Утицај витамина Д на старење коже

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Апстрактан:Активни метаболити витамина Д3 (Д3) и лумистерола (Л3) испољавају различите антиагинг и фотопротективне ефекте на кожи. Они се постижу имуномодулацијом и укључују антиинфламаторна дејства, регулацију пролиферације кератиноцита и програме диференцијације за изградњу епидермалне баријере неопходне за одржавање хомеостазе коже. Поред тога, они индукују антиоксидативне одговоре, инхибирају оштећење ДНК и индукују механизме поправке ДНК да би ублажили прерано старење коже и канцерогенезу. Механизам деловања би укључивао интеракцију са вишеструким нуклеарним рецепторима укључујући ВДР, АхР, ЛКСР, реверзни агонизам на РОР и-, и негеномска дејства преко 1,25Д3-МАРРС рецептора и интеракцију са негеномским местом везивања ВДР. Стога, активни облици витамина Д3, укључујући његове канонске (1,25(ОХ), Д3) и неканонске (инициран ЦИП11А1-)Д, деривате као и Л3 деривате су обећавајући агенси за превенцију, слабљење или лечење превременог старења коже. Могу се давати орално и/или локално. Треба размотрити и друге облике парентералне примене прекурсора витамина Д3 како би се избегао његов преовлађујући метаболизам у 25(ОХ)Д: који ензим ЦИП11А1 не препознаје. Ефикасност локално примењених деривата витамина Д3 и Л3 захтева даљу клиничку процену у будућим испитивањима.

Кључне речи:старење коже; фотостарење; имуни одговори коже; витамин Д; метаболити витамина Д; фотозаштита

1. Представљање

Кожа, као и сваки други орган, пролази кроз прогресивно опадање својих физиолошких, морфолошких и функционалних карактеристика током старења[1-4]. Феномен старења је природан и генетски предиспониран. Функције коже су кључне за хомеостазу и опстанак. Као највећи орган у људском телу, кожа је, заједно са хиподермом (поткожна маст), извор и мета за неколико хормона и неуромодулатора [5-17л, што је чини независним периферним ендокриним органом [5 ,18]. Кожа такође има капацитет да производи прохормон витамин Д и трансформише га у активне метаболите [19-25], који могу имати неколико различитих ефеката на главне ћелије коже (кератиноците и фибробласте) [20,25-29 ] и имуних ћелија [4,28,30,31] преко активације нуклеарног рецептора витамина Д (ВДР)[29,32-35].изгубљено царство цистанцхеВитамин игра кључну улогу у хомеостази коже, доприносећи њеној баријерној функцији [20,29,36-38]. Штавише, као суштински део функционисања имуног система, активни облици витамина Д модулирају кожни имунитет [8,30,39].

Кликните овде да бисте сазнали више

Златни стандард за анализу статуса витамина Д је мерење његовог главног метаболита у циркулацији, 25-хидроксивитамина Д3 (25(ОХ)Д3), путем течне хроматографије високих перформанси (ХПЛЦ) или течне хроматографије-тандем масене спектрометрије (ЛЦ -МС/МС)[40-42]Недавно је представљена нова осетљива и специфична ЛЦ-МС/МС метода истовременог мерења 13 циркулишућих метаболита витамина Д и Д [43].

Важно је да субклинички (30-50 нмол/Л) и клинички недостатак витамина Д(<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">микронизована пречишћена фракција флавоноида 1000 мг користиГенетски полиморфизми неких гена укључених у пигментацију коже (ТИР, ТИРП1, ЕКСОЦ2 и ДЦТ) су такође повезани са концентрацијом 25(ОХ)Д3 у серуму [54]. Многи фактори животне средине доприносе недостатку витамина Д, као што су зимска сезона, неадекватно излагање сунцу и локација на високој географској ширини [55,56]. Избегавање сунца и загађење ваздуха су главни фактори који доводе до недовољне изложености УВБ зрачењу. Штавише, озон и честице (ПМ) могу директно утицати на кожну производњу витамина Д[57]. Поред тога, загађивачи ваздуха, упорни органски загађивачи и тешки метали могу се понашати као хемикалије које ометају рад ендокриног система (ЕДЦ), што може директно или индиректно изазвати недостатак витамина Д. Ово последње би било секундарно због повећања телесне тежине, поремећаја регулације паратироидног хормона и хомеостазе калцијума, и дисфункције штитне жлезде [57,58]. Све већи број доказа сугерише да пушење такође може да смањи нивое 25(ОХ)Д3 у серуму [57].

