Потенцирање антитуморског имунитета укидањем тумора алфа честицама, протонима или зрачењем јона угљеника и његово спровођење комбинацијом са имуноадјувансима или инхибиторима имуносупресорских ћелија и молекула контролних тачака, део 1

Апстрактан:

Пружање терапије зрачењем (РТ) за рак са намером да се излечи оптимизовано је и стандардизовано током последњих 80 година. И претклинички и клинички рад наглашавао је запажање да зрачење уништава тумор и излаже његове компоненте имунолошком одговору на начин који олакшава индукцију антитуморског имунитета или појачава такав одговор.

Терапија зрачењем може оштетити ДНК ћелија рака, спречавајући их да наставе да расту и шире. Међутим, радиотерапија може оштетити нормалне ћелије, повећавајући ризик од инфекције. То може довести до ослабљеног имунолошког система и повећати ризик од инфекције. Због тога пацијенти треба да обрате посебну пажњу на одржавање здравог имунолошког система и одржавање здравог начина живота током и након терапије зрачењем.

Поред тога, студије су показале да терапија зрачењем може имати неке стимулативне и ојачавајуће ефекте на имуни систем. Терапија зрачењем активира имуни систем тако да имуне ћелије могу ефикасније да нападну ћелије рака. Овај ефекат може бити последица терапије зрачењем која активира имуне ћелије и стимулише их да ослобађају цитокине, што повећава способност имуних ћелија да нападају ћелије рака. Због тога се радиотерапија може користити као део имунотерапије, у неким случајевима да би се помогло имунолошком систему да ефикасније нападне ћелије рака. Због тога морамо побољшати свој имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати наш људски имунитет, јер је Цистанцхе богат разним антиоксидативним супстанцама, као што су витамин Ц, каротеноиди, итд. Ови састојци могу уклонити слободне радикале и смањити оксидацију. Стрес, побољшајте отпорност имуног система.

Кликните на предности цистанцхе тубулоса

Спољно сноп фотонског зрачења је најраспрострањенији третман укидања ин ситу, а његова употреба је изложила "апскопални ефекат". Радиотерапија честицама (ПРТ), која је у различитим фазама истраживања и развоја већ 70 година, данас је доступна за лечење пацијената у облику радиотерапије алфа честица, протона или јона угљеника. Радиотерапија наелектрисаним честицама заснива се на убрзању наелектрисаних врста, као што су протони или угљеник-12, који таложе своју енергију у леченом тумору и имају већу релативну биолошку ефикасност у поређењу са зрачењем фотона.

У овом прегледу ћемо донети доказе да алфа честице, протонско или угљениково зрачење јона могу уништити туморе и активирати специфичне антитуморске имуне одговоре. Зрачење такође може директно утицати на дистрибуцију и функцију имуних ћелија као што су Т ћелије, регулаторне Т ћелије и мононуклеарни фагоцити. Уклањање тумора зрачењем може изазвати имуни одговор против тумора. Међутим, само укидање ретко изазива ефикасан антитуморски имунитет што доводи до системског одбацивања тумора. Имунотерапија може допунити аболицију како би се ојачао антитуморски имунитет како би се боље елиминисале резидуалне локалне и метастатске туморске ћелије. Различите методе и агенси као што су имуноадјуванси, инхибитори ћелија супресора или инхибитори контролних тачака коришћени су да се манипулише имунолошким одговором у комбинацији са зрачењем. Овај преглед се бави манифестацијама радиотерапије посредоване честицама и њеном корелацијом са имунотерапијом рака.

Кључне речи:

алфа зрачење; протонско зрачење; јон угљеника; имунотерапија; имуноадјуванси; инхибитори контролних тачака; ћелије супресора имунитета; рецептори слични наплати; укидање тумора; антитуморски имунитет.

1. Представљање

Рак је други водећи узрок смрти у свету, који погађа 19 милиона нових пацијената сваке године. Отприлике сваки шести смртни случај је узрокован раком, а он је одговоран за око 9,6 милиона смртних случајева у 2018. [1].

Пацијенти се лече првенствено хируршким, хемотерапијским, биолошким (имунотерапија, инхибитори ангиогенезе, инхибитори раста рака) и терапијом зрачењем. Хирургија и радиотерапија се углавном користе за уклањање примарног тумора, док се хемотерапија и имунотерапија користе и за локалну контролу тумора и за антиметастатско лечење.

Системски антитуморски третмани имају за циљ пре свега елиминисање удаљених метастаза, које су одговорне за смрт најмање 67 одсто и до 90 одсто оболелих од рака, у зависности од типа тумора [2].

