Сценарио у настајању осовине црева-мозак: Терапијске акције новог глумца Кефир против неуродегенеративних болести, 2. део

Деценијама смо приметили у различитим моделима хипертензије да имају заједничку карактеристику: неравнотежа аутономног нервног система, посредована ангиотензином ИИ у нервним подручјима која контролишу запремину крви паравентрикуларним језгром, субфорникалним органом и хипоталамусом [47,51,73 ].

Хипоталамус је важан део тела који контролише многе основне физиолошке функције, укључујући крвни притисак, откуцаје срца, глад и ситост и још много тога. Истовремено, хипоталамус такође игра важну улогу у људској спознаји и емоцијама, утичући на људско расположење и памћење.

Хипоталамус је веома важан у регулацији динамике крвотока и циркулације. Циркулација крви у телу је од виталног значаја за функционисање тела, помажући му да правилно функционише преносећи кисеоник и хранљиве материје до сваке ћелије у телу. Хипоталамус контролише ширење и контракцију многих крвних судова како би обезбедио адекватно снабдевање крвљу различитим деловима и органима тела.

Поред тога, хипоталамус може утицати на памћење и расположење. Истраживања показују да дисфункција хипоталамуса може довести до когнитивног пада, укључујући проблеме са учењем, памћењем и пажњом. Враћањем функције хипоталамуса могу се побољшати когнитивне способности људи и способности учења и промовисати здрав развој мозга.

Стога треба обратити пажњу на одржавање здравља хипоталамуса, укључујући одржавање добре исхране и животних навика и избегавање негативних емоција као што су претерани стрес и анксиозност. Истовремено, одржавање позитивног става, вежбање и побољшање когнитивних способности могу побољшати функцију хипоталамуса и унапредити физичко и ментално здравље. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

На основу горње дискусије, можемо спекулисати да су НД и кардиоваскуларне болести повезане са осовином микробиота-црева-мозак, што може бити резултат квара вагалних аферената и референци.

Користећи класичне фармаколошке приступе [73,81], наша лабораторија је у реноваскуларној хипертензији, СХР, па чак иу моделу хипертензије изазване блокадом азотоксида, показала да је симпатички нервни систем главни узрок трајне хипертензије [82].

У 2015, две различите истраживачке групе су приметиле могућу везу између дисбиозе црева и хипертензије [83–85]. У наредним годинама, неколико група (укључујући и нас) било је дубоко посвећено расветљавању овог питања о томе како се одвија комуникација између цревне микробиоте и симпатичког нервног система.

Клипел и сарадници [64] су пружили нове увиде у неуронску контролу крвног притиска и срчаног ритма. Они су показали да је контрола срчаног вагалног тоника која карактерише Вистар-Киото (ВКИ) пацове (контрола СХР) надјачана симпатичком активношћу. Стога се чини да особе са хипертензијом деле исте нервне поремећаје који изазивају повећану васкуларну резистенцију и повећано пумпање срчане крви у аорту.

Аутори су такође користили класичне фармаколошке приступе да истраже у СХР допринос могућег благотворног ефекта кефира на рефлексну контролу крвног притиска посредовану мозгом.

Открили су поремећену контролу вагалног и симпатичког рефлекса (барорефлекс), што је значајно ослабљено третирањем животиња пробиотичким кефиром током 60 дана [64]. Ови резултати су такође потврђени спектралном анализом директних снимака крвног притиска. Подржавајући наш налаз у СХР, Торал, ет ал. [71] демонстрирао је у истом моделу да повећана симпатичка активност доприноси дисбиози црева и појачава неуроинфламацију, што компромитује контролу крвног притиска [71].

Све у свему, тоничка и рефлексна мождана контрола крвног притиска сугеришу да је пробиотички кефир обећавајућа нефармаколошка терапија, барем у примарним (СХР) и секундарним (два бубрега, један клип (2К1Ц)) моделима хипертензије.