Са старењем, капацитет коже да производи витамин Д, опада (без обзира на годишње доба), а деградација његових активних облика се повећава [59,60]. Утврђено је да концентрација прекурсора витамина Д: у кожи, 7-дехидрохолестерола (7-ДХЦ), опада приближно за 50 процената од старости од 20 до 80 година [59]. Неколико других фактора доприноси стању недостатка витамина Д у убрзаном узрасту, укључујући ограничено излагање сунцу, недовољан унос витамина Д исхраном или болести које изазивају малапсорпцију. Недостатак витамина Д, који је уобичајен у поодмаклој доби, може смањити важне физиолошке функције коже као што су заштита од околине и превенција развоја рака [25,39,61-66]. У овом прегледу, желели смо да разговарамо о значају витамина Д у процесу старења коже.

2. Старење коже — ваша кожа може открити приче

Старење коже је сложен процес на који утиче укупна изложеност и унутрашњим и спољашњим факторима током људског животног века (експозом коже), који је одговоран за прогресивне морфолошке и функционалне промене старе коже[167-69]. Главни унутрашњи фактори који утичу на хронолошко (физиолошко) старење коже су хормонални пад и промене у експресији гена са старењем[1]. Поред тога, регенеративни потенцијал коже опада са годинама због прекомерног старења кератиноцита, фибробласта и меланоцита током времена, што доприноси старењу коже [70-72]. Старију кожу карактеришу фине боре и атрофија са смањеном еластичношћу. Ово хронолошко старење утиче на све делове коже, али показује фенотипске разлике између различитих анатомских региона и значајно варира унутар различитих популација [67,73]. Појединачни нуклеотидни полиморфизми (СНП) МЦ1Ргена (главног регулатора пигментације меланина [74]) значајно су повезани са перципираним узрастом лица, обезбеђујући нову молекуларну основу младалачког изгледа [75].

Цистанцхе може против старења

Најистакнутији спољни стресори који утичу на кожу и изазивају њено превремено старење су ултраљубичасто (УВ) зрачење [76,77], загађивачи околине [78-82] и пушење [57,83]. Континуирано излагање коже овим увредама из околине стимулише производњу реактивних врста кисеоника (РОС) и генерише оксидативни стрес [84,85]. Фактори животне средине такође могу изазвати оштећење функције епидермалне баријере [69] и промене у микрофлори коже [86,87], што доводи до значајног морбидитета [2,88].

ултраљубичасто зрачење (УВР) је најштетнији спољни фактор који доприноси фотооштећењу коже на подручјима изложеним сунцу. Фотоостарела кожа је представљена као сува кожа са дубоким борама грубе текстуре, дисхромијом, сенилним лентигинима, васкуларним компликацијама итд. [68,89]. УВР смањује експресију филагрина који доприноси хидратацији епидерме, тако да би његово смањење од УВР могло да објасни ксерозу коже у фотостарењу [90]. Показало се да и УВА (315-400 нм) и УВБ (280-315 нм) доприносе фотостарењу, било неуравнотеженом производњом РОС-а или директним оштећењем ДНК [83]. Међутим, сматра се да УВА зрака игра главну улогу у процесу старења. УВА представља више од 80 процената укупног дневног УВ зрачења и може да продре 5-10 пута дубље у ретикуларни дермис, где може да оштети екстраћелијски матрикс (ЕЦМ) значајније него УВБ [91]. Штавише, излагање УВА повећава експресију матриксних металопротеиназа (ММП), посебно експресију колагенолитичког ензима ММП-1 у дермалним фибробластима, који делује као важан регулатор у фотостарењу[92,93]Поред тога, хронично УВА зрачење инхибира синтезу хијалуронана, мењајући тако састав протеогликана у дермису [94]. Дуготрајно излагање УВА зрачењу повезано је са фотостарењем и фотораком због прекомерне производње РОС и реактивних азотних врста (РНС), које могу пореметити и нуклеарну и митохондријску ДНК [95,96]. УВБ може да продре само кроз епидерму, али је биолошки активнији. Такође индукује трансформацију 7-ДХЦ-а у витамин Д:[97,98]. УВБ које апсорбују ДНК и РНК индукује формирање димера циклобутан пиримидина (ЦПД) и других фотопроизвода [99], изазивајући на тај начин различите соларне мутације специфичних гена, укључујући ген супресор тумора п53[100,101]. УВР индукује акумулацију п53 протеина у језгру што заузврат активира транскрипцију гена одговорних за заустављање ћелијског циклуса омогућавајући поправку ДНК, као и изазивање индукције апоптозе ћелија са непоправљеним оштећењем ДНК [102,103]. Специфичне мутације п53 могу се наћи у високим стопама, не само у актиничној кератози (преканцерозно стање) и карциномима сквамозних ћелија (60-90 процената) са типичним УВ потписом, већ и у нормалном изгледу коже изложене УВ зрачењу (око 75 процената). ), у поређењу са много нижом стопом таквих мутација на здравој кожи заштићеној од сунца (5 процената свих случајева) [104].

