Митохондријална киназа ПИНК1 у дијабетичкој бубрежној болести
Mar 07, 2023
Цхунлинг Хуанг *, Ји Биан, Кингхуа Цао, Ксин-Минг Цхен и Царол А. Поллоцк *
Апстрактан: Митохондрије су критичне органеле које играју кључну улогу у ћелијском метаболизму, преживљавању и хомеостази. Митохондријална дисфункција је умешана у патогенезу дијабетесне болести бубрега. Функцију митохондрија критично регулише неколико митохондријалних протеин киназа, укључујући фосфатазу и хомолог тензина (ПТЕН) индуковану киназу 1 (ПИНК1). Фокус истраживања ПИНК1 био је усредсређен на неуронске болести. Недавне студије су откриле блиску везу између ПИНК1 и многих других болести, укључујући болести бубрега. Овај преглед ће пружити сажет резиме ПИНК1 и његове регулације митохондријалне функције у здрављу и болести. Такође ће бити сажета физиолошка улога ПИНК1 у главним ћелијама укљученим у дијабетесну болест бубрега, укључујући проксималне тубуларне ћелије и подоците. Заједно, ове студије сугеришу да циљање ПИНК1 може понудити обећавајућу алтернативу за лечење дијабетесне болести бубрега.
Кликните овде да видите Цистанцхе десертицола тоник за бубреге
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Кључне речи: ПИНК1; дијабетесна болест бубрега; митохондрије; контрола квалитета митохондрија; митофагија
1. Представљање
Митохондрије, генератори енергије ћелије, обављају широк спектар ћелијских функција [1]. Одржавање митохондријалне функције и обрта је кључно за ћелијски метаболизам, преживљавање и хомеостазу. Оштећење митохондрија и дисрегулација промета доводе до метаболичке дисфункције, оксидативног стреса, упале и ћелијске смрти, што је све укључено у патогенезу дијабетесне болести бубрега (ДКД) [2]. Као резултат тога, митохондријална дисфункција је препозната као главни фактор који доприноси развоју и прогресији дијабетесне болести бубрега [3]. Очување митохондријалне хомеостазе ће теоретски спречити оштећење бубрега и одржати нормалну функцију бубрега. Истраживања су показала да је функција митохондрија углавном регулисана митохондријалним протеин киназама [4]. Активација тих митохондријалних протеин киназа се појавила као важан молекуларни механизам који посредује у одговору митохондрија на метаболички стрес у ДКД. Киназа 1 (ПИНК1) индукована фосфатазом и тензинским хомологом (ПТЕН) добија све већу пажњу као важна киназа циљана на митохондрије. Убрзо након што је ПИНК1 идентификован као ген повезан са Паркинсоновом болешћу 2004. године, истраживања која су се фокусирала на биолошке улоге ПИНК1 су углавном била усмерена на неуронске болести [5]. Недавне студије су показале блиску повезаност између ПИНК1 и многих других болести укључујући рак, дијабетес и болести бубрега [6]. Овај преглед ће пружити сажет преглед ПИНК1 и истражити његову ћелијску функцију у здравим и оштећеним митохондријама, као и његову физиолошку улогу у ћелијама бубрега првенствено укљученим у иницијацију и напредовање ДКД.
Cпрах екстракта истанцхе
(Савремена фармаколошка истраживања,Цистанцхе десертицоламоже узбудити хипофизно-адренокортикални хормон,побољшати имунолошку функцију и побољшати фагоцитну способност мононуклеарних макрофага. Има функцију тонизирања бубрега и подржавања јанга и може се одупријети хладноћи, хипоксији и умору. Цистанцхе десертицола такође има функцију регулисања ендокрине и заштите бубрежне функције.
Цистанцхе десертицола маима одређене ефекте на садржај неуротрансмитера иможе побољшати интелигенцију, памћење и сексуалну функцију мишева; Такође има функцију подстицања дефекације, побољшања функције цревних мишића и одређеног ефекта заштите јетре; Такође има очигледне ефекте против старења, оштећења од слободних радикала, уклањања слободних радикала и може продужити живот животиња; Такође има функцију смањења крвног притиска, промовисања раста и развоја, и промовисања ћелијске имунолошке функције у телу.）
2. Преглед ПИНК1
2.1. Израз и карактеристике ПИНК1
Митохондријална киназа ПИНК1 је идентификована и именована 2001. године када је препознато да је индукована туморским супресорским геном ПТЕН у ћелијама рака ендометријума [7]. ПИНК1, кодиран геном ПАРК6, састоји се од осам егзона, који кодирају протеин од 581 аминокиселине (аа) са Н-терминалним циљним секвенцама митохондрија (МТС), трансмембранским доменом (ТМД), праћеним доменом серин/треонин киназе, и Ц-терминал наводно регулаторни домен. Као и већина митохондријалних протеина, ПИНК1 полипептид је кодиран у језгру, синтетисан на цитосолним рибозомима као прекурсор и транспортован у митохондрије.
Под здравим и стабилним условима, ПИНК1 се увози у митохондрије помоћу позитивно наелектрисаног Н-терминалног МТС-а, преко пута секвенце, који је укључен у циљање већине протеина локализованих у матриксу и неке унутрашње мембране митохондрија (МИМ)- и протеини локализовани у интрамембранском простору (ИМС) [8]. Кроз ову сигналну секвенцу Н-терминала која се може одвојити, протеини прекурсори се прво препознају од стране Том рецептора изложених цитосолу (Том20, Том22, Том70) спољашње мембране митохондрија (МОМ), вођени у канал Том40 и пребачени у комплекс Тим23 у тхе МИМ. Протеини стижу до унутрашње мембране митохондрија преко канала Тим23, у зависности од митохондријалног трансмембранског потенцијала, секвенце мотора повезаног са транслоказом (ПАМ) и АТП-зависног митохондријалног протеина топлотног шока 70 [8].
Низ догађаја протеолитичког цепања је укључен у процес увоза ПИНК1. Док се протеже кроз унутрашњу мембрану митохондрија, Н-терминални МТС домен стиже до матрикса и цепа га матрикс-локализована протеаза (МПП), што резултира 60-кДа међуформом (цепање између аа 34 и 35) [ 9]. Протеаза унутрашње мембране митохондрија, ромбоидна протеаза (ПАРЛ), повезана са пресенилином, затим катализује друго цепање између аминокиселина Ала103 и Пхе104 унутар ПИНК1 секвенце, стварајући 52-кДа обрађен ПИНК1 [10–13]. Поред тога, пријављено је да су две друге митохондријалне протеазе зависне од АТП, матрикс-ААА (м-ААА) и казеинолитичка митохондријална матрикс пептидаза укључене у цепање ПИНК1 [9]. Међутим, треба разјаснити тачне функције и прецизна места цепања ових протеаза. Након цепања различитим протеазама, зрели и 52-кДа обрађен ПИНК1 се ослобађа у цитосол, где се вероватно стабилизује формирањем комплекса са различитим протеинима или деградира протеазомима [14]. Протеини који ступају у интеракцију са ПИНК1 и регулишу његову стабилност укључују цхапероне протеине као што је Хсп90/Цдц37, чланове протеина атаногена повезаних са Бцл-2 као што су БАГ2, БАГ5 и БАГ6 [15–18], као и компоненту машине за сортирање и монтажу (Сам50) [19]. Деградација 52-кДа ПИНК1 првенствено је регулисана путем убиквитин/протеазома путем специфичне убиквитинације на Лис-137 (К137), али не и механизмом правила Н-краја, као што је претходно предложено [20,21 ]. Недавно је идентификован нови пут деградације протеазома за ПИНК1, који се ослања на интеракцију са машинама за деградацију повезане са ендоплазматским ретикулумом, укључујући протеин који садржи валозин (ВЦП), Е3 лигазе гп78 и ХРД [22]. Као резултат тога, у здравим митохондријама, ПИНК1 се конститутивно увози, цепа и деградира, што доводи до ниског нивоа ПИНК1 у неактивном стању и превенције активације ПИНК1 киназе.
2.2. Функција ПИНК1 у митохондријама
ПИНК1 је свеприсутно изражен у целом телу и локализован у митохондријима и цитосолу. Као једна од најразноврснијих хуманих протеин киназа, ПИНК1 регулише широк спектар митохондријалних и цитосолних путева кроз различите супстрате у зависности од своје субћелијске локализације и здравственог статуса митохондрија (Слика 1)
Слика 1.Функције ПИНК1 у здравим и оштећеним митохондријама. У здравим митохондријама, ПИНК1 регулише апоптозу, митохондријално дисање, раст или диференцијацију ћелија и аутофагију/митофагију. У оштећеним митохондријама, ПИНК1 игра кључну улогу у аутофагији / митофагији, фисији и фузији митохондрија, биогенези митохондрија, покретљивости митохондрија и везикулима добијеним из митохондрија (МДВ), као и сигнализацији калцијума и апоптози.
