Веза између акутне повреде бубрега (АКИ) и хроничне болести бубрега (ЦКД)
Mar 25, 2022
Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com
ДЕО Ⅱ: Улога СИК1 у транзицији акутне повреде бубрега у хроничну болест бубрега
Јинкиу Хул, ЈиаоКиаот, Кун Иул, Бинг Лиу1 & ет ал.
Апстрактан
Позадина:Акутна повреда бубрега(АКИ), са високим морбидитетом и морталитетом, препознат је као фактор ризика захронична болест бубрега(ЦКД). АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега) транзиција се сматра једном од најхитнијих незадовољених потреба код бубрежних болести. Недавно су студије то показалекиназа индукована сољу 1(СИК1) игра улогу у епително-мезенхимској транзицији (ЕМТ) и упали, што је обележје АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз. Међутим, да ли је СИК1 укључен у АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиције и којим механизмом регулише АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција остаје непозната.
цистанцхе херб
Методе: Прво смо открили експресију СИК1 у ткивима бубрега пацијената са АКл и АКИ мишева помоћу отпорности имуногена на хемију, а затим смо успоставили модел АК-ЦК транзиције изазван аристолохичном киселином (АА) у (57БИ /6 мишева и ХК2 ћелијама). Након тога, извршили смо имунохистохемијско бојење, ЕЛИСА, ПЦР у реалном времену, Вестерн блот, имунофлуоресцентно бојење и Трансвелл тест да бисмо истражили улогу и основни механизам СИК1 на АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз.
Резултати: Експресија СИК1 је смањена код пацијената са АКИ, АКИ мишева, АА-индукованог АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелазни мишеви и ХК2 ћелије. Функционална анализа је открила да прекомерна експресија СИК1 ублажава АКИ-ЦКД изазван АА(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција и повреда ћелија ХК2 ин виво и ин витро. Механички, показали смо да СИК1(киназа индукована сољу 1) посредовано АА-индуковано АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција регулацијом ВНТ/-катенин сигнализације, канонског пута укљученог у ЕМТ, упалу и фиброзу бубрега. Поред тога, открили смо да инхибиција ВНИ/-катенин пута и његовог низводног транскрипционог фактора Ивист1 побољшавају повреду ХК2 ћелија, одлажући прогресију АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз.
Закључци: Наша студија је по први пут показала заштитну улогу СИК1 у АК-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција регулисањем ВНТ/-катенин сигналног пута и његовог низводног транскрипционог фактора Твист1, који ће пружити нови увид у превенцију и лечење АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелазак у будућност.
Кључне речи:АА. СИК1.АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз. Внт/Б-цатенин, Твист1
екстракт цистанцхе туболоса: лечење хроничних болести бубрега
КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗА ДЕО Ⅰ
Дискусија
АКИ(Акутна повреда бубрега) је озбиљан јавноздравствени проблем са високим морбидитетом и морталитетом. У прошлости, АКИ(Акутна повреда бубрега)сматрало се реверзибилним и привременим опадањем функције бубрега. Међутим, недавне студије су постепено схватиле да је опоравак бубрежне функције код пацијената који преживе АКИ(Акутна повреда бубрега)је често непотпуна [23-25]. Мета-анализа је известила да пацијенти са АКИ(Акутна повреда бубрега)имао већи ризик од развоја ЦКД (хронична болест бубрега) и ЕСДР, у поређењу са пацијентима без АКИ(Акутна повреда бубрега)[26]. Недавно је механизам АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција привлачи све већу пажњу нефролога. Многи фактори као што су губитак нефрона, васкуларна инсуфицијенција, ендотелна повреда, поремећај ћелијског циклуса, интерстицијална упала и фиброза, и неприлагођени механизми поправке могу довести до еволуције АКИ(Акутна повреда бубрега)у ЦКД [27]. Патофизиолошки механизми су следећи: (1) После АКИ(Акутна повреда бубрега), инфламаторне ћелије ослобађају инфламаторне факторе и хемокине, а континуирана инфламација може довести до губитка бубрежне функције [28];(2) Губитак нефрона, повреда ендотела, васкуларни квар, што доводи до исхемије и хипоксије бубрежног тубуларног микроокружења и фиброзе тубуларне фиброзе [27];(3)Након АКИ(Акутна повреда бубрега), тубуларне епителне ћелије се подвргавају ЕМТ-у да би произвеле миофибробласте из епитела да би залечили повређена ткива. Ако је повреда блага и акутна, процес зарастања се сматра репаративном фиброзом; Међутим, под континуираном хроничном инфламацијом, абнормално формирање миофибробласта може довести до прогресивне фиброзе, након чега ће доћи до акумулације ЕЦМ, а затим и до уништења паренхима органа [29]; (4) Ћелијски циклус Г2/М је заустављен у бубрежном тубуларном епителу ћелије после АКИ(Акутна повреда бубрега), који може да активира профибротички сигнални пут да би индуковао производњу профибротских цитокина [30]. У овој студији, користили смо АА да опонашамо прогресију АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзицију ин виво и ин витро, и приметили смо да стимулација АА може изазвати упалу, ЕМТ и фиброзу, што сугерише успешно успостављање АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)модел транзиције.
