Допамински систем: Увид између бубрега и мозга
Aug 16, 2024
Кључне речи:Допамин · Хронична болест бубрега· Мозак · Старије одрасле особе
Абстрацт
Позадина:Хронична болест бубрега (ЦКД)је једна од најчешћих болести у одраслом добу, а типична је за старије особе. Недавни подаци сугеришу да скоро половина старијих особа има ЦКД. Сада је јасно да је ХББ у раним фазама праћенакогнитивно оштећење, заједно са депресијом и суптилним абнормалностима у контроли мотора (као што су промене хода и равнотеже).резиме:Неколико података указује на везу између допамина у мозгу и болести бубрега.Метаболички синдромидијабетесаможе утицати на преживљавање допаминских неурона (што доводи до Паркинсонове болести). Неколико уремичних токсина (мокраћна киселина, индоксил сулфат) и елементи у траговимаакумулирајући у ЦКД(алуминијум, манган) такође могу модификовати допаминергички систем. Хормони које производе бубрези као што је витамин Д су неуропротективни за допаминске неуроне. Допаминергички лекови су корисни за лечење уобичајеног поремећаја спавања код ЦКД, синдрома немирних ногу. Међутим, експерименти на животињским моделима ЦКД показују опречне резултате у вези са модификовањем допаминских неурона.
Кључне поруке:Неколико запажања сугерише ограничену важност допаминергичког система у вези са ЦКДкогнитивно оштећење. Међутим, уобичајени поремећај сна код ЦКД, синдром немирних ногу, побољшава се применом допаминергичких лекова. Стога, остаје да се утврди улога допаминског система у суптилној моторичкој дисфункцији уоченој код ЦКД, као што су дрхтање, промене у ходу и централна апнеја у сну.
Увод
Хронична болест бубрега (ЦКД)је једна од најчешћих болести у одраслом добу, а типична је за старије особе [1–7]. Најновији подаци говоре да скоро половина старешина имаЦКД. ЦКД is defined as a persistent (>3 месеца) смањење процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР) и/или присуство протеинурије [8–10]. Сада је јасно да је ЦКД у раним фазама праћена когнитивним оштећењем, заједно са депресијом и суптилним абнормалностима у контроли мотора (као што су промене хода и равнотеже) [11–15] (Слика 1).
Узрочна веза између бубрежних и можданих дисфункција је неразјашњена, као и који део мозга је повезан са променама у понашању [16–18]. Овај рад испитује хипотезу да је систем допамина (ДА) централни за мождану дисфункцију услед ЦКД [19–21]. Ова хипотеза произилази из сличности дисфункција у понашању током ЦКД и абнормалности у понашању уочених код неколико болести повезаних са ДА и из могућности да такозвани пренос запремине у мозгу може бити поремећен након дисфункције можданог глимфатичког система код пацијената са ЦКД [ 14, 22–30].
Штавише, ДА није класичан неуротрансмитер: његови ефекти су сличнији посебној врсти хормона, и стога су његови ефекти подложни ометању такозваних уремичних (неуро) токсина. Заиста, код Паркинсонове болести (ПД), која је типична дегенерација ДА неурона, допуна садржаја ДА помоћу Л-ДОПА не враћа изгубљене ДА неуроне већ одмах побољшава симптоме, показујући на тај начин активност ДА „слично хормону“. . Тип промене пронађене код ЦКД очигледно није Паркинсонов синдром. Неки радови су показали повећан ризик од ПД код пацијената са ЦКД [31–34]. Штавише, "уремични стрес" којем је мозак изложен вероватно ће модификовати неколико ефеката које врше ДА сигнали.
ДА не прелази крвно-мождану баријеру (БББ). Само његови прекурсори, као што је Л-ДОПА, или галактозиловани облици ДА могу да пређу БББ, са ефектима понашања [35, 36]. Једном отпуштен од ДА неурона дуж "аксонских варикозитета", ДА дифундује у екстрацелуларне просторе мозга, такозвани глимфатички систем, и може достићи циљеве релативно удаљене од тачке ослобађања (пренос запремине). Према томе, модификација ванћелијског окружења може модификовати дифузију ДА и довести до модификација понашања. Прво ћемо размотрити основне увиде у систем ДА, са фокусом на његове промене у дисметаболичким синдромима. Након тога ћемо покрити сугестије које указују на селективну измену овог система у ЦКД. Табела 1 даје преглед главних доказа који сугеришу умешаност система ДА у ЦКД.