2.2.1. Улога ПИНК1 у здравим митохондријама
У здравим митохондријама, недавне студије су откриле да Н-терминални цепљен ПИНК1 који се ослобађа у цитосол има различите ћелијске функције које раде кроз различите низводне супстрате [14]. Н-терминално скраћен, цитосолни ПИНК1 штити од апоптозе изазване оксидативним стресом фосфорилацијом протеина 1 (ТРАП1) повезаног са рецептором фактора некрозе тумора/протеина топлотног шока 75 (Хсп75), члана породице ХСП90 митохондријалног пратиоца [23] и протеин А2 (ХтрА2) који захтева високу температуру (ХтрА2) [24]. ПИНК1 регулише дисање митохондрија путем фосфорилације подјединице комплекса И, НАДХ дехидрогеназе убихинон 1 алфа подкомплекса 10 (НдуфА10) [25]. Штавише, цитосолни ПИНК1 промовише раст и диференцијацију неурона кроз активацију мете сисара комплекса рапамицина 2 (мТОРЦ2)/Акт [26], као и фосфорилацију ПКА/п47 сигналних путева [27]. Занимљиво је да је пријављено да цитосолни ПИНК1 потискује аутофагију/митофагију кроз модулацију митохондријалне фисије [28] и фосфорилацију ЛЦ3 посредовану ПКА [29]. Директним везивањем за цитосолни Паркин, цитосолни ПИНК1 спречава транслокацију Паркина у спољашње митохондрије и ублажава накнадну митофагију зависну од валиномицина [30]. Алтернативно, заједно са Паркином и цитосолним протеином ДЈ-1 (ППД), формирајући функционални Е3 лигазни комплекс, ПИНК1 промовише убиквитинацију и протеазомалну деградацију погрешно савијених Паркин супстрата укључујући сам Паркин и синфилин-1 како би спречио покретање митофагије [31]. Насупрот томе, студија Гаоа ет ал. је идентификовао кратки облик цитосолног ПИНК1 као главног посредника формирања агресома током протеазомалног стреса. Фосфорилација убиквитин-везујућег протеина СКСТМ1/П62 (секвестозом 1) на Сер28 помоћу ПИНК1 је потребна за ефикасно формирање агресома, што указује на главну улогу ПИНК1 у аутофагној деградацији [32].
2.2.2. Активиран ПИНК1 у оштећеним митохондријама
Као одговор на оштећење митохондрија, губитак потенцијала митохондријалне мембране доводи до стабилизације ПИНК1 на спољној мембрани митохондрија. Акумулирани ПИНК1 пуне дужине на МОМ постаје димеризован, што потом покреће аутофосфорилацију и активацију киназе [33,34]. Активирани ПИНК1 затим функционише као главни протеин за контролу квалитета митохондрија у регулисању митохондријалне хомеостазе укључујући митофагију, фисију и фузију, као и биогенезу кроз регрутовање и фосфорилацију више супстрата [6].
Митофагија је селективна деградација дефектних митохондрија аутофагијом након оштећења или стреса, што игра важну улогу у одржавању митохондријалне кондиције. Током процеса митофагије, активирани ПИНК1 покреће каскаду догађаја кроз различите супстрате. Прво, ПИНК1 се активира аутофосфорилацијом на Сер228, Сер402, Тхр257 и Тхр313, од којих прва два утичу на Паркин и накнадну фосфорилацију убиквитина [33]. Паркин, Е3 убиквитин лигаза, један је од најбоље окарактерисаних низводних супстрата ПИНК1, а ПИНК1/Паркин пут је препознат као главни посредник митофагије. Стабилизовани ПИНК1 фосфорилише Паркин на Сер65 остатку његовог Н-терминалног домена сличног убиквитину и индукује регрутовање Паркина у оштећене митохондрије [35]. ПИНК1 такође фосфорилише убиквитин на остатку Сер65, што је довело до активације активности Паркин Е3 лигазе [36]. Заједно, ове акције обезбеђују позитивну повратну петљу за активирање активности Е3 лигазе Паркина, омогућавајући му да убиквитинира протеине који се налазе на интерфејсу МОМ и иницирају митофагију. Поред тога, ПИНК1 такође активира неколико других убиквитин Е3 лигаза за посредовање митофагије независне од Паркина, укључујући Сиах Е3 убиквитин протеинску лигазу 1 (СИАХ1) [37], Ариадне РБР Е3 убиквитин протеинску лигазу 1 (АРИХ1) [38] и митохондријалну у лигаза 1 (МУЛ1) [39]. Фосфорилисани ПИНК1 регрутује и активира Паркин или друге Е3 лигазе за убиквитинирање митохондријалних протеина, што затим промовише регрутовање адаптерских протеина митофагије (тј. протеина нуклеарне тачке 52 и оптинеурина) и олакшава уклањање оштећених митохондрија путем митофагије посредованог убиквитином [40].
Показало се да ПИНК1 ступа у интеракцију са компонентама митохондријалне фисије и фузионе машинерије, што одражава његову улогу у динамици митохондрија [41]. Митохондријална фисија је потребна за митофагију стварањем малих митохондријалних честица које ће захватити аутофагозом. Протеин 1 повезан са динамином (Дрп1) је главни регулатор фисије митохондрија. ПИНК1 промовише Дрп1-зависну митохондријалну фисију кроз регрутовање Дрп1 у митохондрије заједно са Паркином током митофагије [42]. Поред тога, ПИНК1 делује као моћан активатор фисије да промовише фисију митохондрија кроз индиректно регулисање активности Дрп1 преко А-киназе сидрења протеина 1 (АКАП1) – протеин киназе А (ПКА), која је независна од Паркин активности и калцијума. Недавна студија је потврдила да ПИНК1 може директно да фосфорилише Дрп1 на месту Сер616, обезбеђујући нови механизам за ПИНК1 у регулисању фисије митохондрија [43,44]. Митохондријална фузија је кључна у одржавању здраве митохондријалне популације редистрибуцијом митохондријалног садржаја како би се спречило накупљање оштећених компоненти. Митохондријалну фузију МОМ регулишу митофузин 1 (Мфн1) и митофузин 2 (Мфн2). Мфн1 и Мфн2 су идентификовани као нови супстрати убиквитинације током митофагије, која, као што је горе наведено, зависи од ПИНК1 и Паркина [45]. ПИНК1 посредује у убиквитинацији и протеазомалној деградацији Мфн1/2 на начин који зависи од Паркина и п97- како би инхибирао одбијање оштећених митохондрија из здравих митохондрија и олакшао уклањање оштећених митохондрија [46]. Роцха ет ал. идентификовали су и потврдили три места фосфорилације ПИНК1 на хуманом Мфн2 (Сер378, Тхр111, Сер442) коришћењем масене спектрометрије [47]. Фосфорилација Мфн2 помоћу ПИНК1 на Сер378 модулира митохондријалну фузију, док фосфорилација Мфн2 помоћу ПИНК1 на Тхр 111 и Сер 442 служи као митохондријски рецептори за Паркин да промовише митофагију [47,48]. Међутим, Мфн2 такође делује као веза митохондрије-ендоплазматског ретикулума (ЕР) да би извршио свој антагонистички ефекат на митофагију [49], што је независно од фузије митохондрија. Убиквитинација фосфора и деградација Мфн2 посредована ПИНК1/Паркин, ометају контакте митохондрија-ЕР и ослобађају ЕР из митохондрија да би покренули митофагију, што указује на критичну улогу контаката ЕР-митохондрија за митофагију [49].
Цистанцхе боди буилдинг
Митохондријална биогенеза, процес повећања митохондријалне масе, је важан део митохондријалне мреже. Такође се показало да је ПИНК1 укључен у биогенезу митохондрија. ПИНК1 може директно утицати на синтезу митохондријалне ДНК, која је неопходна за биогенезу митохондрија [50]. Активност ПИНК1 киназе је неопходна за Паркин-посредовану убиквитинацију и деградацију супстрата који интерагује са Паркином (ПАРИС), протеина КРАБ и цинк прста, путем директне фосфорилације на серинским остацима 322 и 613 [51]. Смањење ПИНК1 доводи до акумулације ПАРИС-а и репресије коактиватора транскрипције, рецептора-гама коактиватора активираног пролифератором пероксизома-1-алфа (ПГЦ-1), главног регулатора митохондријалне биогенезе, чиме се инхибира митохондријска биогенеза 51]. Улога ПИНК1 у митохондријалној биогенези преко ПАРИС/ПГЦ-1 осе даље је потврђена у моделима Дросопхила [52].