Могућа применљивост ове нове терапије тек треба да се потврди у даљим клиничким испитивањима. Занимљиво је да неуронске абнормалности, као што су деменција, АД и опструктивна спавања, такође карактеришу васкуларне аномалије мозга, као што је поремећај крвно-мождане баријере (БББ) [40,85–87], што се чини да је повезано са дисбиозом црева [ 86]. Додавање пробиотика може бити обећавајућа помоћна стратегија против развоја кардиоваскуларних болести и НД (видети слике 3 и 4).

5. Лекције о томе како се борити против оксидативног стреса

Године 1985, када су Сиес и Цаденас по први пут окарактерисали терминологију „оксидативни стрес у ћелијама и органима“, мали број истраживача или клиничара је измерио стварни утицај овог играча на ток неколико хроничних НД [88].

Током последњих деценија, ова „хемија слободних радикала“ је напредовала изван подобласти биохемије, достигавши велику интердисциплинарност у физиологији, микробиологији, патологији и фармакологији. Међутим, већ је познато да је оксидативни стрес важан актер у патогенези неколико НД делујући у „зачараном кругу“ који негативно утиче на старење [40,87].

Класично, овај глобални концепт у редокс биологији и/или медицинским областима се дефинише као стање неравнотеже између оксиданата и антиоксиданата (фаворизирајући оксидансе) што доводи до поремећаја редокс сигнализације, молекуларног оштећења [88,89] и упале [90–92]. Недавни подаци откривају да је ова редокс равнотежа фундаментална за квартет „црева-мозак-микробиота-имуне ћелије“, које модулирају оксидативни стрес који је интимно укључен у разградњу гастроинтестиналног тракта и БББ [93,94].

У овом одељку сумирамо недавне податке који откривају снажне интеракције између оксидативног стреса и „невероватног света ратника“ који се боре да одрже интегритет осовине црева и мозга. у неуронима који су често изложени РОС као што су супероксид ањон (О2•−), водоник пероксид (Х2О2), азот оксид (НО) и њихова конверзија у моћне оксиданте, као што су хидроксилни радикал (•ОХ) и пероксинитрит јон (ООНО•−) [ 40,89,95].

Истовремено, неколико студија је показало да нервни систем представља низак ниво антиоксидативних ензима као што је супероксид дисмутаза (СОД) у неуронима и глутатион/глутатион пероксидаза (ГСХ/ГПк) локализована у астроцитима, како смо недавно ревидирали ми и други [ 87,96–98], који су подложни апоптози путем п53 сигнализације [99].

Стога се чини да ови механизми доприносе рањивости централног нервног система, изазваној оксидативним стресом, и подложни су дегенеративним процесима. У скорије време, студије су откриле да сложени унакрсни разговори између микробиоте и домаћина такође могу да играју модулациону улогу у оксидативном стресу у централном нервном систему путем директних и индиректних (као што су липополисахариди, амилоидни протеини, орантибиотици) путева, који могу доћи до мозга кроз циркулацију или вагусни нерв, који активира микроглију да прекомерно производи РОС [87,100].

Дакле, осовина микробиота-црева-мозак је била „отворена капија“ за нове терапијске стратегије за неколико неуролошких стања, описаних у наредним одељцима. Иако физиолошка ниска изложеност оксидантима обично захтева редокс контролу и ћелијску сигнализацију, супрафизиолошке концентрације се баве неспецифичним циљевима и доводе до инхибицију митохондријалних функција и структурну модификацију липида, протеина, угљених хидрата, и не најмање важно, оштећење ДНК [74,89,101–103].

На пример, липидна пероксидација изазвана РОС кулминира у полумјесецном губитку флуидности мембране праћено повећањем пермеабилности за Ца2+ и падом мембранског потенцијала. Паралелно, недавни подаци су открили да под сумњивим условима, епителна облога црева такође може да генерише базалне нивое РОС, доприносећи хомеостази цревне баријере и индиректно штитећи централни нервни систем [87].