Хронична изложеност сунчевој светлости, заједно са перзистентношћу ћелијског старења, може довести до смањеног регенеративног капацитета коже, хроничне упале и фотостарења, што је у корелацији са повећаним ризиком од рака[77,105-107]. Због тога фотостарење доводи до прераног старења коже. Иако неки механизми старења деле неколико сличности или преклапања, фотостарела кожа се разликује од физиолошки старе коже у променама ЕЦМ. Фотостарелу кожу карактеришу деградирани колаген и акумулирана аберантна еластинска влакна и гликозаминогликани, док је физиолошки остарела кожа представљена атрофијом дермалних структура [108].

Негативан утицај амбијенталних загађивача на здравље људи и људску кожу изазива све већу забринутост [109]. Озон(О3) из смога и ПМ, првенствено у контакту са кожом, способан је да стимулише производњу РОС и генерише оксидативни стрес, што доводи до фенотипских карактеристика спољашњег старења [69]. Утврђено је да хронична изложеност ПМ доводи до пигментних мрља и дубоких назолабијалних набора[110,111]. Штавише, ултрафине честице （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

УВР, претежно УВА, прекомерном количином РОС активира протеин киназе (МАПК) активиране митогеном и факторе транскрипције као што је нуклеарни фактор еритроид 2- попут (Нрф2), ц-Јун-Н-терминална киназа (ИНК) и нуклеарни фактор-К (НФ-кБ), и повећава транскрипцију ММП[114]. Активирани ММП, заједно са смањеном експресијом инхибитора ММП (ТИМП), изазивају дисрегулацију хомеостазе ЕЦМ и прогресивно оштећење колагена и еластина [115]. Поред тога, УВР оштећује ендогене антиоксидативне ензиме, што доводи до повећаног оксидативног оштећења колагена. Уништење интегритета ЕЦМ-а се визуализује као појава бора на фото-оштећеној кожи [93]. Активација фактора транскрипције осетљивих на редокс, протеина активатора-1 (АП-1) и НФ-к, који су укључени у формирање бора и упалу, игра кључну улогу у старењу коже [88]. Оба фактора, НФ-к и АП-1, су повишени у року од неколико сати након излагања коже ниским дозама УВБ-а. Повећање АП-1 потискује рецепторе трансформишућег фактора раста (ТГФ-) што даље блокира синтезу проколагена [116,117]. Поред тога, активирани АП-1 стимулише разградњу колагена од стране ММП и покреће главни активатор инфламаторног одговора НФ-к [118]. НФ-к сигнализација је добро познати регулатор хомеостазе ткива и недавно је истакнута њена централна улога у старењу коже [119]. РОС-индукована активација НФ-к покреће повећање проинфламаторних цитокина и ММП и смањује синтезу ТГФ-а и колагена типа И [119]. Проинфламаторни цитокини (интерлеукин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактор некрозе тумора (ТНФ)-ц) стимулишу инфламаторне одговоре и појачавају активацију НФ-к 93]. Утврђено је да експресија НФ-к може да се повећа код мишева са деплетером митохондријалне ДНК (мтДНК), а након обнављања митохондријалне функције, експресија НФ-к може бити смањена. Ови подаци потврђују да је НФ-к сигнализација кључни механизам који доприноси патологијама коже и фоликула длаке[120]. Због дуже таласне дужине, УВА допире до дермалних фибробласта ин виво уз активацију Нрф2-посредоване експресије антиоксидативних гена. За разлику од УВА, УВБ не активира Нрф2 у ћелијама коже или се чак чини да има инхибиторни ефекат [121]. Међутим, деривати витамина Д, који су производи УВБ деловања, активирају Нрф2 сигнализацију [122]. Ендогени Нрф2 је неопходан за заштиту ћелија коже од оксидативних увреда и за регулисање редокс равнотеже током старења коже [123,124]. Многе ин витро и ин виво студије потврдиле су значај транскрипционог фактора Нрф2 и његовог низводног сигнализирања у УВ заштити [125,126].

