Инхибиторни ефекат деривата куркумина Ј147 на меланогенезу и транспорт меланозома олакшавањем деградације МИТФ посредоване ЕРК, 2. део
Apr 07, 2023
Ј147 Смањена меланогенеза активацијом МЕК/ЕРК пута у нормалним хуманим епидермалним меланоцитима (НХЕМ)
Затим смо истражили да ли Ј147 може потиснути меланогенезу у нормалним људским епидермалним меланоцитима (НХЕМ). У складу са резултатима из меланоцита Б16, Ј147 је такође инхибирао производњу меланина у НХЕМ (слика 6А). Вестерн блоттинг анализа је показала да је Ј147 смањио ниво протеина тирозиназе, миозина Ва, Раб27а и Цдц42 у НХЕМ (слика 6Б). Поред тога, деградација МИТФ протеина је такође олакшана након третмана Ј147 у НХЕМ (слика 6Ц). Такође је потврђено да је активација МЕК/ЕРК укључена у Ј147-посредовану антимеланогеност у НХЕМ (Слике 6Д, Е).

Кликните на Где могу да купим Цистанцхе за избељивање
За више информација:
david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501
Према релевантним студијама,цистанцхеје уобичајена биљка која је позната као "чудотворна биљка која продужава живот". Његова главна компонента јецистанозид, који има различите ефекте као нпрантиоксиданс, антиинфламаторно, ипромоција имунолошке функције. Механизам између цистанче иизбељивање кожележи у антиоксидативном дејству цистанх гликозида. Меланин у људској кожи настаје оксидацијом тирозина коју катализујетирозиназе, а реакција оксидације захтева учешће кисеоника, тако да радикали без кисеоника у телу постају важан фактор који утиче на производњу меланина. Цистанцхе садржи цистанозид, који је антиоксидант и може смањити стварање слободних радикала у телу, такоинхибирање производње меланина.

Ј147 Смањена пигментација у Зебрафисх
Процена једињења кандидата на основу фенотипа дала је поуздане податке за даље експерименте. Ин виво експеримент Ј147 спроведен је на моделу зебрице, пошто су пигменти меланина били на површини рибе, што омогућава једноставно посматрање (Цхои ет ал., 2007). ПТУ се широко користи као позитивна контрола у истраживању зебрица због свог капацитета да инхибира меланогенезу (Ким ет ал., 2008). Као што је приказано на слици 7, Ј147 је значајно смањио пигментацију тела, као и позитивна контролна група третирана ПТУ.

Ј147 Реверзна УВБ-индукована хиперпигментација на кожи заморца

ДИСКУСИЈА
Глобални аналитичари индустрије (ГИА) предвиђају да ће глобално тржиште избељивања достићи 31,2 милијарде долара до 2024. (Лв ет ал., 2020б). Многе истраживачке групе фокусирају своје напоре да разјасне нова и ефикасна једињења за избељивање. Међутим, неколико инхибитора је подвргнуто студијама ин виво и показало је добре резултате због цитотоксичности и слабе ефикасности (Ким ет ал., 2008; Пиллаииар ет ал., 2017). Стога је неопходно наставити са откривањем ефикаснијих и сигурнијих средстава за избељивање коже.
Недавно је пријављена терапеутска употреба куркумина и хемијски модификованог куркумина (ЦМЦ) за инхибицију активности тирозиназе и формирања меланина (Гоенка и Симон, 2021). Међутим, лоша биодоступност куркумина и хемијски модификованог куркумина (ЦМЦ) ограничава његову примену (Картхикеиан ет ал., 2020). Да би се решио овај проблем, Ј147 је развијен као снажно једињење деривата куркумина са већом стабилношћу и биодоступношћу (Ли ет ал., 2020). У овом раду смо истражили инхибиторне утицаје Ј147 на пигмент и основне механизме ин витро и ин виво. Наши подаци су показали да Ј147 не само да је потиснуо базалну производњу меланина, већ је и ослабио повећање меланина изазвано -МСХ, без утицаја на виталност ћелија (Слика 1). Добро је познато да неколико агенаса за избељивање коже испољава своје хипомеланогене ефекте директно инхибирајући активност тирозиназе. У нашим студијама, Ј147 није директно инхибирао активност тирозиназе печурака (слика 2Б), што није у складу са претходним студијама које сугеришу да куркумин директно инхибира активност тирозиназе печурака (Лее ет ал., 2010; Ту ет ал., 2012). Могући разлог је тај што Ј147 нема фенолну хидроксилну групу, која је критична функционална група за инхибицију активности тирозиназе. Вестерн блоттинг анализа је показала да Ј147 инхибира нивое експресије тирозиназе, ТРП-1 и ТРП-2 (Слика 2Ц). Наши налази су показали да је Ј147 имао ефекте избељивања на меланоците и деловао првенствено тако што је смањио нивое протеина три кључна меланогена ензима, а не директно потискивањем активности тирозиназе.