Постоји неколико додатних ПИНК1 супстрата пријављених да су укључени у контролу квалитета митохондрија. Миро, митохондријална Рхо ГТПаза на спољној мембрани митохондрија, фосфорилисан је ПИНК1 не само на С156 већ и на Т298/299. Статус Миро фосфорилације регулише покретљивост митохондрија кроз модулацију нивоа Паркина. ПИНК1-зависна фосфорилација Миро на Сер156 регрутује Паркин у митохондрије и доводи до протеазомалне деградације Миро и инхибиције митохондријалне покретљивости, док фосфорилација Миро на Т298/Т299 има супротан ефекат [53,54]. Активација вођена супстратом преко Миро-а вероватно формира други начин за активацију Паркина поред ПИНК1 фосфорилације убиквитина или Паркина [53]. Фосфопротеомска скрининг студија је открила да су Раб ГТПазе укључујући Раб8А, Раб8Б и Раб13 идентификоване као нове низводне мете ПИНК1. Активирани ПИНК1 индиректно фосфорилише Раб ГТПазе Раб8А на серину 111, што негативно регулише фосфорилацију Раб8А посредовану поновљеном киназом 2 (ЛРРК2) богатом леуцином на Тхр72 [55,56]. Инхибиција активности киназе ЛРРК2 обновила је дефектну ПИНК1-зависну митофагију код Паркинсонове болести, што указује на везу између ПИНК1 и ЛРРК2 [56,57]. Вреди напоменути да је ПИНК1 такође укључен у формирање везикула добијених из митохондрија (МДВ), што је алтернативни пут за деградацију митохондрија и различит од канонске митофагије [58]. МДВ изазвани стресом ПИНК1/Паркин зависни селективно транспортују оксидовани или оштећени митохондријски садржај до касног ендозома/лизозома ради деградације, која је посредована синтаксином-17 [58].
Поред своје улоге у контроли квалитета митохондрија, ПИНК1 игра критичну улогу у другим ћелијским функцијама. На пример, ПИНК1 може да промовише аутофагију кроз директну интеракцију са Бецлин1, кључним про-аутофагичним протеином [59]. Активност ПИНК1 киназе је потребна за регулацију митохондријалног Ца2 плус. ПИНК1 директно регулише ефлукс митохондријалног калцијума путем модулације митохондријалног На плус /Ца2 плус измењивача [60]. Интерактомска студија заснована на масовној спектрометрији идентификовала је трансмембрански протеин 1 (ЛЕТМ1), протеин унутрашње мембране митохондрија, који садржи леуцински патент затварач-ЕФ-рука, као потенцијалне ПИНК1 протеине у интеракцији [61]. ПИНК1 фосфорилише ЛЕТМ1 на Тхр192 да би посредовао у митохондријском Ца2 плус транспорту [61]. Штавише, ПИНК1 може заштитити од апоптотске смрти ћелије изазване карбонил цијанидом м-хлорофенил хидразином (ЦЦЦП) кроз фосфорилацију анти-апоптотичког протеина Бцл-кЛ на серину 62, члану породице Бцл-2 [62] .
Заједно, чини се да ПИНК1 регулише контролу квалитета митохондрија како би одржао енергетску хомеостазу, укључујући митофагију (као што су Паркин, убиквитин, Е3 лигазе), митохондријалну динамику (преко Мфн1/Мфн2, Дрп1), митохондријалну биогенезу (преко ПАРИС), митохондријалну митохондрију ) и МДВ (преко синтаксина-17), као и машинерију аутофагије (преко Бецлин 1), сигнализацију калцијума (преко На плус /Ца2 плус измењивача, ЛЕТМ1) и апоптозу (преко Бцл-кЛ).
Дакле, различите изоформе ПИНК1 се налазе у различитим супћелијским базенима, који врше мултифункционалне активности кроз различите низводне супстрате (Табела 1). Даља идентификација супстрата ПИНК1 ће омогућити боље разумевање његових ћелијских функција.
МОМ, митохондријална спољна мембрана, ИМС, интермембрански простор, МИМ, митохондријална унутрашња мембрана.
3. Физиолошка улога ПИНК1 у ДКД
Све се више признаје да је митохондријална дисфункција укључена у патогенезу ДКД. ПИНК1 је присутан у главним ћелијама укљученим у развој ДКД, укључујући проксималне тубуларне ћелије и подоците (Табела 2). Стога, циљање митохондрија да би се обновила митохондријална функција може пружити обећавајуће терапије за побољшање ДКД.
3.1. ПИНК1 у тубуларним епителним ћелијама
Епителне ћелије проксималних тубула, најистакнутији тип ћелија у кортексу бубрега, играју улогу у реапсорпцији течности, глукозе, аминокиселина и других супстанци које филтрира гломерул. Ћелије проксималних тубула су богате митохондријама са великом потражњом за енергијом и стога су рањиве на митохондријалну дисфункцију [72]. Све већи број доказа сугерише да је повреда проксималних тубула уско повезана са абнормалностима функције бубрега и да се све више препознаје као кључни медијатор у започињању и прогресији ДКД [73,74].
Појављује се улога ПИНК1 у тубуларним ћелијама у дијабетичким условима, са недавним доказима који сугеришу да је ПИНК1-посредована контрола квалитета митохондрија, посебно нерегулисана митофагија, укључена у дијабетичке тубуларне повреде. Зхан ет ал. објавили су да хипергликемија инхибира експресију ПИНК1, пунктата ЛЦ3 (протеин 1А/1Б-лак ланац 3 повезан са микротубулама) и митохондријалног протеина Мфн2, али повећава експресију митохондријалног фисионог протеина Дрп1 и Фис1 у бубрежним проксималним тубуларним ћелијама под високим тубуларним ћелијама стања глукозе и код мишева са дијабетесом типа 1 изазваног стрептозотоцином (СТЗ) [63]. Абнормалне промене су указивале на поремећену контролу квалитета митохондрија са повећаном фрагментацијом митохондрија и смањеном митофагијом, која је ослабљена инхибицијом мио-инозитол оксигеназе (МИОКС), ензима специфичног за тубуле, са Д-глукаратом [63]. Слично, ПИНК1-посредована митофагија је такође инхибирана у тубуларним ћелијама 24-недељних дб/дб мишева, модела миша са дијабетесом типа 2. Дефектну митофагију код дијабетичких мишева карактерише смањена транскрипција ПИНК1 и фосфорилација Паркина, што је праћено аберантном динамиком митохондрија са активацијом Дрп1 и супресијом Мфн2. Третман МитоК је ослабио оштећење бубрега и тубулоинтерстицијалну фиброзу у ДКД кроз обнављање митофагије у дијабетичким бубрезима, што је посредовано путем Нрф2/ПИНК пута [64]. Насупрот томе, повећана експресија ПИНК1 пријављена је код четворонедељних СТЗ-индукованих дијабетичких пацова заједно са повећаном експресијом Дрп1. Митохондријална дисфункција бубрега изазвана дијабетесом може бити повезана са губитком бубрежног калпаина 10, митохондријалне и цитосолне Ца2 плус регулисане цистеин протеазе [65]. Студија коју су спровели Лиу ет ал. су показали да је ПИНК1/Паркин посредована митофагија, о чему сведоче повишени нивои ПИНК1 и Паркина, активирана у бубрезима 21-недељних дб/дб мишева [66]. Ове налазе је даље потврдила иста група у својој недавној студији [67]. Аутори су тврдили да је неслагање у нивоу експресије ПИНК1 и стању митофагије у ДКД вероватно последица селекције животињског модела, експерименталног циклуса и нивоа глукозе у крви пошто се ниво митофагије мења заједно са прогресијом ДКД [ 67]. Стога је потребно даље истраживање коришћењем животињских модела нокаутирања гена ПИНК1 да би се боље разумела тачна улога ПИНК1 у ДКД.
3.2. ПИНК1 у подоцитима
Подоцити су високо специјализоване ћелије са кључном улогом у одржавању баријере гломеруларне филтрације. Оштећење или дисфункција подоцита доприноси протеинурији, што је једна од најранијих карактеристика уочених код ДКД [75]. Иако је садржај ћелијских митохондрија у подоцитима нижи него у тубуларним епителним ћелијама, митохондријална дисфункција подоцита узрокована дефектном митофагијом је укључена у дијабетичке лезије гломерула, што указује на значај подоцита у ДКД [76]. Стога је одржавање хомеостазе ћелија подоцита кључно за очување гломеруларне функције.