Заиста, старење људске коже је углавном изазвано оксидативним догађајима. Екстензивна производња РОС и недовољна активност чишћења или митохондријска дисфункција су кључни догађаји у старењу коже изазваном оксидативним стресом. Високи нивои РОС доводе до оксидативног оштећења липида, протеина, геномске и мтДНК, а такође могу да исцрпе и оштете антиоксидативни одбрамбени систем коже (и неензимски и ензимски)[85,127].

Нагомилани докази подржавају снажну везу између митохондријалне дисфункције и процеса старења [126]. Многе студије показују смањење садржаја мтДНК и броја митохондрија током старења. Сматра се да митохондријална дисфункција игра улогу у убрзаном ћелијском старењу, што се види у одмаклој старости [128-130]. Штавише, верује се да митохондрије доприносе 90 процената генерисаних РОС у ћелијама [95]. мтДНК, као важна мета за РОС, веома је осетљива на оксидативна оштећења и поседује неефикасне механизме поправке ДНК [96,131]. Функционални пад митохондрија доводи до ефекта зачараног круга који доприноси даљем повећању производње РОС [127,132].

3. Утицај витамина Д3 на кожу

3.1. Путеви утицаја на1 кожу

Претерано излагање сунчевим УВ зракама убрзава старење коже и може изазвати кожну канцерогенезу [133].отефлавоноидМеђутим, УВР игра корисну улогу у регулацији многих функција коже [56,/7,134]. Исти УВБ, одговоран за повећање немеланомског карцинома коже, потребан је за витамин Д: производњу у кожи која снабдева више од 90 процената витамина Д: потребе тела [44,55,135].У кожи, витамин Д3. је од суштинског значаја за формирање епидермалне баријере и фоликула длаке, а његов недостатак је повезан са многим пролиферативним и инфламаторним кожним поремећајима [20,2944,136].

Након апсорпције УВБ-а,7-ДХЦ се трансформише у витамин Д; у кожи, процес убрзан топлотном енергијом. Продужено излагање УВБ-у такође може да генерише тахистерол (Т3) и лумистерол (Л3)24,97]. Ове реакције су неензимске и зависе од УВБ дозе и температуре. Витамин Д3 се може активирати канонским и неканонским путевима са сличном активацијом Л3 на биолошки активне метаболите (Слика 1). На класичном путу, витамин Да се ​​хидроксилира у 25-хидроксивитамин Д;(25(ОХ)Д3) помоћу ЦИП2Р1 и/или ЦИП27А1 у јетри уз даљу хидроксилацију помоћу ЦИП27Б1 у бубрезима, кожи и другим ткивима до његовог биолошки активни метаболит 1,25(ОХ), Д3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>Д: [23,139,147,148]. Поред тога, 20(ОХ)Д3 се може дефинисати и као природни производ због његовог присуства у меду [149]. Л се такође може метаболисати у биолошки активне деривате [150-152], које 7-ДХЦ редуктаза не препознаје [153].