МИТФ је критичан регулатор у развоју меланоцита, диференцијацији и опстанку меланоцита, и контролише транскрипцију гена као што су тирозиназа, ТРП-1, ТРП-2, Цдц42, Раб27а и потом промовише меланогенезу и меланозом транспорт (Ногуцхи ет ал., 2016). Садашње студије су показале да Ј147 није имао утицаја на експресију МИТФ гена, што сугерише да Ј147 није утицао на МИТФ транскрипцију (Слика 4А). Међутим, Вестерн блоттинг анализа је открила да је Ј147 значајно убрзао деградацију МИТФ протеина (слика 4Б). Бројне студије сугеришу да је МАПК сигнални пут учествовао у експресији и деградацији МИТФ-а (Родригуез и Сеталури, 2014). Ту ет ал. објавили су да куркумин инхибира синтезу меланина кроз активацију ЕРК и п38 сигналних путева (Ту ет ал., 2012). У овој студији, Ј147 је повећао фосфорилацију ЕРК и п38, док у фосфорилацији ЈНК није примећен никакав исход. Штавише, само ПД98059, специфични инхибитор ЕРК, значајно је умањио инхибиторне ефекте Ј147 на формирање и дистрибуцију меланина, као и експресију тирозиназе, МИТФ, Раб27а, Миосин Ва и Цдц42 (Слика 5). Ови подаци су показали да је Ј147 потиснуо формирање и дистрибуцију меланина углавном кроз олакшавање деградације МИТФ посредоване ЕКР. С обзиром на то да су бројне студије идентификовале улогу п38 МАПК у меланогеној диференцијацији, улога Ј147/п38 сигналног пута у меланоцитима треба даље проучавати.

Супресори меланогенезе су веома важни за козметичку индустрију као средства за осветљавање коже. Развијени су бројни антимеланогени агенси, а неколико агенаса под ин виво студијама, и показали су добре резултате (Пиллаииар ет ал., 2017). Ј147 је тренутно у фази И клиничких испитивања за Алцхајмерову болест, што указује да је Ј147 безбедан и ниско токсичан агенс (Атес ет ал., 2020). Овде смо истраживали анти-меланогени ефекат Ј147 ин виво. Зебра је изузетно повољан моделни организам кичмењака због тога што је секвенца гена и систем органа сличан оном код људи (Агалоу ет ал., 2018). А пигменти меланина су присутни на површини рибе, што је једноставно лако уочити (Цхои ет ал., 2007). Као што је приказано на слици 7, Ј147 је значајно смањио пигментацију тела зебрице, слично позитивном леку ПТУ. Штавише, Ј147 није утицао на развојни раст или преживљавање зебрице. УВБ-индукована хиперпигментација код смеђих замораца је друга врста експерименталног модела за истраживање ефеката Ј147 на пигментацију. Као што је приказано на слици 8, пронађени су очигледни ефекти избељивања Ј147 код којих је хиперпигментација изазвана излагањем УВБ-у након топикалне примене Ј147 током 3 недеље на дорзалну кожу заморца. Наши резултати су показали да Ј147 смањује формирање меланина у активним меланоцитима, а не смањује број меланоцита.