Инкубација подоцита миша у медијуму са високим садржајем глукозе (ХГ) током 72 х инхибирала је активност митофагије, о чему сведочи смањена експресија ПИНК1, која је била праћена смањеном транскрипционом активношћу класе О1 (ФокО1) и повећаном апоптозом подоцита [68]. Прекомерна експресија ФокО1 смањила је апоптозу подоцита и смањила оштећење ћелија подоцита кроз повећање експресије ПИНК1 у подоцитима третираним ХГ и гломерулима дијабетичких мишева, што указује на интеракцију између ПИНК1 и ФокО1 [68]. Иста група је даље потврдила да хипергликемија инхибира митофагију у подоцитима, што је резултирало аберантном морфологијом митохондрија и митохондријалном дисфункцијом у култивисаним ћелијама подоцита миша (ЦИМП) и СТЗ-индукованим дијабетичким мишевима [69]. Проучавањем активности промотера, потврђено је да је ПИНК1 директна низводна мета ФокО1, која делује углавном преко ПИНК1-везујућег места [69]. Повећана регулација ФокО1 заштићеног од високе глукозе изазива митохондријалну дисфункцију и повреду подоцита и у ин витро и ин виво дијабетичким моделима, што је посредовано активирањем ПИНК1/Паркин зависне митофагије [69]. Зхоу и његове колеге су такође пријавили значајно смањење експресије ПИНК1, ПАРК2, ПГЦ-1 и Сирт1, што указује да су митофагија и митохондријална биогенеза поремећене у ДКД [70]. Примена програнулина (ПГРН), излученог гликопротеина, спречила је прогресију ДКД селективном елиминацијом дисфункционалних митохондрија митофагијом и индукцијом митохондријалне биогенезе да би се одржала митохондријална хомеостаза у подоцитима [70]. Дијабетичка дислипидемија је један од главних фактора ризика за развој и напредовање ДКД. Занимљиво је да је палмитинска киселина (ПА) изазвала повећану експресију ПИНК1 и Паркина у подоцитима, што указује да је ПИНК1/Паркин посредована митофагија активирана у липотоксичности изазваној липидима, што је потврђено у моделу гојазности изазване ХФД код пацова [71]. Паркин нокдаун је инхибирао митофагију у подоцитима, што је додатно појачало ПА-индуковано оштећење митохондрија, производњу митоРОС-а и апоптозу подоцита, што сугерише да ПИНК1/Паркин посредована митофагија има заштитну функцију против хиперлипидемије у ДКД [71].
Иако ниво ПИНК1/Паркин зависне митофагије, као што показује ниво експресије ПИНК1, варира у различитим ћелијским и животињским моделима, широко је прихваћено да ПИНК1-посредована митофагија игра заштитну улогу у ДКД. Стога, активација ПИНК1 активности за обнављање митофагије може бити од користи у ДКД.
Суперман хербс цистанцхе
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
4. Фармаколошка активација ПИНК1
Активност ПИНК1 киназе може се директно повећати помоћу активатора малих молекула. АТП аналог Н6-фурфурил АТП (кинетин трифосфат, КТП) је био први који је идентификован као директни мали молекуларни активатор ПИНК1 у ћелијама, који појачава ПИНК1-зависну фосфорилацију и регрутовање Паркина за деполаризоване митохондрије за иницирање митофагије посредоване ПИНК1- [77]. Међутим, КТП, АТП нео-супстрат, може активирати ПИНК1 само у присуству агенса за деполаризацију митохондрија као што је ЦЦЦП, што ограничава његову примену. Након тога, Осгерби ет ал. користио је моћну ПроТиде фосфатну технологију пролекова за развој молекула заснованих на нуклеозидима и показао да кинетин рибозид (КР) и његов ПроТиде могу побољшати активност ПИНК1, која је независна од деполаризације митохондрија [78]. Даље ин виво студије за валидацију активности ових једињења су оправдане.
Како ПИНК1 може бити активиран губитком потенцијала митохондријалне мембране, други приступ за индиректно повећање активности киназе ПИНК1 могао би бити деполаризација потенцијала митохондријалне мембране. Ово се може постићи коришћењем протонског јонофора, ЦЦЦП, карбонил цијанида-4-фенилхидразона (ФЦЦП), калијум унипортер валиномицина или комбинације антимицина А и олигомицина А [79]. Међутим, инхерентна ћелијска токсичност ограничава њихову примену ин виво. Недавно је антхелминтички лек никлозамид, који је одобрила ФДА за лечење инфекција пантљичарима, идентификован као индиректни ПИНК1 активатор кроз одвајање потенцијала митохондријалне мембране [80]. Потенцијални терапеутски ефекат никлозамида и његових аналога је пријављен у многим болестима укључујући Паркинсонову болест, рак, дијабетес типа 2, бактеријске и вирусне инфекције, реуматоидни артритис и системску склерозу кроз више механизама као што су раздвајање оксидативне фосфорилације и модулација Внт. / -катенин, мТОРЦ1, СТАТ3, НФ-κБ и Нотцх сигнални путеви [81,82]. Штавише, показало се да никлозамид и његови аналози испољавају ренопротективне ефекте у различитим моделима бубрега укључујући једнострану опструкцију уретера, исхемију/реперфузију бубрега, адриамицин нефропатију, као и ДБ/ДБ и СТЗ-индуковану дијабетичку повреду бубрега типа 1 [83–87 ]. Упркос обећавајућем антифибротичком ефекту на болест бубрега, основни механизам још увек није јасан. До данас, не постоји студија која показује директну повезаност никлозамида са ПИНК1 у бубрезима. Појачавање ПИНК1 активности и покретање ПИНК1-зависне митофагије може бити кључни механизам никлозамида у заштити од повреде бубрега, што заслужује валидацију. С обзиром на добро документован безбедносни профил ин виво, никлозамид и његови аналози могу се поново користити као моћни агенси за лечење ДКД.
Драгон хербс цистанцхе
5. Закључци и перспективе
Учешће ПИНК1 у регулисаној митохондријалној функцији, посебно ПИНК1-посредованој митофагији, интензивно је проучавано код дијабетесне болести бубрега. Иако функција и активност ПИНК1 и његових низводних супстрата нису у потпуности разјашњени, јасно је да ПИНК1 киназа игра кључну улогу у одржавању митохондријалне функције и ћелијске хомеостазе поред регулације митофагије. У последње време постоји све већи број клиничких испитивања са различитим терапијским модалитетима усмереним на различите аспекте митохондријалне дисфункције, који укључују модулацију оксидативног стреса, повећање митохондријалне биогенезе и стимулисање митохондријалне динамике [88,89]. С обзиром на различите улоге ПИНК1 у митохондријама, будуће студије за утврђивање повезаности између ПИНК1 и лекова одобрених/у току клиничких испитивања као што су Сонлицроманол (КХ176), Безафибрат и НАД плус прекурсори/модулатори заслужују даље истраживање [88,89]. Ове студије не само да ће пружити дубље разумевање молекуларног механизма лекова, већ ће и идентификовати нове ПИНК1-циљане агенсе за будућу клиничку примену. Све више се признаје да дефектна ПИНК{{12}митофагија доприноси патогенези ДКД. Због тога, фармаколошки активирајућа ПИНК1-зависна митофагија може бити обећавајућа терапијска стратегија за лечење ДКД-а побољшавањем уклањања оштећених митохондрија. Будућа истраживања за боље разумевање молекуларне основе за заштитну улогу ПИНК1 у ДКД ће вероватно бити терапеутски корисна.
Прилози аутора: ЦХ је осмислио и написао рукопис; ЈБ, КЦ и Кс.-МЦ су прегледали рукопис; ЦАП је ревидирао и прегледао рукопис. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.
Финансирање: Ово истраживање је подржао Фонд за семе паљења Универзитета у Сиднеју (Г205251).
Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.
Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.
Изјава о доступности података: Подаци представљени у овој студији доступни су на захтев одговарајућег аутора.