Аминергични неуротрансмитери у мозгу
ДА је неуротрансмитер централног нервног система (ЦНС) који припада класи моноамина. Моноамини у мозгу (серотонин, норепинефрин, ДА и хистамин) играју важну улогу у емоцијама, когницији и патофизиологији и лечењу менталних поремећаја. Кататехоламини су биогени амини изведени из аминокиселине тирозина који имају јаку везу са бубрезима, посебно за кардиоваскуларне компликације [37].
Норепинефрин је неуротрансмитер у нервном систему, који ослобађају норадренергички неурони у регионима мозга укљученим у контролу пажње и реакције. Заједно са епинефрином, изазива реакцију бори се или бежи [38]. Серотонергички систем игра значајну улогу у регулацији расположења и когниције. Заиста, нивои триптофана нас наводе да разумемо улогу серотонина, откривајући да је низак ниво серотонина у мозгу повезан са лошим памћењем и депресивним расположењем.
Активност хистаминергичких неурона је критична за процес будности и пажње [39]; међутим, све већи докази сугеришу да хистамин обавља вишеструке функције укључујући контролу понашања. Ову функцију омогућавају базални ганглији који примају хистаминергичку пројекцију [39] и, посебно, стриатум који изражава високу густину хистаминских рецептора [40] што сугерише да хистамин може директно утицати на стријаталну функцију и производњу базалних ганглија. Три главна типа хистаминских рецептора (Х1, Х2 и Х3 рецептори) су присутна у стриатуму, сви су повезани са Г протеинима (ГПЦР) [41]. Х3 рецептор је стога присутан, посебно у областима богатим ДА, укључујући супстанцију нигру (СН), дорзални и вентрални стриатум и мирисни туберкул [42]. Ова интеракција између допаминергичког и хистаминергичког система може на крају да изазове оштећену мотивацију и оштећену локомоторну активност [43–45]. Овај рукопис ће се фокусирати на ДА због ограничења простора.
Систем ДА и његова укљученост у дисметаболичке синдроме
Нивои ДА у мозгу су повезани са неуропсихијатријским стањима и на њих утиче неколико метаболичких промена, као што је објашњено у наставку. ДА припада породици катехоламина и типичан је за ЦНС и нека периферна подручја, укључујући кардиоваскуларни и бубрежни систем [46]. Производи се у неколико области мозга, укључујући СН и вентралну тегменталну област. Ослобађа се у стриатуму, акумбенсу, централном језгру амигдале и неким деловима фронталног кортекса. Допаминергички рецептори су класификовани у две подкласе: Д1-слични и Д2-слични, на основу филогенетске класификације и типа Г протеина са којим су повезани. Занимљиво откриће се тиче повећане функционалности ДА код животињских модела са когнитивним падом (посебно пажње) и хиперактивношћу [47]. ДА је, дакле, један од важних путева „хиперактивног синдрома“ [48]. Све у свему, ДА је познат у регулацији локомоторне активности, расположења и когниције, захваљујући комбинованом деловању четири одвојена система: (и) нигростриаталног, (ии) мезокортикалног, (иии) мезолимбичког и (ив) мезоамигдала системи. Нигростријатни систем модулира локомоторно понашање, мезокортикални систем модулира пажњу и спознају, мезолимбички систем модулира мотивацију, а мезо-амигдала систем модулира расположење.
Заиста, кроз модулацију стриаталног система, ДА је повезан са истраживањем локомоторне активности у новом окружењу. Стриатум прима сензорно-моторне информације из кортекса великог мозга и присуство „новости“ из ДА система. Приликом извођења нове радње, са новим проприоцептивним секвенцама, као што је ходање уназад, новина коју сигнализира ДА систем доводи до мањих покрета [49]. Ово може објаснити зашто, заузврат, присиљавање субјеката да изводе нове покрете може изазвати побољшану пажњу [50]. Слично томе, образац проприоцептивних инпута је такође важан за ортопедске третмане [51]. У овом контексту, нове акције би могле да модулишу дендритске бодље у стриатуму, као што показују нове технике екстракције информационог кода унутар дендритских бодљи [52]. Систем ДА не само да је укључен у истраживање нових окружења, већ има и улогу у емоционалним аспектима, што показује мета-анализа гена укључених у анксиозност [53] и памћење [54]. Ово је опет слично модификацијама пронађеним код пацијената са ЦКД, са променама расположења (депресија), памћења и локомоторне стабилности [13, 14].
