхолестеролемија (н=8), дијабетес типа 2 (н=6), срчана аритмија/поремећај проводљивости (н=6), коронарна болест срца (н=4), реуматоидни артритис (н=3), целијакија (н=3), оперисани малигнитет (н=3), хиперплазија простате (н=2), остеопороза (н=2), псоријаза (н=2) и ментална болест (н=2 ). Поред тога, код по једног пацијента су биле присутне следеће дијагнозе: хипертиреоза, хипотиреоза, церебрални инфаркт, јувенилни реуматоидни артритис, Сјогренов синдром, спондилоартропатија, Кронова болест, епилепсија, саркоидоза, идиопатска тромбоцитопенија, бронхоцитопенија, бронхоцитопенија. Једна пацијенткиња је била трудна, а једна је дојила. Једном пацијенту је током болничке неге дијагностикован дијабетес типа два. Нико од пацијената није имао хроничну болестобољење бубрегапре ПУУВ инфекције. Три пацијента су користила метформин пре хоспитализације, а два пацијента су примала инсулин током болничког лечења. Радиографија грудног коша је направљена од 75/185 (41 проценат) пацијената при пријему у болницу. Радиографске снимке је анализирао један радиолог на присуство или одсуство плућних инфилтрација или плеуралног излива [11]. Радиографије грудног коша су оцењене као нормалне, или као да имају благе, умерене или тешке промене како су описали Пааккала ет ал. [11]. Шок је дефинисан као систолни крвни притисак испод 90 ммХг и клинички симптоми шока као што су бледа, хладна или лепљива кожа, убрзано дисање и убрзани рад срца. Сви пацијенти су дали писмени информисани пристанак, а студију са њеним проширењима одобрио је Етички комитет Универзитетске болнице Тампере (шифре студије 97166, 99256, Р04180, Р15007 и Р09206).
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БУБРЕЗУ/БУБРЕЗУ
2.2. Лабораторијска одређивања
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 ммол/Л код симптоматског пацијента је дијагностички за дијабетес [13]. Не постоје референтне вредности шта представља хипергликемију током акутне болести. За потребе ове студије, случајна вредност глукозе<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Глукоза у крви је анализирана из узорака пуне крви и пријављивана као глукоза у крви (ммол/Л) до августа 2003. године, а затим као глукоза у плазми (ммол/Л). За анализе, вредности глукозе у крви су конвертоване у вредности глукозе у плазми множењем вредности глукозе у крви са 1,11 [14]. За анализу је изабрана највећа вредност глукозе у плазми измерена током болничког лечења, без обзира на то колико је узорака по пацијенту било доступно. Креатинин у плазми је анализирао Витрос (Јохнсон & Јохнсон, Роцхестер, НИ, САД) до 1999. године и Цобас Интегра (Ф. Хоффманн-Ла Роцхе Лтд., Базел, Швајцарска) након тога. Број крвних зрнаца одређиван је аутоматизованим бројачем хематолошких ћелија (Баиер Диагностицс, Елкхарт, ИН, САД) и концентрација албумина коришћењем рутинских аутоматизованих хемијских анализатора. Сва лабораторијска одређивања извршио је Лабораторијски центар болничког округа Пирканмаа (касније назван Фимлаб лабораторије), Тампере, Финска. Креатинин у плазми, Ц-реактивни протеин (ЦРП) и крвна слика укључујући хематокрит, леукоците и тромбоците су измерени код 96% -100% и албумин у плазми код 48% испитаника. Информације о индексу телесне масе (БМИ) и шоку биле су доступне за 70 процената и 90 процената пацијената, респективно. У статистичкој анализи коришћен је минимум или максимум вредности као што је приказано у табелама 1 и 2.
2.3. Статистичка анализа
Подаци су представљени као медијани и распони за континуиране варијабле и бројеви и проценти за категоричке варијабле. Групе су упоређене коришћењем Крускал Валлис теста или Манн-Вхитнеи У теста, према потреби. У постхоц анализама примењена је Бонферонијева корекција за вишеструка поређења. За испитивање разлика у пропорцијама коришћени су хи-квадрат или Фишеров егзактни тест. Спирманове корелације (рС) су коришћене за проучавање односа између континуираних варијабли. Урађене су мултиваријантне линеарне регресионе анализе, узимајући као зависне варијабле варијабле које одражавају тежину болести (максимални хематокрит у крви, леукоцити и ЦРП, и минимални ниво тромбоцита у крви и албумина у плазми, као и промена тежине и трајања боравка у болници), а узимање максималне плазме. вредност глукозе, БМИ, старост и пол као независне варијабле. Све анализе су обављене коришћењем ИБМ СПСС Статистицс верзије 25 (ИБМ, Армонк, Њујорк, САД).