Сукоби интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса
Референце
1. Бхатиа, Д.; Цхои, МЕ Нова улога митофагије у болестима бубрега.Ј. Лифе Сци.2019, 1, 13–22. [ЦроссРеф] [ПубМед]
2. Лее, СЕ; Јанг, ЈЕ; Ким, ХС; Јунг, МК; Ко, МС; Ким, М.; Парк, ХС; Ох, В.; Цхои, СЈ; Јин, ХЈ; ет ал. Мезенхималне матичне ћелије спречавају напредовање дијабетичке нефропатије побољшањем митохондријалне функције у тубуларним епителним ћелијама.Екп. Мол. Мед.2019, 51, 77. [ЦроссРеф]
3. Форбес, ЈМ; Тхорбурн, ДР Митохондријска дисфункција код дијабетесне болести бубрега.Нат. Рев. Непхрол.2018, 14, 291–312. [ЦроссРеф] [ПубМед]
4. Лим, С.; Смитх, КР; Лим, СТС; Тиан, Р.; Лу, Ј.; Тан, М. Регулација митохондријалних функција фосфорилацијом и дефосфорилацијом протеина.Целл Биосци.2016, 6, 25. [ЦроссРеф]
5. Валенте, ЕМ; Абу-Слејман, премијер; Цапуто, В.; Мукит, ММК; Харвеи, К.; Гисперт, С.; Али, З.; дел Турцо, Д.; Бентивоглио, АР; Хеали, ДГ; ет ал. Наследна рана Паркинсонова болест узрокована мутацијама ПИНК1.Наука2004, 304, 1158–1160. [ЦроссРеф]
6. О'Фланаган, ЦХ; О'Неилл, Ц. ПИНК1 сигнализација у биологији рака.Биоцхим. Биопхис. Ацта2014, 1846, 590–598. [ЦроссРеф]
7. Уноки, М.; Накамура, И. Ефекти супресивног раста БПОЗ и ЕГР2, два гена укључена у ПТЕН сигнални пут.Онкоген2001, 20, 4457–4465. [ЦроссРеф] [ПубМед]
8. Јацоупи, М.; Хамон-Керомен, Е.; Ордуреау, А.; Ерпапазоглоу, З.; Цоге, Ф.; Цорвол, Ј.; Носјеан, О.; Манноури ла Цоур, Ц.; Миллан, МЈ; Бутин, ЈА; ет ал. Убиквитин лигаза Паркин вођена ПИНК1 киназом промовише увоз митохондријалног протеина кроз пресеквенцијски пут у живим ћелијама.Сци. Реп.2019, 9, 11829. [ЦроссРеф] [ПубМед]
9. Греене, АВ; Грениер, К.; Агуилета, МА; Муисе, С.; Фаразифард, Р.; Хакуе, МЕ; МцБриде, ХМ; Парк, ДС; Фон, ЕА пептидаза за обраду митохона регулише обраду ПИНК1, увоз и регрутацију Паркина.ЕМБО Реп.2012, 13, 378–385. [ЦроссРеф] [ПубМед]
10. Меисснер, Ц.; Лоренз, Х.; Веихофен, А.; Селкое, ДЈ; Лемберг, МК Митохондријална интрамембранска протеаза ПАРЛ цепа људски Пинк1 да би регулисала трговину Пинк1.Ј. Неуроцхем.2011, 117, 856–867. [ЦроссРеф] [ПубМед]
11. Окатсу, К.; Кимура, М.; Ока, Т.; Танака, К.; Матсуда, Н. Неконвенционална локализација ПИНК1 на спољној мембрани деполаризованих митохондрија покреће Паркин регрутацију.Ј. Целл Сци.2015, 128, 964–978. [ЦроссРеф] [ПубМед]
12. Деас, Е.; Плун-Фавреау, Х.; Гандхи, С.; Десмонд, Х.; Кјаер, С.; Лох, СХ; Рентон, АЕ; Харвеи, РЈ; Вхитвортх, АЈ; Мартинс, ЛМ; ет ал. ПИНК1 цепање на позицији А103 митохондријалном протеазом ПАРЛ.Зујати. Мол. Генет.2011, 20, 867–879. [ЦроссРеф] [ПубМед]
13. Сим, ЦХ; Габриел, К.; Миллс, РД; Цулвенор, ЈГ; Цхенг, ХЦ Анализа регулаторних и каталитичких домена ПТЕН-индуковане киназе-1 (ПИНК1).Зујати. Мутат.2012, 33, 1408–1422. [ЦроссРеф] [ПубМед]
14. Арена, Г.; Валенте, ЕМ ПИНК1 у центру пажње: Вишеструке функције еклектичног протеина у људском здрављу и болести.Ј. Патхол.2017, 241, 251–263. [ЦроссРеф]
15. Верма, М.; Зху, Ј.; Ванг, КЗК; Цху, ЦТ Хронични третман инхибитором комплекса И МПП( плус ) исцрпљује ендогену ПТЕН-индуковану киназу 1 (ПИНК1) преко регулације Бцл-2-атаногена 6 (БАГ6).Ј. Биол. Цхем.2020, 295, 7865–7876. [ЦроссРеф]
16. Ванг, Кс.; Гуо, Ј.; Феи, Е.; Му, И.; Он је.; Цхе, Кс.; Тан, Ј.; Ксиа, К.; Зханг, З.; Ванг, Г.; ет ал. БАГ5 штити од митохондријалног оксидативног оштећења кроз регулисање деградације ПИНК1.ПЛоС ОНЕ2014, 9, e86276. [ЦроссРеф]
17. Ку, Д.; Хаге, А.; Дон-Царолис, К.; Хуанг, Е.; Јоселин, АП; Сафарпур, Ф.; Марцоглиесе, ПЦ; Роуссеаук, МВЦ; Хевитт, СЈ; Хуанг, Т.; ет ал. БАГ2 геном посредована регулација ПИНК1 протеина је критична за митохондријску транслокацију ПАРКИН-а и неуронско преживљавање.Ј. Биол. Цхем.2015, 290, 30441–30452. [ЦроссРеф]
18. Мориваки, И.; Ким, ИЈ; Идо, И.; Мисава, Х.; Кавасхима, К.; Ендо, С.; Такахасхи, Р. Л347П ПИНК1 мутант који не успева да се веже за Хсп90/Цдц37 пратиоце брзо се разграђује на начин који зависи од протеазома.Неуросци. Рес.2008, 61, 43–48. [ЦроссРеф]
19. Јиан, Ф.; Цхен, Д.; Цхен, Л.; Иан, Ц.; Лу, Б.; Зху, И.; Цхен, С.; Схи, А.; Цхан, ДЦ; Песма, З. Сам50 регулише ПИНК1-митофагију посредовану Паркином тако што контролише ПИНК1 стабилност и митохондријалну морфологију.Целл Реп.2018, 23, 2989–3005. [ЦроссРеф]
20. Иамано, К.; Иоуле, РЈ ПИНК1 се деградира путем правила Н-краја.Аутофагија2013, 9, 1758–1769. [ЦроссРеф]
21. Лиу, И.; Гуардиа-Лагуарта, Ц.; Иин, Ј.; Ердјумент-Бромаге, Х.; Мартин, Б.; Јамес, М.; Јианг, Кс.; Прзедборски, С. Убиквитинација ПИНК1 је ограничена на његов зрели 52-кДа облик.Целл Реп.2017, 20, 30–39. [ЦроссРеф] [ПубМед]
22. Гуардиа-Лагуарта, Ц.; Лиу, И.; Лауритзен, КХ; Ердјумент-Бромаге, Х.; Мартин, Б.; Сваине, ТЦ; Јианг, Кс.; Прзедборски, С. ПИНК1 Садржај у митохондријима је регулисан деградацијом која је повезана са ЕР.Ј. Неуросци.2019, 39, 7074–7085. [ЦроссРеф] [ПубМед]
23. Придгеон, ЈВ; Олзманн, ЈА; Цхин, ЛС; Ли, Л. ПИНК1 штити од оксидативног стреса фосфорилацијом митохондријалног шаперона ТРАП1.ПЛоС Биол.2007, 5, e172. [ЦроссРеф] [ПубМед]
24. Плун-Фавреау, Х.; Клупсцх, К.; Моисои, Н.; Гандхи, С.; Кјаер, С.; Фритх, Д.; Харвеи, К.; Деас, Е.; Харвеи, Р.; МцДоналд, Н.; ет ал. Митохондријалну протеазу ХтрА2 регулише киназа ПИНК1 повезана са Паркинсоновом болешћу.Нат. Целл Биол.2007, 9, 1243–1252. [ЦроссРеф]
25. Мораис, ВА; Хаддад, Д.; Цраессаертс, К.; де Боцк, П.; Свертс, Ј.; Вилаин, С.; Аертс, Л.; Овербергх, Л.; Груневалд, А.; Сеиблер, П.; ет ал. Мутације губитка функције ПИНК1 утичу на активност митохондријалног комплекса И преко одвајања НдуфА10 убихинона.Наука2014, 344, 203–207. [ЦроссРеф] [ПубМед]