Утицај бубрега на понашање и когницију везано за ДА треба анализирати прилагођеним системима који имају за циљ да истраже и варијабилност ритмичких покрета као што су ход или бициклизам [55] или физиолошки дрхтање руку [56] и дужину нових покрета као што су као код ходања уназад [49, 50]. Треба применити нове методе засноване на 3Д реконструкцији површина и покрета у реалном времену [57].
Смрт допаминергичких неурона у СН узрокује ПД [58]. Метаболички синдром и ПД деле заједничке патофизиолошке механизме [59–61]. Дакле, нивои ДА зависе од метаболичког синдрома. -Синуцлеин (аСин) је пресинаптички неуронски протеин који је генетски и неуропатолошки везан за ПД [62] јер ПД карактерише присуство било којих протеинских агрегата у облику Левијевих тела у специфичним регионима мозга [63]. аСин је високо експримиран у бета ћелијама панкреаса где ступа у интеракцију са Кир6.2 на инсулинским секреторним гранулама, делујући на смањење секреције инсулина [64]. Ово указује на интересантну интеракцију између ДА и метаболичких синдрома. Интеракција аСин/Кир6.2 постаје забрињавајућа јер се у мозгу неуронски Кир6.2 налази у аксонима и дендритима где игра активну улогу у смањењу секреције ДА [65–67]. Штавише, многе студије сугеришу да је ДА такође повезан са гојазношћу [68–70]. Гојазност је повезана са повећаним нивоима тоничног ДА и смањеним фазним ослобађањем ДА у синапси [71].
ДА Неурон Сусцептибилити
ДА неурони су рањиви на различите нокса, посебно, као што је објашњено у наставку, на уремичке токсине, што доводи до оксидативног стреса који може довести до смрти ћелије. Ова рањивост је делимично модулисана Т-типом калцијумских канала (ТТЦЦ). Заиста, изгледа да ТТЦЦ одређује осетљивост ДА неурона на митохондријски стрес [72]. ТТЦЦ су нисконапонски канали модулисани цинком и, барем у таламичким ћелијама, изазивају рафалну паљбу [73]. Рафално пуцање у допаминергичким неуронима СН је укључено у синаптичку пластичност и асоцијативну меморију [74, 75]. Занимљиво је да су ТТЦЦ, укључени у дегенерацију ДА неурона, такође осетљиви на хомоцистеин, уремични токсин [76]. Штавише, познато је да уремични токсини доводе до производње РОС у митохондријима [77, 78] и ова производња може утицати на активност ТТЦЦ-а што доводи до масивног уласка интрацелуларног Ца2+ [79]. Заиста, ово последње може бити важно за свраб повезан са ЦКД [79]. Заиста, понашање истраживања изазваног новостима код мишева је повезано као последица рафалног пуцања у медијалним СН ДА неуронима. Специфични калијумски канали, као што су АТП-осетљиви калијумови канали, потребни су, како ин виво, тако и ин витро, за рафалну активацију у медијалним СН ДА неуронима, за разлику од латералних СН ДА неурона [80]. Рафално активирање ДА неурона укључује осцилацију интрацелуларног калцијума (Ца). Важан чистач Ца повезан је са протоком натријум јона захваљујући измењивачима натријум-Ца [81–84] и измењивачима натријум-Ца зависним од калијума [85, 86]. Постоји неколико изоформа натријум-Ца измењивача и натријум-Ца измењивача зависних од калијума, а њихов ефекат на новонасталу ДА зависну локомоцију није присутан када се брише хипокампална изоформа, која није изражена у ДА неуронима [81–84] .
Пуцање ДА неурона је важно за ослобађање ДА на нивоу стриатума након стимулације пресинаптичким мускаринским рецепторима [87, 88]. Чини се да је овај ефекат посредован специфичним калијумовим каналима (Кв7), за које се такође зна да модулирају ослобађање других неуротрансмитера [89, 90], што доводи до потенцијалних мета „појачивача когниције“. Ови калијумови канали имају разноврсну дистрибуцију на субћелијском нивоу. Кв7 канали учествују у пре- и постсинаптичкој модулацији ослобађања ексцитаторних неуротрансмитера тако што прекидају генерисање дугих рафала који доводе до инхибиције моноаминергичке неуротрансмисије. Стога би отварање Кв7 канала могло донети терапеутске користи код патологија које су представљене изразитом хиперактивношћу допаминергичке неуротрансмисије [91]. У допаминергичким неуронима, изгледа да Кв7 функционише са другим каналом: калијумовим каналима зависним од Ца као Ца2+ велике проводљивости и К+ (БК) активираним напоном [92, 93]. БК канали играју важну физиолошку улогу у одржавању неуросекреције [94], а и деполаризација мембране и цитосол Ца2+ могу да активирају ове канале. Присуство мутација или промена у овим каналима доводи до низа клиничких синдрома заснованих на њиховом молекуларном фенотипу [95]. Канал Кв7 је такође експримиран у мишићним влакнима, која су такође под великим утицајем уремичних токсина [79, 96]. Посебно, БК канали су модулисани уремичним токсином хомоцистеином [97].