Са друге стране, дисбиоза црева може бити и узрок и последица повећаног нивоа РОС у централном нервном систему и последично доприноси прооксидативним и проинфламаторним механизмима, што доводи до неуродегенеративног процеса [95,104,105].

Тренутно се оксидативни стрес истражује традиционалним индиректним методама и такође се истражује код неуродегенеративних болести проценом продуката пероксидације липида (нпр. малондиалдехид [106,107] и 4-хидроксиноненал [108]), продуката оксидисаних протеина (нпр. напредна оксидација протеински продукти (АОПП)) [40], и „тестом комета“, ефикасан алат за мерење прекида ДНК на нивоу једне ћелије [101,103,109–111].

Штавише, усвојене су директне методе детекције коришћењем конфокалне и слике живих ћелија, проточне цитометрије и/или ХПЛЦ метода (за више детаља видети Дикалов ет ал., 2014 [112]), што је омогућило испитивање јасног учешћа О2 •−, Х2О2 и •ОХ/ООНО•−врсте [40,101–103,113–118]. Пошто ови тестови показују високу аналитичку осетљивост и прецизност, индиректне и директне методе су комплементарни алати за истраживање могућих терапијских стратегија против неуродегенеративних болести, као што је касније објашњено.

Укратко, у веку обележеном фармаколошким терапијским неуспесима упркос неупоредивом научном напретку, чини се да је од велике важности продубљивање знања о разноврсним путевима кроз које би пробиотици могли да имају улогу у сузбијању НД.

С обзиром на улогу цревне микробиоте у здрављу и профилактички/терапеутски потенцијал пробиотика, овај преглед ће се фокусирати на успешне пробиотичке стратегије против неуродегенеративних абнормалности као што су АД и ПД и НД-епилептички поремећаји који се манифестују као поновљене епизоде ​​нападаја.

6. Пробиотици у НД: Зашто би то био користан алат за интеракције са лековима?

Нове студије су показале да употреба пробиотика може да пружи занимљиву стратегију против прогресије НД, смањење неуроинфламације [40,119–121], побољшање гастроинтестиналне функције [122,123] и смањење пропуштања црева [124,125].

Лекови не стварају никакав ефекат, већ модулирају физиолошке функције. Стога, стратегије коришћења пробиотика, који побољшавају перформансе нервног система, могу синергијски оптимизовати одговор на лек да би се одржао и/или повратио ефекат лека код оних пацијената који су генерално распоређени у "рефракторне" групе. У наставку ће бити представљени неки успешни примери различитих неуродегенеративних болести.

Што се тиче АД, Акбари ет ал. (2016) [107] је показао (по први пут) да хронична конзумација пробиотика који садржи Лацтобациллус ацидопхилус, Лацтобациллус цасеи, Бифидобацтериумбифидум и Лацтобациллус ферментум (2 × 109 јединица које формирају колоније ЦФУ/г за сваку) побољшава функцију пробиотике и неке когнитивне маркере у крви. .

Међутим, две године касније, друга студија коју је спровела иста истраживачка група открила је недоследне ефекте на пацијенте са деменцијом, што је било оправдано неким ограничењима (често питање у овој врсти испитивања), као што је мали број испитаника, укључивање пацијената углавном у тешки стадијум АД, доза и формулација пробиотичких бактерија, као и време излагања суплементу [126].

Иако прелиминарни докази на животињама подржавају потенцијалну заштитну улогу пробиотика на когнитивне функције, недавна мета-анализа која покрива особе са АД је контроверзна, и још су потребна даља велика контролисана испитивања са дугорочним, рандомизованим испитивањима [127]. Други пример је о пацијентима са епилепсијом.

Нажалост, епилепсија резистентна на лекове је повезан проблем који има виши ниво морбиморталитета и нижи квалитет живота од опште популације [128]. Паралелно, запаљење је главни ослонац у патофизиологији људске епилепсије, а проинфламаторни серумски цитокини су повезани са озбиљношћу и учесталошћу напада [128–130].