Главни геномски ефекти и биолошки одговори метаболита витамина Д у кожи су посредовани њиховим везивањем за нуклеарни ВДР [32,61,154-156]. Приметно је да ВДР регулише око 3 процента генома сисара због своје широке експресије у свим ткивима [4,34,157,158]. Кожа такође изражава ВДР и служи не само као извор већ и као место за деловање витамина Д3[28,39]. Поред тога, ВДР активиран класичним 1,25(ОХ), Д: може индуковати сигнализацију брзог одговора преко негеномског механизма повезаног са мембраном заснованог на алтернативном месту везивања лиганда [159] или кроз деловање на 1,25Д{ {19}}МАРРС рецептор [156,160,161]. Сличне негеномске активности за хидроксидеривате изведене из ЦИП11А1- још увек нису установљене. СНП-ови могу утицати на активност ВДР-а фаворизујући развој меланома и немеланомских тумора коже [162,163]. ВДР функционише као супресор тумора [164] и смањење његове експресије је повезано са прогресијом меланома коже |165,166].пуритански витамин цНасупрот томе, експресија нуклеарног ВДР-а је значајно повишена (умерена до јака) код карцинома сквамозних ћелија (СЦЦ) и карцинома базалних ћелија (БЦЦ) у поређењу са нормалном кожом [167,168]. Према томе, циљање ВДР са секостероидима витамина Д (посебно онима са ниским нивоом калцемије) би било рационално у превенцији, ублажавању или терапији рака коже [62,64,169].

Слика 1. Неканонски путеви витамина Д; и активација лумистерола(Л3) (прештампано из [61] уз дозволу Спрингера). Д, Л и 7-ДХЦ су супстрати за ЦИП11А1 који производе одговарајуће хидроксидеривате. У случају Л и 7-ДХЦ, бочни ланац може да се одцепи помоћу ЦИП11А1 да би се произвео 7ДХП или пЛ који се даље може метаболисати стероидогеним ензимима (ЕС). У кожи, УВБ делује на 5,{{ 11}}диени могу довести до производње деривата Д, Ла и Т3 са бочним ланцем пуне дужине и деривата ПД, пЛ и пТ са скраћеним бочним ланцем. Док је гранична вредност за УВЦ/УВБ 280 нм, приказујемо опсег од 290-315 нм јер таласне дужине испод 290 нм филтрира озонски омотач и нема додатног пре-Д; производи се изнад 315 нм [170]. 7ДХЦ, 7-дехидрохолестерол; 7ДХП, 7-дехидропрегненолон; ПД, преганакалциферол; пЛ, преганалумистерол; Д3, витамин Д3; Л3, лумистерол; Т3, тахистерол; ОХ, хидроксилна група; број пре ОХ, број угљеника са ОХ; број у индексима после (ОХ), број хидроксилних група.

Хидроксидеривати изведени из ЦИП11А1- могу регулисати неке функције коже преко других нуклеарних рецептора, као што су сирочад рецептори повезани са ретинојском киселином (РОР) и и, који су експримирани у кожи [171]. Ендогено произведени некласични витамин Д; хидрокси деривати, 20(ОХ)Д3: и 20,23(ОХ)2Д3 могу деловати као слаби РОРа и Рори инверзни агонисти [155,171,172]. Штавише, ови хидроксидеривати могу да испоље антиинфламаторни ефекат и могу да инхибирају прогресију тумора у кожи путем РОРи-посредованог механизма [173].

Алтернативно, класични деривати витамина Д3 иницирани са 1,25(ОХ)2Д3 и ЦИП11А1- могу деловати као агонисти на арил угљоводонични рецептор (АхР)[174] и Кс рецепторе јетре (ЛКСР)[175]. Штавише, активација АхР у горњем канонском путу за 20,23(ОХ)2Д3[174]. Овај рецептор регулише ћелијску пролиферацију, упалу и меланогенезу у кожи [176]. Иако многи различити лиганди могу да циљају АхР, неке функционалне студије и молекуларно моделовање могу предвидети да трансдукција секостероидног сигнала даље води до смањења проинфламаторних одговора [177], детоксикације и антиоксидативног деловања [61,174].

Да резимирамо, биолошки активан класични и нови витамин Д; метаболити испољавају различите афинитете према вишеструким рецепторима у кожи и својом модулацијом могу утицати на различите кожне патологије. Поред тога, да би деловали на ВДР, активни облици витамина Д могу да делују на алтернативне нуклеарне рецепторе укључујући РОР, АхР, ЛКСР и 1,25Д3-МАРРС рецепторе. Активни облици витамина Д3 имају различите функције, које се делимично преклапају у својим антиинфламаторним, антимикробним, антипролиферативним, диференцијацијским, антифибротичким и антиоксидативним ефектима на кожу [20,38,63,141,145,178].систанцхеЗаједно са најбоље окарактерисаним 1,25(ОХ), Д, ЦИП11А1-производима витамина Д и Л3 показују фотопротективна својства против оштећења коже изазваног УВР (Слика 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Ефекти на имунолошку функцију коже