Обилни докази су показали улогу СИК1 на ЕМТ [8-10] и упалу [1, 31], који су обележја АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз. На пример, објављено је да сигнални пут ЛКБ1-СИК1 инхибира ЕМТ тако што регулише експресију неких кључних фактора транскрипције, укључујући Снаил2, Твист и ЗЕБ1 [32]. У скорије време, улога СИК1 у оштећењу бубрега привукла је значајну пажњу. Ферранди и сарадници су известили да су нефрин и СИК1 ко-локализација у гломеруларним подоцитима и да постоји позитивна корелација између експресије нефрина и СИК1 протеина код пацова и хуманих бубрежних узорака[12]. Штавише, СИК1 је укључен у високо пролиферацију мезангијалних ћелија изазвану глукозом и акумулацију екстрацелуларног матрикса посредовану сигналним путем АЛК5 [6]. Све горе наведено указује да СИК1 има виталну улогу у оштећењу бубрега. СИК1 има високо конзервиран серин (Тхрл82) у домену киназе. Након што га активира АМПК-активатор ЛКБ1 који фосфорилише СИК1 на Тхрл82, активирани СИК1 ауто-фосфорилише свој Сер186, а затим одржава континуирану активност СИК1 кроз секвенцијалну фосфорилацију на Серл86-Тхр127} ГСК [33]. У овој студији смо открили да је експресија СИК1 смањена у АКИ(Акутна повреда бубрега)пацијената и АКИ(Акутна повреда бубрега)мишева, што је изазвало наше интересовање да даље истражимо да ли је СИК1 био укључен у АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз. Проценом нивоа СИК1 у ћелијама ХК2 и мишевима Ц57БЛ/6 третираним са АА, приметили смо да су СИК1 и п-СИК1 (Тхр182) смањени након стимулације АА. Корелација смањене активности СИК1 са нивоом његовог протеина под третманом АА је у складу са налазима у ХБЗИ-1 ћелијама у којима је ниво фосфорилације Тхр182 био у корелацији са нивоом протеина СИК1 под стимулацијом високом глукозом [6]. Штавише, у тренутној студији смо открили нуклеарну редистрибуцију СИК1 након стимулације АА у ХК2 ћелијама, што може бити резултат смањења активности СИК1 киназе [6,34,35]. Потребан је даљи рад да би се карактерисао механизам којим АА локализује СИК1 у језгру. Штавише, идентификовали смо да прекомерна експресија СИК1 одлаже напредовање упале, ЕМТ и фиброзе изазване АА и ин виво и ин витро. Дакле, закључили смо да АА индукује АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција инхибирањем СИК1 и његовог нивоа фосфорилације.