Други важан фактор за осетљивост ДА неурона на уремијски стрес може бити у њиховој митохондријалној активности. Заиста, познате модификације оксидативног метаболизма у присуству стреса, као што је мобилизација сидреног протеина А-киназе 121 (АКАП121) [98], могу бити релевантан феномен. У физиолошким условима, АКАП121 игра кључну улогу у оксидативном метаболизму и опстанку ћелија. Студије спроведене на неуронима хипокампуса пацова и ћелијама бубрега ембриона човека показале су да је у условима хипоксије деградација АКАП121 посредована путем убиквитин-протеазома који доводи до смањења митохондријалне активности. Слично, АКАП протеини, у условима стреса, доводе до губитка допаминергичких неурона [99, 100], што сугерише да АКАП могу представљати мету за лечење неуродегенеративних болести [101].
Још један наговештај о важности метаболизма за преживљавање ДА ћелија долази од животиња са благим облицима дијабетеса због прекомерне експресије ПЕД/ПЕА гена. Ове животиње развијају облик Паркинсоновог синдрома (спори и одложени локомоторни покрети, атаксија или анксиозност) [102, 103], вероватно посредован активацијом програма старења/аутофагије, као што је показано у мишићним влакнима [102]. Конкретно, ген ПЕД/ПЕА-15, који кодира протеин 15 адаптера за пролиферацију и апоптозу, налази се у неколико типова ћелија пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 [104]. Епидемиолошке студије показују спонтану повезаност између инсулинске резистенције, етиолошког индекса дијабетеса и његовог негативног утицаја на фенотип ПД који доводи до когнитивног пада [105]. Слично томе, други модел пред-дијабетеса, животиње са делецијом гена Преп1, такође развија модификације у допаминергичком подсистему, односно олфакторном систему [106], као што се дешава код олфакторних дефицита уочених и код ПД [107, 108] и ЦКД [109].
Ово такође указује на могућност да су ДА неурони, или њихове мете у стријатуму, посебно оштећене хипергликемијом: код ових пацијената, мрежњача, која се сматра делом мозга, обично је оштећена и њено одвајање може представљати главни проблем за офталне гемологе. [110, 111]. Остаје да се утврди да ли се пут протеин киназе активиран 5' аденозин монофосфатом може користити за индуковање неуропротекторакције као што се јавља код других типова неурона [112, 113].
Коначно, улога мокраћне киселине као неуропротективног агенса је такође била у фокусу, како би се избегао ризик да средства за снижавање урата могу повећати оштећење ДА-стриаталног система [114, 115]. Мокраћна киселина представља интересантан међупроизвод између бубрега и ДА система такође због своје корелације са тубуларним архитектонским дисторзијама код различитих болести ЦКД [116, 117]. ДА неурони су повезани међу њима кроз спојеве празнина или електричне синапсе, које су формиране посебним протеинима који се називају конексини. Специфични конексин који се налази у ДА неуронима је Цк31.1. Значајно је да делеција гена који кодира овај протеин модулира стриатални холинергички систем и модификује активност овог региона мозга, са променама у понашању у локомоторној активности и памћењу [118, 119]. Такође је интересантно приметити да делеција другог конексина (цк36) присутног на постсинаптичкој мети ДА неурона такође изазива промене у понашању локомоторних органа [120]. У специфичним случајевима, комбиновано присуство ЦКД и болести мозга је само последица двоструког циљаног ефекта основне генетске болести. Ово је случај са мутацијом гена Бардет-Биедловог синдрома (ББС), што доводи до дегенерације мрежњаче и когнитивног оштећења које је праћено годинама касније бубрежном болешћу [121]. Значајно је да ББС гени такође модулирају трговину ДА рецепторима [122, 123].
