Заштитни ефекти пахимичне киселине код акутне повреде бубрега

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

ГУИ-ПИНГ ЈИАНГ, ИУЕ-ЈУАНЛИАО, Л-ЛИ ХУАНГ, КСУ-ЈИАЗЕНГ & КСИАО-ХУИ ЛИАО

Апстрактан

Акутна повреда бубрега(АКИ) је уобичајена клиничка болест. Фероптоза, нова врста регулаторне ћелијске смрти, има важну регулаторну улогу у АКИ (Акутна повреда бубрега). Пацхидермиц ацид(ПА), тритерпеноид типа ланостана из Пориа кокоса, наводно штити од АКИ(Акутна повреда бубрега). Међутим, заштитни механизам ПА(Пахимична киселина) у АКИ(Акутна повреда бубрега)још није у потпуности схваћено. Ова студија је имала за циљ да истражи ефекат и молекуларни механизам ПА(Пахимична киселина) о фероптози код бубрежне исхемије-реперфузионе повреде ин вио. Укупно 30 мишева је интраперитонеално убризгано са 5,10 и 20 мг/кг ПА(Пахимична киселина) током 3 дана. Билатерална бубрежна квачица је коришћена 40 минута да би се изазвала повреда бубрежне исхемије-реперфузије и успоставио модел. Резултати су показали да третман ПА(Пахимична киселина) смањен креатинин у серуму и азот урее у крви и побољшано патолошко оштећење бубрега. Трансмисиона електронска микроскопија није открила карактеристичне промене у фероптози у митохондријама бубрежног ткива у високим дозама ПА(Пахимична киселина) група и само благи едем. Надаље, третман са ПА(Пахимична киселина) повећао експресију глутатиона и смањио нивое експресије малондиалдехида и циклооксигеназе 2. Третман ПА(Пахимична киселина) побољшао нивое експресије протеина и мРНК протеина повезаних са фероптозом, глутатион пероксидазе 4 (ГПКС4), породице носача раствора 7 (катјонски транспортер аминокиселина,и плус систем) члана 11 (СЛЦ7Алл) и хем оксигеназе 1 (ХО{{6) }}) у бубрегу, и повећао нивое експресије чланова сигналног пута 2 лике 2 (НРФ2) добијеног из нуклеарног фактора еритроида. Узети заједно, резултати ове студије сугеришу да ПА(Пахимична киселина) има заштитни ефекат на исхемију-реперфузију изазвануакутна повреда бубрегакод мишева, што може бити повезано са инхибицијом фероптозе у бубрезима кроз директну или индиректну активацију НРФ2 и повећањем експресије низводних протеина повезаних са фероптозом, ГПКС4, СЛЦТА11 и ХО-1.

др вита опц ФДА одобрилазабубрега

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗА ДЕО Ⅰ

Дискусија

Претходне студије су показале да ПА(Пахимична киселина) ублажава оштећење бубрега код АКИ(Акутна повреда бубрега)и хронична болест бубрега услед антиинфламаторног и антиоксидативног стреса (21,22). Међутим, да ли ПА(Пахимична киселина) инхибира фероптозу још није истражен. Колико нам је познато, ова студија је била прва која је истраживала ефекат ПА (Пахимична киселина) на фероптози у ИРИ-АКИ(Акутна повреда бубрега)У овој студији, билатерално стезање бубрежних педикула код мишева током 40 минута, након чега је уследила реперфузија током 24 сата, коришћено је за успешно успостављање ИРИ и изазивање АКИ.(Акутна повреда бубрега). Резултати су показали да су нивои Сцр и БУН значајно повишени у групи модела, а бубрежни тубули значајно оштећени, на основу Х&Е бојења и Паллер скора. Дакле, ИРИ-АКИ(Акутна повреда бубрега)модел је конструисан. Посебно, администрација ПА(Пахимична киселина) значајно смањио ИРИ побољшане Сцр и БУН серумске нивое и ублажио повреду бубрега на начин који зависи од дозе.