3. Резултати
Клинички, лабораторијски и радиолошки налазиОд 185 пацијената, 134 је имало максималан ниво глукозе у плазми<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Приликом груписања пацијената у квартиле максималне концентрације глукозе у плазми, примећена је очигледна зависност од дозе у односу на маркере повећаног капиларног цурења, најнижег броја тромбоцита и леукоцитозе (Слика 1А–Е). Међутим, повезаност максималне глукозе у плазми са највишим креатинином у плазми била је сложенија: примећена је значајна разлика између другог и четвртог квартила, док је најнижи максимални квартил глукозе у плазми био представљен одговарајућим вредностима креатинина у односу на највиши четврти квартил (Слика 1Ф ).
Слика 1. Максимални хематокрит (А), минимални албумин у плазми (г/Л) (Б), промена тежине током болничке неге (кг) (Ц), минимални број тромбоцита (×109/Л) (Д), максимални леукоцити у крви ( ×109/Л) (Е) и максимални креатинин у плазми (µмол/Л) (Ф) груписани према квартилима максималне концентрације глукозе у плазми. Оквирне дијаграме са медијаном, интерквартилним опсегом, минимумом и максимумом унутар 1,5 интерквартилног опсега, и граничним вредностима приказаним као кругови и екстремним вредностима као звездицама. У постхоц анализама примењена је Бонферонијева корекција за вишеструка поређења.
Дискусија У овој студији смо по први пут открили да је ниво глукозе у плазми повезан са озбиљношћу болести код пацијената са акутном хантавирусном инфекцијом. Максимална глукоза у плазми била је повезана са клиничким, лабораторијским и радиолошким маркерима повећаног капиларног цурења, као и са тромбоцитопенијом, бројем леукоцита и АКИ. Ова студија прати наш недавни извештај, у коме смо открили да је глукозурија са мерним штапом при пријему у болницу предвидела озбиљан ток ПУУВ инфекције [10]. Занимљиво је да је наш налаз о значају глукозурије недавно реплициран код пацијената са ЦОВИД 19 [15]. Сви пацијенти у групи са глукозом у плазми<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Занимљиво је да је недавно код мишева показано да вирусна инфекција мишјим цитомегаловирусом (МЦМВ), вирусом инфлуенце А (ИНФА) и вирусом лимфоцитног хориоменингитиса (ЛЦМВ) изазивају производњу интерферона-гама (ИФН-) од стране природних ћелија убица (НК), које смањује транскрипцију инсулинских рецептора у скелетним мишићима, изазивајући инсулинску резистенцију без повишења глукозе [18]. Инсулинска резистенција се компензује повећаном производњом инсулина у панкреасу, чиме се одржава контрола гликемије. Настала хиперинсулинемија појачава антивирусни одговор посредован ЦД8 плус Т-ћелијама. Међутим, код гојазних, преддијабетичких мишева компензациони механизми су преоптерећени и долази до дуготрајног губитка контроле гликемије. Овај механизам повезује имуни и ендокрини систем [18]. Остаје да се утврди да ли уочена хипергликемија током акутне ПУУВ инфекције заправо одражава степен хиперинсулинемије, која би тада могла бити барем делимично одговорна за добро документоване одговоре ЦД8 плус Т-ћелија током акутне ПУУВ инфекције [19]. Познато је да САРС-ЦоВ-1 изазива хипергликемију изазивањем дисфункције у ћелијама острваца панкреаса [20]. Коронавирус блискоисточног респираторног синдрома (МЕРС) је усидрен за ћелије домаћина преко дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) [21] која је одговорна за деградацију инкретина као што је пептид сличан глукагону 1 (ГЛП{{19) }}). Код инфекције грипом, А, повишени нивои експресије инфламаторних цитокина су уско повезани са високим нивоом глукозе у крви [22]. Повећање панкреаса је откривено код пацијената заражених САРС-ЦоВ-2, што може утицати на производњу инсулина и изазивати хипергликемију код пацијената без дијабетеса [23]. Дакле, постоји више механизама хипергликемије изазване вирусом.