Витамин Д; и његови аналози и прекурсори играју важну сложену улогу у регулацији и урођеног и адаптивног имунолошког система, укључујући кожу [8,184,185]Постоји јасна веза између недостатка витамина Д и инциденција инфекција и имунолошки посредованих кожних болести [31,186-188]. Експресија ВДР-а је пронађена у скоро свим имуним ћелијама укључујући Т- и Б-лимфоците (Лим), макрофаге, мастоците, природне ћелије убице (НК) и регулаторне Т ћелије (Трегс), али је другачије регулисана [ 189]. Моноцити, на пример, губе нивое ВДР експресије током диференцијације према макрофагима и дендритским ћелијама (ДЦ)[190,191]. Имуномодулаторна дејства активних метаболита витамина Д3 укључују индукцију Трегс [192] и Т-хелпер-2(Тх2)-Лим, заједно са смањењем проинфламаторног Тх1/Тх17/Тх9-Лим [193] 1,25(ОХ)2Д3 може имати и директне и индиректне ефекте на Т-Лим [194]. Индиректни ефекат је заснован на цитокинима изведеним из ДЦ, који модулирају Тх-Лим одговор [30]. Директно, 1,25(ОХ)Д3 може потиснути производњу инфламаторних цитокина у имуним ћелијама као што су интерферон-гама (ИФН-и), ТНФ-к и ИЛ-2 (Тх1 цитокини), ИЛ{{38} }/21 (Тх17 цитокини) и Тх9 цитокини[193,195,196], док повећава или нивое антиинфламаторног ИЛ-10 из Трегс[197] или Тх2-изведеног ИЛ-4 [198]. Као резултат, витамин Д помера инфламаторни одговор ка толерогенијем Тх2 одговору са повећањем ЦД4 плус ЦД25 плус Трегс који се огледа у промени профила цитокина у кожи [19]. Поред тога, 1,25(ОХ)2Д: утиче на активирани Б-Лим индукујући апоптозу[200], потискујући имуноглобулин Е (ИгЕ) зависну активацију мастоцита [201,202] и повећавајући производњу ИЛ-10 [203] Побољшана синтеза ИЛ-10 доприноси потиснутој упали посредованој мастоцитима и алергијским реакцијама повезаним са ИгЕ [201].1,25(ОХ)2Д; и његови аналози директно регулишу експресију гена за антимикробни пептид (АМП) у ћелијама урођеног имунитета [204,205]. Штавише, откривено је да је витамин Д у стању да индукује есенцијални за антимикробну одбрану, производњу кателицидина (ЛЛ37)[204] и да модулише фагоцитну активност макрофага и НК ћелија[193]. Додатно, витамин Д испољава имуносупресивне ефекте кроз модулацију епидермалних Лангерхансових ћелија [206] и пролиферацију Трегс броја [184,185,197].

ЦИП11Ал се такође експримује у имуним ћелијама [207], где се витамин Д може даље метаболисати у биолошки активне хидроксидеривате [31,39]. Преко активације ВДР-а или преко инхибиције Рори-посредоване активације, 20(ОХ)Д3 и 20,23(ОХ)2Д3, попут 1,25(ОХ)2Д3, могу ослабити Тх17 диференцијацију, као и формирање и активност инфламаторног цитокина ИЛ-17 од стране имуних ћелија[155,208,209]. Дакле, упала коже повезана са Тх17- може се успешно модулисати преко Рори-јевих инверзних агониста као што су деривати Дг-хидрокси деривата изведени из ЦИП11А1-, који изазивају регулацију имуног система и отпорност на аутоимуност [210,211]. Пријављена је најновија инхибиција аутоимуног артритиса изазваног колагеном 20(ОХ)Д3 изведеном из ЦИП11А1- [212]. 3.3.Утицај на старење коже

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>Д3 (хиперкалцемијски у високим дозама) кроз супресију имуног одговора Т- и Б-лимом [155,212].