ГПКС4 има важну улогу у фероптози (30). Мали молекули, као што су еластин, РСЛ-3 и РСЛ-5(13), кроз различите сигналне путеве, директно или индиректно инхибирају активност ГПКС4, смањујући на тај начин антиоксидативни капацитет ћелије, узрокујући преоптерећење реактивних врста кисеоника и мембрану реакције пероксидације липида, и на крају оштећују интегритет ћелијске мембране и изазивају ћелијску фероптозу (13). Код ГПКС4 нокаут мишева, недостатак ГПКС4 доводи до спонтане акутне бубрежне инсуфицијенције и повећане стопе раног морталитета, док је фероптоза бубрежних тубуларних епителних ћелија главни узрок бубрежне инсуфицијенције код ГПКС4 нокаут мишева (30). Дакле, повећање активности ГПКС4 ефикасно инхибира фероптозу. Синтеза ГСХ, кофактора неопходног за функцију ГПКС4, директно повећава активност ГПКС4. На синтезу ГСХ утиче цистин. Транспорт цистина из екстрацелуларног у интрацелуларни простор у великој мери зависи од обрнутих транспортера цистин/глутамата (систем кц-) на ћелијској мембрани. Овај транспортер је хетеродимер састављен од две подјединице, СЛЦ7Ал1(кЦТ) и СЛЦ3А2. Он углавном транспортује глутамат у екстрацелуларни простор и посредује у уласку цистеина у ћелију (28). Инхибирање активности система кц- утиче на синтезу ГСХ инхибирањем апсорпције цистина, што доводи до неактивности ГПКС4, смањења антиоксидативног капацитета ћелије, акумулације липидних реактивних врста кисеоника и на крају до оксидативног оштећења и фероптозе (31) . Ианг и сарадници (32) су потврдили да је простагландин-ендопероксид синтаза 2 (ПТГС2), која кодира ЦОКС-2, погодан маркер за пероксидацију липида која се јавља током ГПКС4-регулисане фероптозе. Стога је сугерисано да је регулација навише ПТГС2 низводни маркер фероптозе. Побољшање система кц-, промовисање апсорпције цистина, повећање производње ГСХ и повећање активности ГПКС4 могу инхибирати фероптозу и смањити оштећење бубрега (32,33). Резултати ове студије су показали да је кц-активност система смањена, синтеза ГСХ смањена, активност ГПКС4 смањена, експресија МДА и Цок-2 повећана, а фероптоза се појавила у ИРИ-АКИ(Акутна повреда бубрега)мишеви. Поред тога, третман са ПА(Пахимична киселина) значајно повећао нивое експресије ГСХ, кЦТ и ГПКС4 и смањио нивое експресије МДА и Цок-2, што сугерише да третман са умереним и високим дозама ПА(Пахимична киселина) повећава активност система кц‑, промовише апсорпцију цистина, повећава производњу ГСХ, повећава активност ГПКС4 и инхибира фероптозу.

НРФ2, фактор транскрипције изазван стресом, појавио се као кључни регулатор и пероксидације липида и фероптозе (23). Значајно је да су бројни протеини и ензими (као што су ГПКС4, кЦТ и каталитичке и модификаторске подјединице глутамат-цистеин лигазе) одговорни за спречавање пероксидације липида, а самим тим и за покретање фероптозе, су циљни гени НРФ2 (23). НРФ2 има кључну улогу у регулисању метаболизма гвожђа/хема (34). Након активације НРФ2, НРФ2 појачава регулацију протеина који су повезани са метаболизмом гвожђа који су укључени у фероптозу, као што су феритин (лаки ланац феритина и тешки полипептид 1 феритина), интрацелуларни протеини за складиштење гвожђа (35), хелатаза гвожђа и ХО‑1 (36). Адедоиин и сарадници (37) су известили да ХО-1 у проксималним бубрежним тубуларним епителним ћелијама може да се одупре фероптози изазваној Ерастином код АКИ(Акутна повреда бубрега), чиме се смањује АКИ(Акутна повреда бубрегаy). Поред тога, НРФ2 регулише протеазе укључене у синтезу и метаболизам ГСХ, као што су каталитичке и регулаторне подјединице глутамин-цистеин лигазе, глутатион синтаза и подјединица цистин/глутаматног транспортера кЦТ (38-40). ГПКС4 је циљни регулаторни ген НРФ2 (41). Ли и сарадници (42) су показали да предтретман са Рокадустатом (ФГ-4592) ублажава повреду бубрега изазвану фолном киселином кроз анти-фероптозу путем Акт/ГСК-3/НРФ2 пута. Резултати ове студије су показали да примена умерених и високих доза ПА(Пахимична киселина) директно или индиректно промовисао активацију НРФ2 сигналног пута, повећао нивое експресије низводних протеина регулисаних фероптозом, ГПКС4, кЦТ и ХО‑1, повећао нивое ГСХ у бубрежном ткиву и смањио нивое липида повезаних са фероптозом пероксидациони протеин, ЦОКС‑2 и индикатор оксидације липида, МДА.