26. Мурата, Х.; Сакагуцхи, М.; Јин, И.; Сакагуцхи, И.; Футами, Ј.-И.; Иамада, Х.; Катаока, К.; Хух, Н.-Х. Нови цитосолни пут из киназе повезане са Паркинсоновом болешћу, БРПК/ПИНК1: Активација АКТ преко мТОРЦ2.Ј. Биол. Цхем.2011, 286, 7182–7189. [ЦроссРеф]
27. Ванг, КЗК; Стеер, Е.; Отеро, ПА; Батеман, НВ; Цхенг, МХ; Сцотт, АЛ; Ву, Ц.; Бахар, И.; Схих, И.-Т.; Хсуех, И.-П.; ет ал. ПИНК1 ступа у интеракцију са ВЦП/п97 и активира ПКА да промовише фосфорилацију НСФЛ1Ц/п47 и дендритску арборизацију у неуронима.еНеуро2018, 5. [ЦроссРеф]
28. Дагда, РК; Цхерра, СЈ, 3.; Кулицх, СМ; Тандон, А.; Парк, Д.; Цху, ЦТ Губитак функције ПИНК1 промовише митофагију кроз ефекте на оксидативни стрес и фисију митохондрија.Ј. Биол. Цхем.2009, 284, 13843–13855. [ЦроссРеф]
29. Цхерра, СЈ, 3.; Кулицх, СМ; Уецхи, Г.; Баласубрамани, М.; Моунтзоурис, Ј.; Дан, БВ; Цху, ЦТ Регулација протеина аутофагије ЛЦ3 фосфорилацијом.Ј. Целл Биол.2010, 190, 533–539. [ЦроссРеф]
30. мр Федоровицз; де Вриес-Сцхнеидер, РЛ; Руб, Ц.; Бецкер, Д.; Хуанг, И.; Зхоу, Ц.; Волкен, ДА; Воос, В.; Лиу, И.; Прзедборски, С. Цитосолски цепљен ПИНК1 потискује Паркин транслокацију у митохондрије и митофагију.ЕМБО Реп.2014, 15, 86–93. [ЦроссРеф]
31. Ксионг, Х.; Ванг, Д.; Цхен, Л.; Цхоо, ИС; Ма, Х.; Танг, Ц.; Ксиа, К.; Јианг, В.; Ронаи, З.; Зхуанг, Кс.; ет ал. Паркин, ПИНК1 и ДЈ-1 формирају комплекс убиквитин Е3 лигазе који промовише неокренуту деградацију протеина.Ј. Цлин. Инвестиг.2009, 119, 650–660. [ЦроссРеф] [ПубМед]
32. Гао, Ј.; Ли, М.; Кин, С.; Зханг, Т.; Јианг, С.; Ху, И.; Денг, И.; Зханг, Ц.; Ви, Д.; Ли, Х.; ет ал. Цитосолни ПИНК1 промовише циљање убиквитинираних протеина на пут агрезома-аутофагије током протеазомалног стреса.Аутофагија2016, 12, 632–647. [ЦроссРеф] [ПубМед]
33. Аертс, Л.; Де Строопер, Б.; Мораис, ВА ПИНК1 активација-укључивање промискуитетне киназе.Биоцхем. Соц. Транс.2015, 43, 280–286. [ЦроссРеф] [ПубМед]
34. Аертс, Л.; Цраессаертс, К.; Де Строопер, Б.; Мораис, ВА ПИНК1 киназа каталитичка активност је регулисана фосфорилацијом на серинима 228 и 402.Ј. Биол. Цхем.2015, 290, 2798–2811. [ЦроссРеф] [ПубМед]
35. Кондапалли, Ц.; Казлаускаите, А.; Зханг, Н.; Воодрооф, Х.; Цампбелл, Д.; Гоурлаи, Р.; Бурцхелл, Л.; Валден, Х.; Мацартнеи, Т.; Деак, М.; ет ал. ПИНК1 се активира деполаризацијом потенцијала митохондријалне мембране и стимулише активност Паркин Е3 лигазе фосфорилацијом серина 65.Отворите Биол.2012, 2, 120080. [ЦроссРеф]
36. Коиано, Ф.; Окатсу, К.; Косако, Х.; Тамура, И.; Го, Е.; Кимура, М.; Кимура, И.; Тсуцхииа, Х.; Јошихара, Х.; Хирокава, Т.; ет ал. Убиквитин је фосфорилисан помоћу ПИНК1 да би активирао паркин.Природа2014, 510, 162–166. [ЦроссРеф] [ПубМед]
37. Сзаргел, Р.; Схани, В.; Абд Елгхани, Ф.; Мекиес, ЛН; Лиани, Е.; Ротт, Р.; Енгелендер, С. Комплекс ПИНК1, синфилин-1 и СИАХ-1 чини нови пут митофагије.Зујати. Мол. Генет2016, 25, 3476–3490. [ЦроссРеф]
38. Вилла, Е.; Проицс, Е.; Рубио-Патињо, Ц.; Обба, С.; Зунино, Б.; Боссовски, ЈП; Розиер, РМ; Цхицхе, Ј.; Мондрагóн, Л.; Рилеи, ЈС; ет ал. Митофагија независна од Паркина контролише хемотерапеутски одговор у ћелијама рака.Целл Реп.2017, 20, 2846–2859. [ЦроссРеф]
39. Игарасхи, Р.; Иамасхита, СИ; Иамасхита, Т.; Иноуе, К.; Фукуда, Т.; Фукуцхи, Т.; Канки, Т. Гемцитабин индукује митофагију независну од Паркина кроз стабилизацију ПИНК1 посредством Е3 лигазе резидентне у митохондријима МУЛ1-.Сци. Реп.2020, 10, 1465. [ЦроссРеф]
40. Сцхуберт, АФ; Гладкова, Ц.; Пардон, Е.; Вагстафф, ЈЛ; Фреунд, СМВ; Стеиаерт, Ј.; Маслен, СЛ; Командер, Д. Структура ПИНК1 у комплексу са својим супстратом убиквитином.Природа2017, 552, 51–56. [ЦроссРеф]
41. Ианг, И.; Оуианг, И.; Ианг, Л.; Беал, МФ; МцКуиббан, А.; Вогел, Х.; Лу, Б. Пинк1 регулише динамику митохондрија кроз интеракцију са механизмом фисије/фузије.Проц. Натл. Акад. Сци. сад2008, 105, 7070–7075. [ЦроссРеф] [ПубМед]
42. Бухлман, Л.; Дамиано, М.; Бертолин, Г.; Феррандо-Мигуел, Р.; Ломбèс, А.; Брице, А.; Цорти, О. Функционална интеракција између Паркина и Дрп1 у митохондријској фисији и клиренсу.Биоцхим. Биопхис. Ацта2014, 1843, 2012–2026. [ЦроссРеф] [ПубМед]
43. Прајд, КР; Смитх, ХЛ; Цхау, КИ; Шапира, АХ ПИНК1 онемогућава машинерију против фисије да одвоји оштећене митохондрије за митофагију.Ј. Целл Биол.2016, 213, 163–171. [ЦроссРеф]
44. Хан, Х.; Тан, Ј.; Ванг, Р.; Ван, Х.; Хе, И.; Иан, Кс.; Гуо, Ј.; Гао, К.; Ли, Ј.; Сханг, С.; ет ал. ПИНК1 фосфорилише Дрп1 (С616) да регулише митохондријалну динамику независну од митофагије.ЕМБО Реп.2020, 21, e48686. [ЦроссРеф] [ПубМед]
45. Гегг, МЕ; Цоопер, ЈМ; Цхау, К.-И.; Ројо, М.; Шапира, АХ; Таанман, Ј.-В. Митофусин 1 и митофусин 2 су убиквитинирани на ПИНК1/паркин зависан начин након индукције митофагије.Зујати. Мол. Генет.2010, 19, 4861–4870. [ЦроссРеф] [ПубМед]
46. Танака, А.; Цлеланд, ММ; Ксу, С.; Нарендра, ДП; Суен, ДФ; Карбовски, М.; Иоуле, РЈ Протеазом и п97 посредују у митофагији и деградацији митофузина изазвану Паркином.Ј. Целл Биол.2010, 191, 1367–1380. [ЦроссРеф]
47. Роцха, АГ; Франко, А.; Крезел, АМ; Румсеи, Ј.; Алберти, Ј.; Книгхт, В.; Бирис, Н.; Зацхариоудакис, Е.; Јанетка, Ј.; Балох, Р.; ет ал. МФН2 агонисти поништавају митохондријалне дефекте у претклиничким моделима Цхарцот-Марие-Тоотх болести типа 2А.Наука2018, 360, 336–341. [ЦроссРеф]
48. Цхен, И.; Дорн, ГВ, 2. ПИНК1-фосфориловани митофусин 2 је Паркин рецептор за уништавање оштећених митохондрија.Наука2013, 340, 471–475.