Иако многа питања о укљученим биомолекуларним механизмима остају без одговора, Гомез-Егуилаз ет ал., (2018) [128] су недавно уочили додатак пробиотика (Лацтобациллус ацидопхилус, Лацтобациллус плантарум, Лацтобациллус цасеи, Лацтобациллус. хелветицус ептоцоццус саливариус субсп. Тхермопхилус, ЦФУ~1011 за сваку) може смањити број нападаја и побољшати квалитет живота пацијената.

Занимљиво је да је само за три године позитиван ефекат суплементације пробиотицима приказан у експерименталном моделу напада изазваних пентилентетразолом (ПТЗ) коришћењем Лацтобациллус рхамносус, Лацтобациллус реутери и Бифидобацтериум инфантис (ЦФУ~109 за сваку, путем сонде током 3 недеље) [1331]. Недавно су Килинц ет ал. (2021) [132] су потврдили антиепилептички ефекат пребиотика + пробиотика код пацова који су одбили Вистар (ЦФУ~109 који садрже Бифидобацтериум лацтис, Бифидобацтериумбреве, Бифидобацтериум лонгум, Бифидобацтериум бифидум, Лацтобациллус, Лацтобациллус, Лацтобациллус, Лацтобациллус, Лацтобациллус бациллус саливариус, Лацтобациллус рхамносус, Лацтобациллус булгарицус , Лацтобациллус парацасеи, Стрептоцоццус тхермопхилус, Асцопхиллум нодосум и инулин), који такође показују антиоксидативну активност и ублажавају неуроинфламацију.

ПД је мултисистемска болест коју карактерише оштећење функције моторичког система повезано са губитком допаминергичких неурона у супстанцији нигра [133–135]. Моторно оштећење (карактерисано тремором у мировању, постуралном нестабилношћу и ригидношћу мишића) и немоторни симптоми (сензорни поремећаји, дисфункција мириса, бол и гастроинтестинална дисфункција) дуго су препознати као класична обележја ПД [135–137].

Недавни прегледи су открили да су модификације микробиома и неколико потенцијалних молекуларних механизама цревне микробиоте повезане са патогенезом ПД (видети [135,137,138]). У 2011. години, прва клиничка студија је показала да пацијенти са ПД са хроничном констипацијом који су примали ферментисано млеко које садржи Лацтобациллус цасеи Схирота током 5 недеља побољшавају конзистенцију столице и навике дефекације [122].

Пет година касније, друга студија која је користила пробиотике (60 мг по таблети Лацтобациллус ацидопхилус и Бифидобацтериуминфантис) током 3 месеца такође је смањила надимање и бол у стомаку код субјеката са ПД [139]. 2019. године, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана клиничка слика. испитивање са пробиотичким производима (који садрже Лацтобациллус ацидопхилус, Бифидобацтериум бифидум, Лацтобациллус ферментум и Лацтобациллус реутери) је спроведено да би се посматрали клинички (покрети) и биохемијски (метаболички параметри) исходи код пацијената са ПД [140].

Занимљиво је да је суплементација овим производом током 3 месеца резултирала повољним утицајима на малондиалдехид (МДА), глутатион у крви (ГСХ) (смањење оксидативног стреса), осетљивост на инсулин и смањен високоосетљиви Ц-реактивни протеин (хс-ЦРП).

Иако постоји потенцијал за предвиђање корисних ефеката пробиотика у ПД, механизми су још увек нејасни, разнолики и широки. Штавише, експериментални и/или клинички докази који показују користи од ПД су још увек веома ограничени и потребно је више студија за потврду [ 137]. Добро је познато да је леводопа (плус карбидопа или бенсеразид), уобичајена супстанца која замењује допамин, најефикаснији лек који се користи за контролу брадикинетичких симптома.