ИЗЈАВА О ДОСТУПНОСТИ ПОДАТАКА
ЕТИЧКА ИЗЈАВА
ПРИЛОЗИ АУТОРА
ЈЛ, ИИ и РГ су осмислили и дизајнирали студију, дали критичке коментаре и уредили рукописе. ИИ, БЈ и СЛ извели су велике експерименте. КСЗ је извршио анализу и интерпретацију података имуноблот анализе. ЈЛ врши прикупљање података. Сви аутори су прочитали и одобрили коначни рукопис.
ФИНАНСИРАЊЕ
ДОДАТНИ МАТЕРИЈАЛ
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Агалоу, А., Тхрапсианиотис, М., Ангелис, А., Папакириакоу, А., Скалтсоунис, АЛ, Алигианнис, Н., ет ал. (2018). Идентификација нових инхибитора синтезе меланина из Цратаегус Пицнолоба коришћењем ин виво фенотипског теста Зебрафисх. Фронт. Пхармацол. 9, 265. дои:10.3389/фпхар.2018.00265
3. Беаумонт, КА, Хамилтон, НА, Моорес, МТ, Бровн, ДЛ, Охбаиасхи, Н., Цаирнцросс, О., ет ал. (2011). Рециклирајући ендосомски протеин Раб17 регулише формирање меланоцитне филоподије и промет меланозома. Саобраћај 12 (5), 627–643. дои:10.1111/ј.1600-0854.2011.01172.к
4. Цхои, ТИ, Ким, ЈХ, Ко, ДХ, Ким, ЦХ, Хванг, ЈС, Ахн, С., ет ал. (2007). Зебрафисх као нови модел за скрининг меланогених регулаторних једињења заснован на фенотипу. Пигмент. Цел. Рес. 20 (2), 120–127. дои:10.1111/ј.1600-0749.2007.00365.к
5. Динг, КСЈ, Зханг, ЗИ, Јин, Ј., Хан, ЈКС, Ванг, И., Ианг, К., ет ал. (2020). Салидрозид може да утиче и на упалу посредовану П4ХБ и на меланогенезу коже. Тхераностицс 10 (24), 11110–11126. дои:10.7150/тхно.47413
9. Картхикеиан, А., Сентхил, Н., анд Мин, Т. (2020). Нанокуркумин: обећавајући кандидат за терапијске примене. Фронт. Пхармацол. 11, 487. дои:10.3389/фпхар.2020.00487
13. Лее, ЈХ, Јанг, ЈИ, Парк, Ц., Ким, БВ, Цхои, ИХ, и Цхои, БТ (2010). Куркумин потискује меланогенезу стимулисану хормоном алфа-меланоцита у ћелијама Б16Ф10. Инт. Ј. Мол. Мед. 26 (1), 101–106. дои:10.3892/ијмм_00000440
14. Лее, ЦС, Парк, М., Хан, Ј., Лее, ЈХ, Бае, ИХ, Цхои, Х., ет ал. (2013). Активација Кс рецептора јетре инхибира меланогенезу кроз убрзање деградације МИТФ посредоване ЕРК. Ј. Инвест. Дерматол. 133 (4), 1063–1071.дои:10.1038/јид.2012.409
18. Лиу, ЗЈ, Ли, ЗХ, Лиу, Л., Танг, ВКС, Ванг, И., Донг, МР, ет ал. (2016). Куркумин ублажава неуроинфламацију изазвану бета-амилоидом путем активације гама функције рецептора активираног пролифератором пероксизома у моделу Алцхајмерове болести код пацова. Фронт. Пхармацол. 7, 261. дои:10.3389/фпхар.2016.00261
23. Лв, Ј., Јианг, С., Ианг, И., Зханг, Кс., Гао, Р., Цао, И., ет ал. (2020б). ФГИН-1-27 инхибира меланогенезу тако што регулише путеве који се везују за елементе који реагују на протеин киназу А/цАМП, протеин киназу Ц- и путеве протеин киназе активиране митогеном. Фронт. Пхармацол. 11, 602889. дои:10.3389/фпхар.2020.602889
27. Ногуцхи, С., Кумазаки, М., Мори, Т., Баба, К., Окуда, М., Мизуно, Т., ет ал. (2016). Анализа функције микроРНА-203 у ЦРЕБ/МИТФ/РАБ27а путу: Поређење између ћелија меланома пса и човека. Вет. Цомп. Онцол. 14 (4), 384–394. дои:10.1111/вцо.12118
31. Родригуез, ЦИ, и Сеталури, В. (2014). Циклична АМП (цАМП) сигнализација у меланоцитима и меланому. Арцх. Биоцхем. Биопхис. 563, 22–27. дои:10.1016/ј.абб.2014.07.003
35. Иоусаф, С., Сетхна, С., Цхаудхари, МА, Схаикх, РС, Риазуддин, С., анд Ахмед, З. М. (2020). Молекуларна карактеризација варијанти СЛЦ24А5 и процена ефикасности лечења нитизиноном у моделу зебрице ОЦА6. Пигмент. Цел. Меланома Рес. 33 (4), 556–565. дои:10.1111/пцмр.12879
36. Иун, Ц., Киан, В., Ву, Ј., Иуан, Ц., Јианг, С., анд Лв, Ј. (2020). Пептид пилозног рогова промовише пролиферацију, диференцијацију и минерализацију остеобласта путем сигналног пута инсулина. Екп. Тхер. Мед. 19 (2), 923–930. дои:10.3892/етм.2019.8286
Напомена издавача:Све тврдње изражене у овом чланку искључиво су тврдње аутора и не представљају нужно оне њихових придружених организација или издавача, уредника и рецензената. Издавач не гарантује нити подржава било који производ који се може оценити у овом чланку или тврдње које може да направи његов произвођач.
За више информација: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501