49. МцЛелланд, Г.-Л.; Гоиран, Т.; Ии, В.; Дорвал, Г.; Цхен, ЦКС-К.; Лауингер, НД; Крахн, АИ; Валимехр, С.; Раковић, А.; Роуиллер, И.; ет ал. Убиквитинација Мфн2 од стране ПИНК1/паркин отвара п97-зависно ослобађање ЕР из митохондрија да би се покренула митофагија.Елифе2018, 7, e32866. [ЦроссРеф]
50. Гегг, МЕ; Цоопер, ЈМ; Шапира, АХ; Таанман, ЈВ Утишавање експресије ПИНК1 утиче на митохондријску ДНК и оксидативну фосфорилацију у допаминергичким ћелијама.ПЛоС ОНЕ2009, 4, e4756. [ЦроссРеф]
51. Лее, И.; Стевенс, ДА; Канг, СУ; Јианг, Х.; Лее, И.; Ко, Х.; Сцарффе, Л.; Уманах, Г.; Канг, Х.; Хам, С.; ет ал. ПИНК1 примећује Паркин-посредовану убиквитинацију ПАРИС-а у допаминергичком неуронском преживљавању.Целл Реп.2017, 18, 918–932. [ЦроссРеф] [ПубМед]
53. Пироознија, СК; Иуан, Ц.; Кхан, МР; Каруппагоундер, СС; Ванг, Л.; Ксионг, И.; Канг, С.-У.; Лее, И.; Давсон, ВЛ; Давсон, ТМ ПАРИС изазвани дефекти у митохондријалној биогенези доводе до губитка допаминских неурона у условима недостатка паркина или ПИНК1.Мол. Неуродегенер.2020, 15, 17. [ЦроссРеф]
53. Схлевков, Е.; Крамер, Т.; Сцхапански, Ј.; ЛаВоие, МЈ; Сцхварз, ТЛ Миро места фосфорилације регулишу регрутацију Паркина и покретљивост митохондрија.Проц. Натл. Акад. Сци. сад2016, 113, E6097–E6106. [ЦроссРеф] [ПубМед]
54. Ванг, Кс.; Винтер, Д.; Асхрафифи, Г.; Сцхлехе, Ј.; Вонг, ИЛ; Селкое, Д.; Рајс, С.; Стеен, Ј.; Лавоие, МЈ; Сцхварз, ТЛ ПИНК1 и Паркин циљају на Миро за фосфорилацију и деградацију како би зауставили покретљивост митохондрија.Ћелија2011, 147, 893–906. [ЦроссРеф] [ПубМед]
55. Лаи, ИЦ; Кондапалли, Ц.; Лехнецк, Р.; Процтер, Ј.; Дилл, Б.; Воодрооф, Х.; Гоурлаи, Р.; Пеггие, М.; Мацартнеи, Т.; Цорти, О.; ет ал. Фосфопротеомски скрининг идентификује Раб ГТПазе као нове низводне мете ПИНК1.ЕМБО Ј.2015, 34, 2840–2861. [ЦроссРеф]
56. Виевег, С.; Мулхолланд, К.; Браунинг, Б.; Кацхарииа, Н.; Лаи, И.-Ц.; Тотх, Р.; Сингх, ПК; Волпи, И.; Саттлер, М.; Гролл, М.; ет ал. Пинк1- зависна фосфорилација серина111 унутар СФ3 мотива Раб ГТПазе нарушава ефекторске интеракције и ЛРРК2-посредовану фосфорилацију на Треонину72.Биоцхем. Ј.2020, 477, 1651–1668. [ЦроссРеф]
57. Бонелло, Ф.; Хассоун, С.-М.; Моутон-Лигер, Ф.; Схин, ИС; Мусцат, А.; Тессон, Ц.; Лесаге, С.; Беарт, ПМ; Брице, А.; Крупп, Ј.; ет ал. ЛРРК2 нарушава ПИНК1/Паркин зависну митофагију преко своје активности киназе: Патолошки увид у Паркинсонову болест.Зујати. Мол. Генет.2019, 28, 1645–1660. [ЦроссРеф]
58. МцЛелланд, ГЛ; Лее, СА; МцБриде, ХМ; Фон, ЕА Синтакин-17 испоручује ПИНК1/паркин зависне митохондријалне везикуле у ендолизозомални систем.Ј. Целл Биол.2016, 214, 275–291. [ЦроссРеф]
59. Мицхиорри, С.; Гелметти, В.; Гиарда, Е.; Ломбарди, Ф.; Романо, Ф.; Маронгиу, Р.; Нерини-Молтени, С.; Сале, П.; Ваго, Р.; Арена, Г.; ет ал. Протеин ПИНК1 повезан са Паркинсоном ступа у интеракцију са Бецлин1 и промовише аутофагију.Целл Деатх Диффер.2010, 17, 962–974. [ЦроссРеф]
60. Гандхи, С.; Воод-Кацзмар, А.; Иао, З.; Плун-Фавреау, Х.; Деас, Е.; Клупсцх, К.; Довнвард, Ј.; Латцхман, Д.; Табризи, С.; Воод, Н.; ет ал. Паркинсонова болест повезана са ПИНК1-узрокује рањивост неурона на ћелијску смрт изазвану калцијумом.Мол. Ћелија2009, 33, 627–638. [ЦроссРеф]
61. Хуанг, Е.; Ку, Д.; Хуанг, Т.; Риззи, Н.; Боониинг, В.; Кролак, Д.; Циана, П.; Воулфе, Ј.; Клеин, Ц.; Слацк, РС; ет ал. Пинк1-посредована фосфорилација ЛЕТМ1 регулише транспорт калцијума у митохондрију и штити неуроне од митохондријалног стреса.Нат. Цоммун.2017, 8, 1399. [ЦроссРеф] [ПубМед]
62. Арена, Г.; Гелметти, В.; Торосантуцци, Л.; Вигноне, Д.; Ламорте, Г.; де Роса, П.; Цилиа, Е.; Јонас, Е.; Валенте, Е. ПИНК1 штити од ћелијске смрти изазване деполаризацијом митохондрија, фосфорилацијом Бцл-кЛ и ометањем његовог про-апоптотичког цепања.Целл Деатх Диффер.2013, 20, 920–930. [ЦроссРеф] [ПубМед]
63. Зхан, М.; Усман, ИМ; Сун, Л.; Канвар, ИС Поремећај контроле квалитета бубрежних тубуларних митохондрија мио-инозитол оксигеназом код дијабетесне болести бубрега.Џем. Соц. Непхрол.2015, 26, 1304–1321. [ЦроссРеф]
64. Ксиао, Л.; Ксу, Кс.; Зханг, Ф.; Ванг, М.; Ксу, И.; Танг, Д.; Ванг, Ј.; Кин, И.; Лиу, И.; Танг, Ц.; ет ал. Антиоксидант МитоК усмерен на митохондрије је побољшао тубуларне повреде посредоване митофагијом код дијабетичке болести бубрега преко Нрф2 / ПИНК1.Редок Биол.2017, 11, 297–311. [ЦроссРеф] [ПубМед]
65. Смитх, МА; Цовингтон, МД; Сцхнеллманн, РГ Губитак калпаина 10 узрокује митохондријалну дисфункцију током хроничне хипергликемије.Арцх. Биоцхем. Биопхис.2012, 523, 161–168. [ЦроссРеф]
66. Лиу, Кс.; Ванг, В.; Сонг, Г.; Веи, Кс.; Зенг, И.; Хан, П.; Ванг, Д.; Схао, М.; Ву, Ј.; Сун, Х.; ет ал. Астрагалозид ИВ побољшава дијабетичку нефропатију модулацијом мреже контроле квалитета митохондрија.ПЛоС ОНЕ2017, 12, e0182558. [ЦроссРеф] [ПубМед]
67. Лиу, Кс.; Лу, Ј.; Лиу, С.; Хуанг, Д.; Цхен, М.; Ксионг, Г.; Ли, С. Хуангки-Дансхен децоцтион ублажава дијабетичку нефропатију код дб/дб мишева инхибирањем ПИНК1/Паркин-посредоване митофагије.Сам. Ј. Трансл. Рес.2020, 12, 989–998.