Међутим, познато је да моторне флуктуације „он-офф“ код пацијената са ПД у великој мери зависе од биорасположивости леводопе, која је индиректно модулисана аминокиселинама у исхрани и микробиотом црева [121]. Недавно су студије ван Кессела ет ал. (2019) [141] нагласиле да обиље бактеријске тирозин декарбоксилазе у проксималном танком цреву (нпр. Ентероцоццус) може објаснити повећани режим дозирања леводопе код пацијената са ПД због прекомерне ране деградације допамина. изван мозга.

Додавање пробиотика може бити занимљива стратегија за измену састава микробиота црева, смањење неуроинфламације и у цревима и у мозгу, смањење пропуштања црева, избегавање транслокације бактерија и побољшање гастроинтестиналне функције [137,142].

Стога, имајући у виду да би суплементација пробиотика код неуролошких пацијената (укључујући рефракторне пацијенте) могла да избегне терапијски неуспех и смањи полифармацију и/или токсичност (због непотребног прилагођавања), интеракције пробиотика и лекова су обећавајућа линија истраживања и могу имати релевантне импликације за пацијенте, њихове породице, и бригу усмерену на особу.

7. Симбиом и патобиом: ново разумевање црева у НД

Иако се термин „микробиом” генерално користи у биомедицинској области, важно је појаснити да ова реч искључује све еукариоте, док термин „симбиом” описује читав склоп повезаних организама, искључујући домаћина [143].

Пошто у нашем прегледу показујемо релевантност прокариота у луминалном цреву у односу на НД, термин „микробиом“ би се могао применити у целом тексту. Ипак, мора се узети у обзир да пробиотички кефир такође садржи гљивичне врсте као што су Казацхстаниа, Клуиверомицес, Наумовозима [144], Саццхаромицес церевисиае, Клуиверомицес маркианус (раније Цандидакефир) [145] и Цандида албицанс, а ве не може искључити [7] учешће ових еукариотских микроорганизама у прогресивним неуродегенеративним болестима. На исти начин, израз "патобиом" се односи на скуп организама повезаних са домаћином (вируси, прокариоти и еукариоти) који су повезани са смањеним здравственим статусом као резултат интеракција у домаћину.

Поред тога, у овом прегледу, наш нагласак је да покажемо утицај прокариота на дисбиозу. Због тога постоји интересовање за истраживање утицаја вируса на неуродегенеративни процес, као што су вирус херпес симплекса типа 1, цитомегаловирус и вирус енцефаломијелитиса вируса варичела-зостер (видети [146–149]).

8. Кратка историја и биохемијска својства кефира: основа за одговарајућу суплементацију

Према традицији, зрна кефира (видети слику 4) је Аллах поклонио пророку Мухамеду, који га је предао Кавказцима који су га ширили широм света, преносећи га из руке у руку [150].

Порекло ферментисаног млека сеже у антику, највероватније када је човек почео да користи животињско млеко у својој храни. Белци су открили да свеже млеко које се налази у кожним кесама (животињске коже) може повремено да ферментира, што доводи до газираног пића [151] чији је рок трајања био дужи од сировог млека [152]. Библија такође описује производ сличан кефиру, назван „мана“, као храну која је чудесно произведена, а коју је Бог дао израелском народу, предвођеном Мојсијем, током његовог боравка у пустињи према обећаној земљи (Излазак 16), што оправдава термин „пророково пиће“ [153,154].

Кефир је ферментисано млеко познато и као тибикос, "зрно пророка Мухамеда", "тибетанске печурке", "јогурт биљке", "јогурт печурке", "кефир", "кипур", "кефир", "снап он", "кепи и", и "кипа". Термин потиче од турског „кеиф“, што значи „благостање“ или „добро живљење“ [100,153–155]. У неким деловима света кефир још увек није популаран производ.