корени цистанцхе тубулоса
Вишеструки интрацелуларни путеви трансдукције сигнала су укључени у експресију и активацију ЕМТ и реналне фиброзе, укључујући ТГФ-сигнални пут, ПИ3К/АКТ пут, Срц пут, МАПК пут и ВНТ сигнални пут [36-41]. Међу њима , ВНТ/-цатенин сигнални пут, најкласичнији ВНТ пут, је широко проучаван. Обилни подаци сугеришу да ВНТ/-катенин сигнализација игра виталну улогу у ЕМТ [42,43], инфламацији [44,45] и фибрози бубрега [46-48]. -катенин, мултифункционални протеин, је језгро молекула у ВНТ сигналном путу. Када нема стимулације ВНТ сигнала, -катенин је углавном повезан са проксималним Ц-терминалним доменом Е-кадхерина у ћелијској мембрани; када је стимулисан ВНТ сигналом, -катенин се транслоцира у језгро и везује се за факторе транскрипције ТЦФ/ЛЕФ да би стимулисао транскрипцију циљних гена ВНТ [49,50]. Фосфорилација -катенина (И654) доводи до његовог ослобађања из протеина Е-кадхерина и повећава транскрипциону активност посредовану ТЦФ, балансирајући његову улогу између ћелијске адхезије и ВНТ сигнализације [51]. Поред тога, повећан ниво фосфорилације -катенина (И654) може повећати миграцију ћелија и индуковати инвазију туморских ћелија [52]. У овој студији смо открили да је АА стимулација активирала сигнални пут ВНТ/-катенина и побољшала транскрипциону активност ТЦФ и ЛЕФ. Поред тога, приметили смо да је срушење -катенина ублажило инфламаторни одговор, ЕМТ и фиброзу изазвану АА, што сугерише да је сигнални пут ВНТ/-катенина укључен у АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиције, што је било у складу са претходном студијом [17]. Штавише, открили смо СИК1 регулисан ВНТ/-катенин сигнални пут и ин виво и ин витро, додатно подржавајући улогу СИК1 у АКИ-ЦКД изазваном АА(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз.
ЕМТ и ренална фиброза захтевају моћан механизам транскрипције за регулацију. Транскрипциони фактори који активирају ЕМТ и фиброзу углавном су подељени у три велике групе: фактори транскрипције пужева, фактори транскрипције ЗЕБ и фактори транскрипције бХЛХ. Пуж је протеин цинковог прста који делује као репресор транскрипције тако што препознаје Е-кутију у промотору циљног гена и повећана експресија Пужа је укључена у ЕМТ [53]. Слично ефекту Пужа, Твист1 је смањио експресију гена повезаних са епителним фенотипом и индуковао експресију гена повезаних са мезенхималним фенотипом [54]. Улога Пужа и Твист1 у процесу АА-индукованог АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција још увек није у потпуности схваћена. У овој студији смо открили да АА промовише експресију протеина и мРНК Пужа и Твиста, док је нокдаун-катенин инхибирао експресију Пужа и Твист1 индуковану АА. Штавише, приметили смо да утишани Твистл помоћу сиРНА ублажава појаву ЕМТ-а и прогресију реналне фиброзе изазване АА, што сугерише да Твистл игра важну улогу у АКИ-ЦКД изазваном АА.(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз. Потребне су даље студије да би се утврдило да ли СИК1 може регулисати експресију Твистл током АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз.
екстракт цистанцхе туболоса: лечење хроничних болести бубрега и превенција бубрежне инсуфицијенције
Закључак
У овој студији смо показали да је СИК1 био укључен у АА-индуковану АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиције, и показали смо да је СИК1 учествовао у АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз кроз сигнални пут ВНТ/ -цатенин (слика 9). Повећана регулација СИК1, или инхибиција сигналног пута ВНТ/-катенина, ублажава упалу, ЕМТ и фиброзу изазвану АА, одлажући прогресију АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)прелаз. Ова запажања ће обезбедити нови терапеутски циљ за клиничку превенцију и лечење бубрежне фиброзе након АКИ(Акутна повреда бубрега).
цистанцхе тубулоса
Референце
1. Мациел АТ, Делпхино Саллес Л, Виторио Д. Имед Ресеарцх Гроуп оф И Једноставни параметри крви и урина измерени на пријему у интензивну негу могу да укажу на развој АК у раном постоперативном периоду: ретроспективна, експлоративна студија. Рен Фаил. 2016;38(10):1607-15.
2. Венкатацхалам МА, Веинберг ЈМ, Криз В, Бидани АК. Неуспео опоравак тубула, АКИ-ЦКД(Акутна повреда бубрега нахронична болест бубрега)транзиција и прогресија болести бубрега. Ј Ам Соц Непхрол.2015;26(8):1765-76.
3. Јонес Ј, Холмен Ј, Де Грааув Ј, Јовановић А, Тхорнтон С, Цхонцхол М. Удружење потпуног опоравка одакутна повреда бубрегаса инцидентом ЦКД(хронична болест бубрега)стадијум 3 и морталитет од свих узрока.Ам Ј Киднеи Дис.2012;60(3):402-8. 4. ЦхавлаЛС, Киммел ПЛ. Акутна повреда бубрега и хронична болест бубрега: интегрисани клинички синдром. Киднеи Инт. 2012;82(5):516-24.