Главни системски антиметастатски третман, хемотерапија, није специфичан и утиче углавном на ћелије које се реплицирају, док ћелије рака у мировању можда неће бити уништене. За бољу контролу метастатског карцинома треба стимулисати имуни систем домаћина. Ипак, успешна специфична стимулација имуног система против тумора активном имунизацијом ретко је постигнута, чак и код антигенских тумора. Као алтернатива, учињени су покушаји да се имуни систем домаћина ангажује ин ситу да реагује против антигена повезаних са тумором тако што је тумор постао вакцина, без потребе да се изолују тумор{1}}антигени повезани [3].

Овај приступ има своје корене у феномену који је први пут описан као „апскопални ефекат“ [4,5]. Доказано је да агресивно ин ситу уништавање (укидање) тумора може довести до ослобађања туморских антигена, који могу да стимулишу антитуморске имуне одговоре, и да ће уништити резидуалне малигне ћелије у примарним туморима и удаљеним метастазама [6].

2. Имунологија тумора и имунотерапија рака

Имунотерапија рака је главни циљ од 1891. године када је Вилијам Коли започео експериментално лечење пацијената оболелих од рака производима добијеним од бактерија, заправо уводећи први третман сигнала опасности, тврдећи да је благотворно дејство резултат активације антитуморског имунитета [ 7]. Овај напор је константно растао у последњих 130 година, а број имуноонколошких лекова који се истражују у 2020. години порастао је за 233 процента у односу на оне у 2017. [8].

Улога имуног одговора у развоју и лечењу тумора је веома компликовано питање. Укључени су многи елементи, као што су различити типови тумора, генетика организма, сложеност имунолошког одговора, метаболизам, старост и микробиом, да споменемо само неке. Величина ове области може се разумети на основу броја објављених публикација до данас (Пубмед претрага „Туморске имунологије“ ће дати преко 300,000 радова са преко 45,000 рецензија; „Имунотерапија“ 95 ,000 чланака и 29,000 рецензија). Недавни свеобухватни преглед пружио је добар резиме ове области [9].

3. Радиотерапија снопом наелектрисаних честица

Уз операцију и хемотерапију, радиотерапија је једна од најважнијих метода лечења карцинома, а приближно 50–70 процената пацијената са раком ће добити терапију зрачењем у куративним или палијативним намерама. Испорука терапије зрачењем (РТ) за рак, која датира још од открића рендгенских зрака 1895. године, са намером да се излечи, оптимизована је и стандардизована током последњих 80 година.

Терапија зрачењем укључује фотоне (нпр. гама-зраке и рендгенске зраке) или честице (нпр. протоне, неутроне, алфа честице, тешке јоне и електроне). Најчешћи третман зрачењем је терапија екстерним зрачењем (ЕБРТ) која користи гама или рендгенско зрачење. Зрачење је корисно за лечење локалних и регионалних места болести, или тамо где хируршка ексцизија тумора није изводљива због величине и места тумора, или због здравственог стања пацијента. Ефикасност фотонског зрачења је ограничена углавном због хипоксије у тумору.

Радијација индукује неколико одговора на оштећење ћелија, укључујући апоптотичку смрт ћелије, митотичку катастрофу, некроптозу, фероптозу и старење [10], од којих су неки иницирани прекидом двоструких ланаца ДНК (ДСБ), за које се зна да су најтоксичнији и најопаснији од разне врсте прекида који се могу десити у ДНК [11].

3.1. Протонска и угљено-јонска радиотерапија

Радиотерапија честицама (ПРТ) је алтернативни приступ који се практикује у различитим фазама истраживања и развоја већ 70 година. Данас је клинички третман доступан у облику протонске или радиотерапије са јонима угљеника. Радиотерапија наелектрисаним честицама заснива се на убрзању наелектрисаних врста, као што су протони или угљеник-12, који своју енергију таложе у леченом тумору.

Посебна карактеристика која овај модалитет чини практичним је зависност брзине губитка енергије од енергије честица. Како се наелектрисана честица успорава у материји, губитак енергије по јединици дужине нагло расте и на крају путање се формира велики пик густине енергије (Брегов врх) [12]. Густина депоноване енергије на Брегговом врху је типично већа за фактор 3–5 него дуж остатка путање наелектрисаних честица. Поред тога, висока релативна биолошка ефикасност (РБЕ) наелектрисаних честица у односу на фотоне или електроне чини овај модалитет инхерентно корисним.

Покривање добро дефинисане запремине туморске масе постиже се једноставном манипулацијом снопом наелектрисаних честица. Волумен је у суштини подељен на вокселе, који су тродимензионалне коцке са дефинисаним координатама. Контрола бочног положаја у циљној области врши се електромагнетним управљањем зрака. Дубина продирања се постиже варирањем енергије зрака тако да се Брегов врх јавља на жељеном вокселу. Употреба пасивне заштите као средства за боље прилагођавање третираној запремини се још увек користи у извесној мери.