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ ИНФЕКЦИЈУ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Тренутно није познато шта узрокује повишење глукозе у ПУУВ инфекцији. Слично МЦМВ, ИНФА и ЛЦМВ инфекцијама [18,22], могуће су инсулинске резистенције и хормонске промене [16] изазване цитокином. ПУУВ инфицира ткива по целом телу. Иако се панкреатитис изазван инфекцијом обично не открива [24], не може се искључити могућност промена у производњи инсулина изазваних инфекцијом. Као и ПУУВ, ЛЦМВ и Љунганвирус (који се такође назива Пареховирус Б) користе волухарицу као резервоар, а Љунган вирус индукује производњу аутоантитела на острвцима панкреаса [25,26]. Секвенцијална или ко-инфекција ПУУВ са било којим од два вируса може стога довести до промена у метаболизму глукозе [26]. Директни молекуларни механизми, као код инфекција коронавирусом, тренутно су непознати. У нашој студији, концентрација глукозе у плазми је повезана са озбиљношћу капиларног цурења и тромбоцитопеније. Могуће је да је већа концентрација глукозе у плазми само знак теже болести током ПУУВ инфекције. Међутим, глукоза у плазми такође може утицати на патофизиолошки процес ПУУВ инфекције оштећењем васкуларног ендотела. Познато је да септичка бактеријска инфекција и хипергликемија повезују са губитком ендотелног гликокаликса, чији механизам доприноси васкуларној дисфункцији и активацији коагулације [27–29]. Сепса доводи до свеприсутне деградације гликокаликса, измењене пермеабилности ендотела са хиповолемијом, хипоалбуминемијом и едемом. Неколико инфламаторних медијатора је укључено у патофизиологију, а излучивање гликокаликса је погоршано хипергликемијом [29]. Код мишева, краткотрајна хипергликемија повећава пермеабилност ендотелног гликокаликса, ефекат који је већ евидентан 60 минута након почетка хипергликемије [28]. Заиста, показало се да се фрагменти деградације ендотелног гликокаликса детектују током ПУУВ инфекције [30], као и велики број других маркера ендотелног оштећења, укључујући фибриноген, вон Виллебранд фактор (вВФ), Д димер, фрагменте протромбина плазме ( Ф1 плус 2), ткивни активатор плазминогена (тПА) и ИЛ-6 [31–34]. Сматра се да је повећана потрошња тромбоцита на ендотелу механизам тромбоцитопеније код хантавирусних инфекција [1,35]. Дакле, свако даље оштећење ендотела би погоршало тромбоцитопенију.
Осим што служи као веза између капиларног цурења и коагулације, оштећење гликокаликса може ометати његову улогу регулатора упале путем хватања цитокина. Цитокинска олуја је добро познат налаз код хантавирусних инфекција. Нивои ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1Ра и ТНФ-а у плазми су очигледно повишени код акутне ПУУВ инфекције и излучивање ИЛ-6 у урину је повезано са количином протеинурија болести [34,36]. Уверљиво објашњење је да хипергликемија доприноси оштећењу ендотела изазваном вирусном инфекцијом, што доводи до теже тромбоцитопеније, упале и капиларног цурења. Дијабетес предиспонира за АКИ. Занимљиво је да је чак и пролазна хипергликемија повезана са АКИ у клиничким и експерименталним условима, при чему се најистакнутија оштећења појављују убубрежнитубуле [8,9,37]. ПУУВ инфицирабубрежнитубуларне ћелије и акутни тубулоинтерстицијски нефритис се открива хистолошки. Може се спекулисати да промене у концентрацији глукозе могу додатно погоршати тубулоинтерстицијалну повреду код ПУУВ инфекције [2]. Примећена је очигледна зависност од дозе када су маркери капиларног цурења, број тромбоцита и број леукоцита у крви груписани према квартилима максималне концентрације глукозе у плазми (Слика 1А-Е). Међутим, максималне концентрације креатинина у плазми су одговарале најнижим и највишим квартилима максималне концентрације глукозе у плазми (Слика 1Ф). Ово неслагање може бити повезано са поремећеном глуконеогенезом у повређеним проксималним тубуларним ћелијама бубрега. У условима гладовања, па чак иу стресним ситуацијама, глуконеогенеза у бубрезима производи до 40 процената системски доступне глукозе [38]. Утврђено је да исхемијско-реперфузиона повреда нарушава глуконеогенезу у бубрезима, механизам који није у потпуности надокнађен од стране јетре [38]. Друго могуће објашњење је да су током АКИ, анорексија, мучнина и повраћање могли утицати на ниво глукозе. Све у свему, однос између концентрације глукозе у плазми и АКИ је сложен.
Ова студија је посматрачка. Мерење концентрације глукозе у плазми је засновано на клиничкој релевантности уместо на систематском узорковању. Потребна је проспективна студија да би се потврдили садашњи резултати. Међутим, наши резултати су подржани претходним налазима који показују да вирусне инфекције могу утицати на метаболизам глукозе [18,20–22], и да и инфекција и концентрација глукозе у плазми могу допринети патогенези капиларног цурења, тромбоцитопеније и АКИ [8,9]. ,27,28]. Стога, суптилне промене нивоа глукозе у плазми код акутно болесних пацијената служе као биомаркери тежине болести код ПУУВ инфекције. Ова студија је укључивала само пацијенте лечене у болници. Да ли су резултати применљиви на оне са благом болешћу, није се могло решити.
ЗакључциОвде смо описали нови налаз да се нивои глукозе у плазми односе на клиничке, лабораторијске и радиолошке маркере повећаног капиларног цурења, тромбоцитопеније, упале и АКИ код ПУУВ инфекције. Потребне су даље студије како би се истражио и механизам хипергликемије и могућа патофизиолошка улога глукозе у плазми иза ових налаза.