Међутим, у Централној Европи, Азији и неким америчким земљама, оно је било комерцијално доступно и направљено у занатским размерама за индивидуалну потрошњу [100,156] ферментацијом различитих врста млека (видети табелу 1).

И поред тога, ово ферментисано млеко је стекло присталице због својих функционалних својстава. Кефир је ферментисано, кисело, благо алкохолно млеко произведено од житарица које садржи релативно стабилну популацију микроорганизама [7,157].

Процес ферментације ствара низ једињења која кефиру дају карактеристичан укус и арому, поред биоактивних супстанци које су одговорне за његова нутриционистичка својства [158]. Постојећи подаци указују на здравствене користи због редовне конзумације кефирних напитака. Ова једињења су повезана са биолошким својствима кефира, као што су имуномодулаторна [159], антимикробна [160,161], антитуморска [162], антиинфламаторна [40,163] и антиоксидативна [7,14,40,63,101,115].

Ове здравствене предности повезане су са микроорганизмима кефира, интеракцијама између њих и биоактивним једињењима произведеним ферментацијом млека [164].

Постоји симбиотска повезаност квасаца, бактерија млечне киселине и бактерија сирћетне киселине, између осталих микроорганизама [100,151]. Међутим, микробни састав кефира може да варира у зависности од региона порекла, времена ферментације, врсте супстрата и техника манипулације [7,165,166].

Профилактички и терапеутски ефекти бактерија млечне киселине проучавани су почетком прошлог века када је Иља Иванович Мечникоф (отац геронтологије) лансирао теорију о продужењу живота редовним конзумирањем ферментисаног млека.

Од тада, научници су потврдили ова запажања, повезујући потрошњу пробиотичких микроорганизама са модулацијом статуса болести у различитим експерименталним моделима [7,63,101].

Најизолованији микроорганизми из зрна кефира су родови Лацтобациллус (Л. цасеи, Л. ацидопхилус, Л. бревис, Л. кефири, Л. плантарум, Л. кефиранофациенс субсп.кефиранофациенс, Л. кефиранофациенс субсп. кефиргранум), Л. Лацтоцоццус (Л. лацтис субсп.лацтис), Леуцоностоц (Л. месентероидес), Ацетобацтер, Клуиверомицес (К. маркианус), Саццхаромицес [7,165,166] и евентуално други горе наведени родови). Иако је ова микробиота у симбиотској равнотежи, она не остаје увек константна [7,191,192].

Традиционални начин производње кефира се одвија директно додавањем 4% зрна у млеко, пожељно пастеризовано или прокувано, а затим охлађено на 25 ◦Ц (собна температура) за инокулацију зрна [7,9]. Након периода ферментације, који варира од 18 до 24 х, на собној температури, зрна се филтрирањем одвајају од ферментисаног напитка и касније се користе за инокулацију у новом супстрату.

Филтрат подвргнут млечној ферментацији је пребачен у фрижидер и остављен 24 сата. У овој фази, квасци ће производити алкохол и ЦО2, чинећи производ освежавајућим [7,101,193]. Двострука ферментација млека бактеријама и квасцима резултира храном богатом млечном, сирћетном и гликолном киселином, етил алкохолом, ЦО2, витамином Б12. , и полисахариди, који дају производу јединствене сензорне карактеристике [194].

Физичко-хемијски састав кефира значајно варира у зависности од врсте млека које се користи у ферментацији. Типичан кефир садржи 89–90% (м/м) влаге, 0,2% липида, 3.0% протеина, 6.0% угљених хидрата, 0,7 % пепела и 1% алкохола и млечне киселине [195,196].

Да сумирамо, органолептичке карактеристике кефира могу бити последица његових главних крајњих производа [197]. На пример, етанол и ЦО2 дају јединствену и егзотичну освежавајућу арому кефиру [193]. Поред тога, млечна киселина подстиче благо кисели и горак укус, а ацеталдехид је повезан са карактеристичним аромом понуђеног млека [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com