68. Ли, В.; Ванг, К.; Ду, М.; Ма, Кс.; Ву, Л.; Гуо, Ф.; Зхао, С.; Хуанг, Ф.; Ванг, Х.; Кин, Г. Ефекти прекомерне експресије ФокО1 на апоптозу у гломерулима дијабетичких мишева и у подоцитима култивисаним у медијуму са високим садржајем глукозе.Биоцхем. Биопхис. Рес. Цоммун.2016, 478, 612–617. [ЦроссРеф]
69. Ли, В.; Ду, М.; Ванг, К.; Ма, Кс.; Ву, Л.; Гуо, Ф.; Ји, Х.; Хуанг, Ф.; Кин, Г. ФокО1 промовише митофагију у подоцитима мушких мишева са дијабетесом преко ПИНК1/Паркин путање.Ендоцринологи2017, 158, 2155–2167. [ЦроссРеф]
70. Зхоу, Д.; Зхоу, М.; Ванг, З.; Фу, И.; Јиа, М.; Ванг, Кс.; Лиу, М.; Зханг, И.; Сун, И.; Лу, И.; ет ал. ПГРН делује као нови регулатор митохондријалне хомеостазе тако што олакшава митофагију и митохондријалну биогенезу како би спречио повреду подоцита код дијабетичке нефропатије.Целл Деатх Дис.2019, 10, 524. [ЦроссРеф]
71. Јианг, Кс.-С.; Цхен, Кс.-М.; Хуа, В.; Хе, Ј.; Лиу, Т.; Ли, Кс.-Ј.; Ван, Ј.-М.; Ган, Х.; Ду, Кс.-Г. ПИНК1/Паркин посредована митофагија побољшава апоптозу изазвану палмитинском киселином кроз смањење производње РОС митохондрија у подоцитима.Биоцхем. Биопхис. Рес. Цоммун.2020, 525, 954–961. [ЦроссРеф] [ПубМед]
72. Цасемаиоу, А.; Фоурнел, А.; Багаттин, А.; Сцханстра, Ј.; Беллиере, Ј.; Децрамер, С.; Марсал, Д.; Гиллет, М.; Цхассаинг, Н.; Хуарт, А.; ет ал. Нуклеарни фактор хепатоцита-1бета контролише митохондријално дисање у бубрежним тубуларним ћелијама.Џем. Соц. Непхрол.2017, 28, 3205–3217. [ЦроссРеф] [ПубМед]
73. Лиу, БЦ; Танг, ТТ; Лв, ЛЛ; Лан, ХИ Повреда бубрежних тубула: покретачка снага ка хроничној болести бубрега.Киднеи Инт.2018, 93, 568–579. [ЦроссРеф] [ПубМед]
74. Цхен, СЈ; Лв, ЛЛ; Лиу, БЦ; Танг, РН Унакрсни разговори између тубуларних епителних ћелија и гломеруларних ендотелних ћелија код дијабетесне болести бубрега.Целл Пролиф.2020, 53, e12763. [ЦроссРеф] [ПубМед]
75. Лаи, АЦ; Цовард, РЈМ Развојни значај сигнализације инсулина у здрављу и болести подоцита.Фронт. Ендоцринол.2018, 9, 693. [ЦроссРеф] [ПубМед]
76. Веи, ПЗ; Сзето, ЦЦ Митохондријска дисфункција код дијабетесне болести бубрега.Цлин. Цхим. Ацта2019, 496, 108–116. [ЦроссРеф]
77. Хертз, НТ; Бертхет, А.; Сос, МЛ; Тхорн, КС; Бурлингаме, АЛ; Накамура, К.; Схокат, КМ Нео-супстрат који појачава каталитичку активност киназе ПИНК1 повезане са Паркинсоновом болешћу.Ћелија2013, 154, 737–747. [ЦроссРеф]
78. Осгерби, Л.; Лаи, ИЦ; Тхорнтон, ПЈ; Амалфифитано, Ј.; ле Дуфф, Ц.; Јабеен, И.; Кадри, Х.; Миццоли, А.; Туцкер, Ј.; Мукит, М.; ет ал. Кинетин рибозид и његови проТидес активирају ПТЕН-индуковану претпостављену киназу 1 (ПИНК1) независно од деполаризације митохондрија, активирају Паркинсонову болест.Ј. Мед. Цхем.2017, 60, 3518–3524. [ЦроссРеф]
79. Ламбоурне, ОА; Мехеллоу, И. Хемијске стратегије за активирање ПИНК1, протеин киназе мутиране у Паркинсоновој болести.ЦхемБиоЦхем2018, 19, 2433–2437. [ЦроссРеф]
80. Барини, Е.; Миццоли, А.; Тинарелли, Ф.; Мулхолланд, К.; Кадри, Х.; Кханим, Ф.; Стојановски, Л.; Реад, К.; Бурнесс, К.; Блов, Ј.; ет ал. Антихелминтички лек никлозамид и његови аналози активирају протеин киназу ПИНК1 повезану са Паркинсоновом болешћу.ЦхемБиоЦхем2018, 19, 425–429. [ЦроссРеф]
81. Цхен, В.; Моок, РА; Премонт, РТ, Јр.; Ванг, Ј. Ницлосамиде: Осим антихелминтичког лека.Целл Сигнал.2018, 41, 89–96. [ЦроссРеф] [ПубМед]
82. Кадри, Х.; Ламбоурне, ОА; Мехеллоу, И. Ницлосамиде, лек са много (ре)намена.ЦхемМедЦхем2018, 13, 1088–1091. [ЦроссРеф] [ПубМед]
83. Хан, П.; Иуан, Ц.; Ванг, И.; Ванг, М.; Венг, В.; Зхан, Х.; Иу, Кс.; Ванг, Т.; Ли, И.; Ии, В.; ет ал. Никлозамид етаноламин штити бубреге код адриамицин нефропатије регулацијом редокс равнотеже митохондрија.Сам. Ј. Трансл. Рес.2019, 11, 855–864.
84. Хан, П.; Зхан, Х.; Схао, М.; Ванг, В.; Сонг, Г.; Иу, Кс.; Зханг, Ц.; Ге, Н.; Ии, Т.; Ли, С.; ет ал. Никлозамид етаноламин побољшава повреду бубрега код дб/дб мишева.Диабетес Рес. Цлин. Працт.2018, 144, 25–33. [ЦроссРеф]
85. Хан, П.; Схао, М.; Гуо, Л.; Ванг, В.; Сонг, Г.; Иу, Кс.; Зханг, Ц.; Ге, Н.; Ии, Т.; Ли, С.; ет ал. Никлозамид етаноламин побољшава дијабетес и дијабетесну болест бубрега код мишева.Сам. Ј. Трансл. Рес.2018, 10, 1071–1084.
86. Зханг, Л.-Кс.; Зхао, Х.-Ј.; Сун, Д.-Л.; Гао, С.-Л.; Зханг, Х.-М.; Динг, Кс.-Г. Никлозамид слаби инфламаторне цитокине путем аутофагије што доводи до побољшаних исхода код бубрежне исхемије/реперфузијске повреде.Мол. Мед. Реп.2017, 16, 1810–1816. [ЦроссРеф]
87. Цханг, Кс.; Зхен, Кс.; Лиу, Ј.; Рен, Кс.; Ху, З.; Зхоу, З.; Зху, Ф.; Динг, К.; Ние, Ј. Антихелментички фосфат никлозамид омета реналну фифиброзу инхибирањем експресије протеин киназе 2 у интеракцији с хомеодоменом.Киднеи Инт.2017, 92, 612–624. [ЦроссРеф]
88. Боттани, Е.; Ламперти, Ц.; Пригионе, А.; Тиранти, В.; Персицо, Н.; Брунетти, Д. Тхерапеутиц Аппроацхес то Треат Митоцхондриал Дисеасес: "Оне-Сизе-Фитс-Алл" и "Прецисион Медицине" Стратегиес.Пхармацеутицс2020, 12, 1083. [ЦроссРеф]
89. Алманнаи, М.; Ел-Хаттаб, АВ; Али, М.; Солер-Алфонсо, Ц.; Сцаглиа, Ф. Клиничка испитивања митохондријалних поремећаја, ажурирање.Мол. Генет. Метаб2020, 131, 1–13. [ЦроссРеф]