Да би се минимизирао нежељени ефекат на здраво ткиво, зрачење се изводи из различитих праваца, слично уобичајеној примени спољне фотонске терапије; токсични ефекат се дистрибуира на велику запремину здравог ткива, док је терапеутска доза концентрисана у циљној запремини. Као и код екстерне фотонске терапије, уобичајено је да се терапија подели на неколико фракција, како би се озрачено здраво ткиво опоравило од неизбежног дејства зрачења. Здраво ткиво је боље очувано радиотерапијом наелектрисаним честицама него фотоном.

Идеалан кандидат за ПРТ је добро дефинисан, компактан тумор који се налази тако да се може држати непомичан током зрачења и његово окружење се не мења између сесија третмана. Тумори мозга су били међу првима који су лечени управо из ових разлога и имали су веома добре терапијске резултате [13]. Сходно томе, број објеката је значајно порастао током година, са око 100 протонских и око 10 угљеничних објеката широм света.

ПРТ има неке инхерентне изазове које треба решити. Лечење нестационарних тумора, као што су тумори плућа, захтева могућност да се модификује контрола зрака како би се пратило кретање одговарајућег органа. Варијације у окружењу тела између фракција захтевају детаљну поновну калибрацију енергије зрака да би се избегло нежељено померање Бреговог врха. Реакције дуж путање зрака могу довести до штетног секундарног зрачења, чији ефекат се мора узети у обзир. На крају, треба напоменути да је број пацијената који се могу лечити у овим релативно скупим установама прилично ограничен.

Зракови тешких јона имају висок линеарни пренос енергије (ЛЕТ), односно већу количину енергије по честици која се преноси по јединици удаљености. Овај повећани број догађаја јонизације који се испоручују на краћем интервалу удаљености даје повећану вероватноћу за прекиде дволанчаних ДНК међу осталим ефектима унутар туморске ћелије; ово је повезано са биолошким оштећењем испорученим по јединичној дози израчунатим поређењем са еквивалентном дозом фотона и назива се релативна биолошка ефикасност (РБЕ) [14].

Штавише, густо јонизујуће зрачење може имати биолошке предности, због различитих путева ћелијске смрти и ослобађања цитокинских медијатора упале. Митотичка катастрофа (пут који претходи ћелијској смрти која се дешава у митози или као последица аберантне митотичке прогресије) је примарни начин смрти ћелија изазване зрачењем код чврстих карцинома. Показало се да зрачење са високим линеарним преносом енергије (ЛЕТ), као што су алфа честице, доводи до појачаног преуређивања хромозома и репродуктивне смрти [15], како због сложености тако и због апсолутног броја кластера оштећења ДНК [16,17].

3.2. Радиотерапија заснована на алфа честицама

Високо-ЛЕТ алфа честице су добри кандидати за убијање туморских ћелија. Атоми који емитују алфа честице се користе у циљаној терапији алфа ( ) честицама (ТАТ), користећи предност кратког и високо јонизујућег пута емисије -честица. У употреби су уобичајени емитери, укључујући 225Ац, 213Би, 224Ра, 212Пб, 227Тх, 223Ра, 211Ат и 149Тб [18]. ТАТ је део ширег поља радиофармацеутске терапије (РПТ), која се проширила последњих година [19].

Ипак, кратак продор алфа честица у ткива (50–90 микрона) ограничава њихову употребу за лечење солидних тумора.

Развили смо ефикасан и безбедан третман интратуморалног укидања тумора за солидне туморе, користећи атоме који емитују алфа који се излучују из извора Ра-224 унутар тумора. Третман је назван "терапија зрачењем дифузионих алфа емитера (ДаРТ)". Технологија потиче од интратуморалног уметања семена обложених радијумом-224- (224Ра, полуживот од 3,66 дана), ослобађајући атоме који емитују алфа који се распршују у тумору и таложе високо деструктивне алфа честице [20].

Ефикасност алфа честица на кратким растојањима унутар ткива постаје предност због локалног ослобађања енергије фокусиране на ћелије рака, штедећи околна здрава ткива. Основна и транслациона истраживања су открила да је ДаРТ модалитет одложио развој тумора, продужио преживљавање и смањио метастатско оптерећење код мишева који носе различите туморе од мишева и људи [21,22]. Што је још важније, показало се да као монотерапија, ДаРТ изазива системски антитуморски имуни одговор након укидања тумора. Недавно су клиничка испитивања пацијената са карциномом сквамозних ћелија (СЦЦ) главе, врата и коже дала потпун одговор од преко 70 процената тумора [23,24].

Дифузна терапија зрачењем алфа емитера (ДаРТ) је једина позната метода за лечење солидних тумора високо деструктивним алфа зрачењем.

For more information:1950477648nn@gmail.com