Узети заједно, резултати ове студије сугеришу да ПА(Пахимична киселина) може побољшати функцију бубрега и смањити оштећење бубрега код ИРИ-АКИ(Акутна повреда бубрега)мишеви. Овај заштитни ефекат може бити повезан са инхибицијом фероптозе у бубрезима кроз директну или индиректну активацију НРФ2 и регулацијом низводних протеина повезаних са фероптозом, ГПКС4, кЦТ и ХО‑1 (слика 6). Међутим, ова студија није без ограничења. Ефекат ПА(Пахимична киселина) о фероптози није детаљно проучаван. Стога, проспективне студије треба да користе еластин, селективни инхибитор система кц-, да инхибирају активност кЦТ код мишева, а затим да провере да ли инхибиција кЦТ индукује фероптозу у ћелијама бубрега миша, што доводи до АКИ(Акутна повреда бубрега)и да ли ПА(Пахимична киселина) инхибира фероптозу углавном путем кЦТ-ГПКС4 пута. Даља механичка испитивања морају се извршити ин витро. Поред тога, ПА треба користити за лечење епителних ћелија бубрежних тубуларних ћелија како би се потврдио ефекат ПА(Пахимична киселина) на фероптози ин витро.

Слика 6. Шематски дијаграм предложених молекуларних механизама за ПА(Пахимична киселина) регулисање фероптозе у ИРИ-АКИ(Акутна повреда бубрега).ПА(Пахимична киселина) може побољшати функцију бубрега и смањити оштећење бубрега код ИРИ-АКИ(Акутна повреда бубрега)мишеви активирањем сигналног пута НРФ2, ГСХ и низводних протеина повезаних са фероптозом (ГПКС4, кЦТ и ХО‑1) да инхибирају фероптозу у бубрезима. ПА,пахидермична киселина; ИРИ, исхемијско-реперфузиона повреда; АКИ(Акутна повреда бубрега); НРФ2, нуклеарни фактор еритроид изведен 2 као 2; ГСХ, глутатион; ГПКС4, глутатион пероксидаза 4; ХО‑1, хем оксигеназа 1; кЦТ, систем транспортера глутамата; Глу, глутаминска киселина; Цис, цистеин.

Референце

1. Хосте ЕАЈ, Келлум ЈА, Селби НМ, Зарбоцк А, Палевски ПМ, Багсхав СМ, Голдстеин СЛ, Церда Ј и Цхавла ЛС: Глобална епидемиологија и исходи акутне повреде бубрега. Нат Рев Непхрол 14: 607-625.2018.

2. Каддоурах А.Басу РК.Багсхав СМ и Голдстеин СЛ: СВЕСТИ Истраживачи: Епидемиологија акутне повреде бубрега код критично болесне деце и младих одраслих. Н Енгл Ј Мед 376: 11-20.2017.

3. Цхертов ГМ, Бурдицк, Хонор М, Бонвентре ЈВ и Батес ДВ: Акутна повреда бубрега, морталитет, дужина боравка и трошкови код хоспитализованих пацијената. Ј Ам Соц Непхрол 16:3365-3370,2005.

4. Сусантитапхонг П, Цруз ДН, Церда Ј, Абулфарај М, Алкахтани Ф Коулоуридис И и Јабер БЛ; Саветодавна група за акутне повреде бубрега Америчког друштва за нефрологију: Светска инциденција АКИ(Акутна повреда бубрега): А мета-аналисис. Цлин ЈАм Соц Непхрол 8:1482-1493, 2013.

5. Ронцо Ц, Белломо Р и Келлум ЈА: Акутна повреда бубрега. Ланцет 394:1949-1964,2019.

6. Јамес МТ, Бхатт М, Панну Нанд Тонелли М: Дугорочни исходи акутне повреде бубрега и стратегије за побољшану негу. Нат Рев Непхрол 16: 193-205, 2020.

7. Хан СЈ и Лее ХТ: Механизми и терапијски циљеви исхемијске акутне повреде бубрега. Киднеи Рес Цлин Працт 38: 427-440, 2019.

8. Прианте Г, ГианеселлоЛ, Цеол М, Дел Прете Д, анд Енгланд Ф: Ћелијска смрт у бубрегу.Инт Ј Мол Сци 20:3598,2019.

9. Мартин-Санцхез Д, Поведа Ј, Фонтецха-Барриусо М, Руиз-Андрес О, Санцхез-Нино МД, Руиз-Ортега М, Ортиз А и Санз АБ: Циљање регулисане некрозе код болести бубрега. Нефрологија 38: 125-135.2018.

10. Керс Ј. Лееманс ЈЦанд Линкерманн А: Преглед путева регулисане некрозе код акутне повреде бубрега. Семин Нефрол 36:139-152,2016.