Активни метаболити витамина Д могу заштитити кожу од опасних ефеката агенаса који изазивају старење коже, укључујући УВР, загађење и микробне инфекције [179,226-230]. Показало се да орална примена високе дозе витамина Д: убрзо након излагања УВБ-у може брзо да преокрене фото-индуковано оштећење коже смањењем упале и индукцијом механизама поправке епидермалне баријере [38]. Постоје јаки експериментални докази да активни хидроксидеривати витамина Д и Л могу изазвати, на начин зависан од дозе, антиоксидативне одговоре и преокренути УВБ-посредовану производњу РОС у кератиноцитима активацијом Нрф2 који ради на цитопротекцију и детоксикацију, чиме се смањује фотостарење [ 122]. Стога, они служе као заштитни агенси против оксидативног стреса изазваног УВБ-ом у ћелијама, претходно третираних сваким од ових активних метаболита 24 х пре УВБ зрачења (50 мЈ/цм²)【122】. Ови хидроксидеривати стимулишу експресију гена за антиоксидативни одговор низводно од Нрф2 (ГР, ХО-1, ЦАТ, СОД-1 и СОД-2), као и експресију ХО{{20 }}, ЦАТ и МнСОД на нивоу протеина[122]. Транскрипциони фактор Нрф2 игра важну улогу у детекцији прекомерне РОС и РНС и у индукцији механизама који се супротстављају оксидативном оштећењу и пигментацији коже коју производи УВА [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>Д, смањење УВБ-индукованих ЦПД-а и фрагментације ДНК ин виво [181,182] и ин витро [178]. Поред тога, и 20(ОХ)Д и 20,23(ОХ), Д, стимулишу диференцијацију, инхибирају пролиферацију и смањују проинфламаторне одговоре у кератиноцитима кроз смањење активности НФк [240,241]. Недавно је показано да не само претходни третман, већ и пост-третман кератиноцита дериватима Д и Л3 добијеним из ЦИП11А1- може да поништи њихову УВБ-индуковану штету [37,230].

Поред тога, 1,25(ОХ)2Д: може изазвати брзо и дозно-зависно смањење апоптозе ћелија коже, и може повећати поправку ЦПД-а и смањити оксидативно оштећење ДНК кроз негеномску аутофагију и митофагију која штеди енергију [227], тако доприносећи унутрашњем механизму фотопротекције коже [242].

4. Закључци и будуће перспективе

Витамин Д: и његови активни метаболити имају различите антиагинг и (фото) заштитне ефекте на кожу. Ово се постиже имуномодулацијом која укључује антиинфламаторна дејства и регулацију пролиферације кератиноцита и програм диференцијације ради изградње епидермалне баријере неопходне за одржавање хомеостазе коже. Поред тога, они индукују антиоксидативне одговоре, инхибирају оштећење ДНК и индукују механизме поправке ДНК да би ублажили прерано старење коже и канцерогенезу. Сличне акције се могу доделити метаболитима лумистерола. Стога, активни облици витамина Д: укључујући његове канонске (1,25(ОХ), Д) и неканонске (инициран ЦИП11А1-)Д3-хидроксидеривати, као и Л3- деривати, обећавајућа средства за превенцију, ублажавање или лечење прераног старења коже када се примењују локално. Очекује се да ће ублажити фотостарење и можда поправити постојећа оштећења изазвана спољним стресорима. Механизам деловања би укључивао интеракцију са нуклеарним рецепторима укључујући ВДР. АхР, ЛКСР, реверзни агонизам на РОР и Рори, и негеномска дејства преко 1,25Д3-МАРРС рецептора и интеракција са негеномским местом везивања ВДР. Регулаторни механизам на који утичу деривати Д: и Л3 би укључивао активацију Нрт2 и п53 и смањење НФк сигналних путева или регулацију митохондријалних функција. Да би се спречило старење коже, витамин Д3 и лумистерол или њихови деривати могу се давати орално и/или локално. Треба размотрити и друге облике парентералне примене прекурсора витамина Д3 како би се избегло каналисање његовог метаболизма на 25(ОХ)Д, који ензим ЦИП11А1 не препознаје[243]. Ефикасност локално примењеног витамина Д; и Л3 деривати требају даљу клиничку евалуацију у будућим испитивањима.

Овај чланак је преузет из Инт. Ј. Мол. Сци. 2021, 22, 9097. хттпс://дои.орг/10.3390/ијмс22169097 хттпс://ввв.мдпи.цом/јоурнал/ијмс