11. Пефанис А, Перино ФЛ, Мурпхи ЈМ и Цован ПЈ: Регулисана некроза код исхемијске-реперфузијске повреде бубрега. Киднеи Инт 96:291-301,2019.

12. Ху З, Зханг Х, Ианг СК, Ву Кс, Хе Д, Цао К и Зханг В: Нова улога фероптозе у акутној повреди бубрега. Окид Мед Целл Лонгев 2019: 8010614,2019.

13. Дикон СЈ, Лемберг КМ, Лампрецхт МР, Скоута Р, Заитсев ЕМ, Глеасон ЦЕ, Пател ДН, Бауер АЈ, Цантлеи АМ, Ианг ВС, ет ал. Ћелија 149: 1060-1072, 2012.

14. Ли Ј, Цао Ф, Иин ХЛ, Хуанг ЗЈ, Лин ЗТ, Мао Н, Сун Б и Ванг Г: Фероптоза: прошлост, садашњост и будућност. Ћелија Смрт Дис 11:88,2020.

15. Линкерманн А, Скоута Р, Химмеркус Н, Мулаи СР, Девитз Ц, Де Зен Ф, Прокаи А, Зуцхтриегел Г, Кромбацх Ф, Велз ПС, ет ал: Синхронизована смрт тубуларних ћелија бубрега укључује фероптозу. Проц Натл Ацад Сци УСА 111: 16836-16841, 2014.

16. Линг Х, Зханг И, Нг КИ и Цхев ЕХ: Пахимична киселина оштећује инвазију ћелија рака дојке супресијом експресије матриксне металопротеиназе-9 зависне од нуклеарног фактора кБ. Бреаст Цанцер Рес Треат 126: 609-620.2011.

17. Ли ФФ, Иуан И, Лиу И, Ву КК, Јиао Р, Ианг З, Зхоу МК и Танг КЗ: Пахимична киселина штити Х9ц2 кардиомиоците од упале и апоптозе изазване липополисахаридима инхибирањем киназе регулисане екстрацелуларним сигналом 1/2 и п38 путеви. Мол Мед Реп 12: 2807-2813, 2015.

18. Ли ЈИ, Ву ХКС и Ианг Г: Пахимична киселина побољшава преживљавање и ублажава акутне повреде плућа код септичких пацова изазваних лигацијом и пункцијом цекума.Еур Рев Мед Пхармацол Сци 21:1904-1910.2017

19. Ли ТХ, Хоу ЦЦ, Цханг ЦЛ и Ианг ВЦ: Антихипергликемијска својства сировог екстракта и тритерпена из кокоса Пориа. Евид Басед Цомплемент Алтернат Мед 2011: 128402,2011.

20. Схах ВК, Цхои ЈЈ, Хан ЈИ, Лее МК, Хонг ЈТ и Ох КВ: Пахимична киселина побољшава понашање спавања изазвано пентобарбиталом преко ГАБАА-ергичних система код мишева.Биомол Тхер(Сеоул)22:314-320. 2014.

21. Цаи ЗИ, Схенг ЗКС и Иао Х: Пахимична киселина ублажава акутну повреду бубрега изазвану сепсом сузбијањем упале и активирањем Нрф2/ХО-1 пута код пацова.Еур Рев Мед Пхармацол Сци 21:{{5} },2017.

22. Цхен ДК, Фенг ИЛ, Цхен Л, Лиу ЈР, Ванг М, Вазири НД и Зхао ИИ: Порикоична киселина А појачава инхибицију мелатонина АКИ(Акутна повреда бубрега)-на-ЦКД прелаз регулацијом Гас6/АкИНФкБ/Нрф2 осе. Фрее Радиц Биол Мед 134: 484-497, 2019.

23. Додсон М, Цастро-Португуез Р и Зханг ДД: НРФ2 игра кључну улогу у ублажавању пероксидације липида и фероптозе. Редок Биол 23:101107,2019.

24. Национални истраживачки савет (САД) Институт за истраживање лабораторијских животиња: Водич за негу и употребу лабораторијских животиња. Вашингтон (ДЦ): Натионал Ацадемиес Пресс (САД); 1996. хттпс://ввв.нцби.нлм.них.гов/боокс/НБК232589/дои: 10.17226/5140.

25. Веи Канд Донг З: Мишји модел исхемијске акутне повреде бубрега: Техничке напомене и трикови.Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол 303:Ф1487-Ф1494,.2012.

26. Паллер МС, Хоидал ЈР и Феррис ТФ: Слободни радикали кисеоника у исхемијској акутној бубрежној инсуфицијенцији код пацова. Ј Цлин Инвест 74:1156-1164, 1984.